.HOMOCISTINURIA. Martínez Lomas Paola Odette Zeltzin. García Villa Esther Xiangdi. Grupo:3CM2.

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1 .HOMOCISTINURIA. Martínez Lomas Paola Odette Zeltzin. García Villa Esther Xiangdi. Grupo:3CM2

2 .HOMOCISTINURIA. Conjunto de errores congénitos del metabolismo de la homocisteína. Elevada concentración de homocisteína en plasma y orina. A causa del defecto de alguna de las enzimas implicadas en su metabolismo.

3 .HOMOCISTEÍNA. METIONINA Trans-sulfuración Remetilación Cisteína Metionina El Metabolismo de la Homocisteína se halla estrechamente regulado por la ingesta de a.a sulfurados ϟCuando existe metionina, la homocisteína es catabolizada por la vía de la trans-sulfuración. ϟSi la ingesta de metionina,la homocisteína se remetila. El Metabolismo de la Homocisteína se halla estrechamente regulado por la ingesta de a.a sulfurados ϟCuando existe metionina, la homocisteína es catabolizada por la vía de la trans-sulfuración. ϟSi la ingesta de metionina,la homocisteína se remetila.

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5 .CAUSAS DE HOMOCISTINURIA. Deficiencias Totales o Parciales de las enzimas implicadas en el metabolismo de la Homocisteína Deficiencia de CBS Deficiencia de MTHFR Deficiencia del Sistema MS Deficiencia del Sistema MSR ¤ CBS: Cistationina B sintasa. ¤ MTHFR: 5-10-metilen- tetrahidrofolato reductasa. ¤ MS: Metionina sintasa. ¤ MSR: Metionina sintasa reductasa.

6 .HOMOCISTINURIA POR DÉFICIT DE METILENTETRA HIDROFOLATO REDUCTASA. La herencia es autosómica recesiva. La actividad enzimática medida en cultivo de fibroblastos varía de 0 a 20%. El gen que codifica la enzima se encuentra en: 1p 36.3 Se ha descrito una elevada prevalencia, para una variante termolábil de la enzima (asociada a la mutación C677T) que causa una hiperhomocisteinemia moderada.

7 .MANIFESTACIONES CLÍNICAS. La severidad clínica se correlaciona con el grado de deficiencia enzimática. Problemas de alimentación, hipo/hipertonía, letargia, episodios de apnea, convulsiones. ETAPA NEONATAL Deterioro Neurológico: tienen retraso mental, microcefalia, convulsiones, alteraciones psicóticas. INICIO MÁS TARDÍO

8 .FISIOPATOLOGÍA. Deficiencia de Metilentetrahidrofolato reductasa Metionina Ácidos Nucleicos Adenosilmetionina Disfunción del Sistema Nervioso, que presentan los pacientes con esta enfermedad

9 .DIAGNÓSTICO. BIOQUÍMIC O El perfil de a.a plasmáticos y urinarios revela hiperhomocisteinemia y homocistinuria. La concentración de metionina está reducida o en el límite inferior de la normalidad. La concentración sérica de folato está reducida aunque no es objetiva en todos los pacientes. ENZIMÁTIC O El diagnóstico se confirma por la deficiencia enzimática en cultivo de fibroblastos; se puede analizar igualmente en linfocitos y en hígado. PRENATAL Se puede medir la actividad enzimática en vellosidades coriónicas y/o en cultivo de células amnióticas, también medir la homocisteína en líquido amniótico.

10 .TRATAMIENTO. ҉ Betaína: El tratamiento con este fármaco se han obtenido los mejores resultados terapéuticos si se instauró precozmente en algunos casos. Aunque no remite el daño neurológico establecido, no obstante se han comunicado notable mejoría de los síntomas psiquiátricos. ҉ Piridoxina y Ácido Fólico: Es más efectivo en pacientes adultos. ҉ Ácido Folínico, Carnitina y Vitamina B12: Se han empleado con éxitos terapéuticos limitados. ҉ Betaína: El tratamiento con este fármaco se han obtenido los mejores resultados terapéuticos si se instauró precozmente en algunos casos. Aunque no remite el daño neurológico establecido, no obstante se han comunicado notable mejoría de los síntomas psiquiátricos. ҉ Piridoxina y Ácido Fólico: Es más efectivo en pacientes adultos. ҉ Ácido Folínico, Carnitina y Vitamina B12: Se han empleado con éxitos terapéuticos limitados.

11 .DÉFICIT FUNCIONAL DE METIONINA SINTASA Y METIONINA SINTASA REDUCTASA. La herencia en ambos defectos es autosómica recesiva. El gen de la Metionina Sintasa, está localizado en: 1q 42.3-43. El gen que codifica a la Metionina Sintasa Reductasa se ha localizado en: 5p 15.2-15.3. Han sido identificadas algunas mutaciones responsables de ambas deficiencias. La mutación Pro1137Leu en el gen de la Metionina Sintasa, se asocia con enfermedad grave. En el gen de Metionina Sintasa Reductasa se ha identificado también diversas mutaciones.

12 .MANIFESTACIONES CLÍNICAS. Generalmente inician muy temprano su sintomatología. Rechazo de la alimentación, vómitos, retraso del crecimiento y desarrollo, letargia. Rápido deterioro neurológico. Alteraciones oculares con disminución de la visión y nistagmo. Son frecuentes las alteraciones psiquiátricas. Pueden entrar en coma, en pocos días.

13 .DIAGNÓSTICO. BIOQUÍMIC O Alteración de los a.a con disminución de la metionina plasmática y aumento de la homocisteína en plasma y orina. ENZIMÁTIC O En cultivo de fibroblastos, la actividad de metionina sintasa es baja. PRENATAL Es posible en cultivo de células amnióticas y por estudio mutacional de las vellosidades coriónicas, si se conocen las mutaciones del caso índice.

14  Déficit: Cistationina -Sintasa (CBS)  Gen Codificante: Gen CBS 21q22.3  Incidencia: 1/200,000-300,000 RN Causa más frecuente de Homocistinuria 130 mutaciones

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16 Las dos de mayor relevancia epidemiológica en países europeos son:  G307S, en grupos de origen celta, principalmente en Irlanda, sin respuesta a piridoxina.  I278T, mas frecuente en países centroeuropeos, piridoxin sensible.

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18 Disminuye la actividad de la proteína C favoreciendo la trombosis venosa. Mutación termolábil C677T del metilentetrahidrofolato reductasa. Homocigosis para el factor V de Leiden Afecta a la síntesis del colágeno y de la elastina del tejido conjuntivo. Hiperhomocisteinemia Déficit de cistationina y a la inhibición competitiva del transporte de a.a al cerebro y formación de neurotransmisores. Retraso Mental

19 SISTEMAMÁS FRECUENTESMENOS FRECUENTES SISTEMA NERVIOSO CENTRAL ᴕRetraso mental ᴕSíntomas psiquiátricos ᴕConvulsiones ᴕSignos extrapirmidales OCULAR ᴕEctopia lentis ᴕMiopía ᴕGlaucoma ᴕCataratas ᴕAtrofia Óptica ESQUELÉTICO ᴕOsteoporosis ᴕHábito marfanoide ᴕEscoliosis ᴕVértebras bicóncavas ᴕAracnodactilia ᴕGenu Valgum ᴕPies cavos VASCULARᴕOclusiones ᴕFlujo malar ᴕLlivedo reticularis

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24 BIOQUÍMICO: Se deben cuantificar los aminoácidos y la homocisteína total en plasma y orina. …Test de Brand o test del cianuro nitroprusiato, demuestra el aumento de la eliminación de los compuestos que contienen sulfhidrilo en la orina. …Reacción de Spaeth y Barber, se añade nitrato de plata es más especifica de la homocistinuria

25 ENZIMÁTICO: Una vez orientado el diagnóstico deberá realizarse la comprobación del defecto de la proteína enzimática, normalmente en cultivo de fibroblastos.

26 ӿ ESTUDIO GENÉTICO DIRECTO: Para deficiencia en CBS, se puede realizar el análisis de la mutación T191M. ӿ ESTUDIO GENÉTICO INDIRECTO: Una vez que se conoce el defecto bioquímico y la localización del gen respectivo, se realiza un análisis consiste en analizar dos marcadores genéticos altamente polimórficos que flanquean al gen.

27 PRENATAL: Para la deficiencia en CBS se puede hacer el diagnostico directo en vellosidades coriales o amniocitos, solo cuando se conozcan las mutaciones del caso.

28 El objetivo del tratamiento es reducir la concentración de Hcy con el fin de retrasar el curso clínico de la enfermedad y prevenir o disminuir la severidad de sus complicaciones. ᵹMantener la Hcy total inferior a: 50µmol/L ᵹMantener los niveles de Metionina entre: 20-40µmol/L

29 AUMENTO DE LA ACTIVIDAD ENZIMÁTICA RESIDUAL Piridoxina de 2-3 dosis farmacológicas: Lactantes: 150mg/día Adolescentes y adultos: 500-1,200mg/día TRATAMIENTO DIETÉTICO Fórmula láctea baja en Metionina y suplementada con Cisteína, pobre en proteínas totales. Estas dietas destinadas a prevenir la acumulación de Hcy y metionina BETAÍNA Esta sustancia actúa como cofactor en la remetilación de la homocisteína a metionina. Su administración produce una disminución de la Hcy y un aumento de metionina sérica. Edad Pediátrica: 200-250mg/kg/día y Adultos: 6-9g/día

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