Dra. Judith Izquierdo Medicina Interna Leucemias Agudas Dra. Judith Izquierdo Medicina Interna

Leucemias agudas Leucemia : sangre blanca Agudo: se conserva por razones históricas Leucemia de blastos termino adecuado (tipo de célula predominante, inmadura, poco diferenciada)

Leucemias agudas Letalidad 3-5 casos/ 100mil hab, tendencia notable al aumento del padecimiento En niños es la causa más frecuente de muerte por neoplasia Actualmente es posible la curación en casi todos los niños y un tercio de adultos con LA linfoblástica En LA mielobásticas la curación aprox. 25 y 15 % respectivamente

Leucemias Agudas Grupo heterogéneo de enfermedades. Caracterizadas por la proliferación desordenada de una clona de células hematopoyéticas Falla de los mecanismos de control negativo del crecimiento clonal mutante casi siempre se debe a cambios en los genes reguladores, Produciendo células incapaces de madurar y funcionar normalmente

ETIOLOGÍA

Leucemias Agudas

Factores Internos 1. Genéticos: cromosomopatías estructurales y numéricas. Sind. de Down Sind. de Klinefelter Sind. de Bloom Sind. de Fanconi

Factores Internos 2. Inmunodeficiencias: existe mayor probabilidad de desarrollar LA En los siguientes trastornos. Ataxia-Telangiectasia Sind. De Wiskott-Aldrich Agammaglobulinemias Sind. De Schwachman Neurofibromatosis

Factores externos 1. Radiaciones ionizantes 2. Fármacos Agentes Alquilantes: (Melfalán) 3-10% de los pacientes tratados desarrollan LMA, aprox 4-6 años post exposición.

Factores externos Inhibidores de Topoisomerasa II: (Etopósido, Doxorrubicina). El desarrollo se produce 1-3 años post exposición y generalmente corresponde a LMA. Inmunosupresores y Fact. de Crecimiento: Ciclosporina y factor estimulador de colonias granulocitos (G-CSF).

Factores externos 3. Sustancias Quimicas: benzol y sus derivados, pesticidas, disolventes, metales pesados.

Oncogenes MLL MYC AVL BCL-2 RAS Genes quiméricos: TEL/AML1, BCR/ABL, PML/RAR-α, AML1/ETO

virus Retrovirus HTLV-I HTVL-II

LEUCEMIA AGUDA CLASIFICACIÓN DE ACUERDO A LA EVOLUCIÓN AGUDAS CRÓNICAS DE ACUERDO AL ORIGEN CELULAR LINFOCÍTICA GRANULOCÍTICA

Leucemia aguda clasificación inmunológica Propósito LAL B LALT LAM Definición de línea CD79a/CD19 CD3c/CD7 MPOc/CD13/CD33 Maduración CD34/TdT CD34/CD15/HLADR LAL: leucemia aguda linfoblástico, LAM: leucemia aguda mieloblástica, CD: designación de grupo, MPOCc: mieloperoxidasa citoplasmática identificada por Ac monoclonal, TdT.: transferasa de desoxinucleotidos terminales identificada por Ac monoclonal

Leucemia aguda clasificación inmunológica Reconocimiento de Ag en la membrana o citoplasma de la célula para su identificación, establecer subtipos inmunológicos, definir poblaciones celulares con propiedades biológicas específicas.

PATOGENIA

Patogenia 1. Alteración de protooncogenes Transducción Mutaciones Puntuales Inserción Amplificación Traslocación Cromosómica Linfoma de Burkitt: t(8;14) LA proMc: t(15;17)

Patogenia 2. Alteración de los genes supresores o antioncogenes: Mutación Traslocación P-53 es el gen supresor más conocido y se ha detectado en pacientes con LA, LMC, LLC.

Leucemias agudas La clasificación de las LA se relacionan con la serie hematopoyética donde ha ocurrido la transformación neoplásica. 1. Leucemia Aguda Linfoblástica: afecta a precursores de la serie linfoide. 2. Leucemia Aguda Mieloblástica: afecta a precursores de la serie mieloide, monocítica, eritroide y megacariocítica

CLASIFICACIÓN LLA

Clasificación FAB Franco-Estadounidense-Británica Se basa en la morfología de las células en médula ósea al microscopio óptico, que reconoce 3 variedades: Leucemia Linfoblástica Aguda L1: linfoblástica típica Leucemia Linfoblástica Aguda L2: linfoblástica atípica Leucemia Linfoblástica Aguda L3: parecida linf. burkitt

Clasificación FAB LAL1 LAL2 LAL3 Características Tamaño celular Predominio de celulas pequeñas Células grandes de tamaño heterogeneo Células grandes y de tamaño homogeneo Cromatina Homogénea Variable, heterogéneo Homogenea y en punteado fino. Nucleolos No visibles o pequeños Uno o más visibles Uno o más muy visibles. Cantidad de citoplasma escasa Variable, moderadamente Moderadamente abundante Basofilia citoplasmática Ligera Variable, a veces intensa Muy intenso Vacuolización Variable Intensa

Fisiopatología LLA

Leucemias agudas 1. Leucemia Aguda Linfoblástica Manifestaciones clínicas dependen de la insuficiencia medular provocada por la proliferación blástica y de la infiltración de los distintos órganos y tejidos. Los órganos infiltrados con mayor frecuencia corresponden al hígado, bazo y ganglios linfáticos.

Leucemias agudas Presentación Sx anémico, hemorragico o infiltrativo astenia, anorexia y pérdida de peso fiebre, hemorragias Dolores osteoarticulares, principalmente en niños.

LEUCEMIA AGUDA CUADRO CLINICO(1)

LEUCEMIA AGUDA CUADRO CLINICO(2)

LEUCEMIA AGUDA Factores de riesgo habitual Edad entre 18 meses y 10 años Estado nutricional normal o adecuado Menos de 30,000 leucocitos al diagnóstico Leucemias de estirpe B Ausencia de traslocaciones Presencia de traslocación 12:21 Ausencia de marcadores mieloides Ausencia de infiltración al SNC Ausencia de infecciones al diagnóstico

Leucemias Linfoblástica Agudas Laboratorio Hemograma Anemia normocítica-normocrómica y no regenerativa. Neutropenia Trombocitopenia Pesencia de blastos. Disminución del recuento de reticulocitos Leucopenia o leucocitosis

Leucemias Linfoblástica Agudas Medula Osea Celularidad aumentada Presencia de blastos > 30 % (20%) Eritropoyesis inefectiva

LAL1 Linfoblastos LAL L1 MO

LAL2 Linfoblastos LAL L2 MO MGG

LAL L3 Linfoblastos LAL L3 SP MGG

LEUCEMIA AGUDA CLASIFICACION CITOQUIMICA

LEUCEMIA AGUDA CLASIFICACION INMUNOLOGICA(1)

Fisiopatología LMA

Leucemia Mieloblástica Aguda Síntomas y signos reflejan el fracaso de la hematopoyesis normal y la infiltración de los tejidos por la celularidad leucémica. La infiltración de la MO produce un desplazamiento de las células hematopoyéticas normales lo que conlleva a un déficit en la producción de eritrocitos, leucocitos y plaquetas.

Leucemia Mieloblástica Aguda Los enfermos presentan un cuadro hemorrágico o infeccioso de instauración rápida con afección del estado general. Se detectan hepato y/o esplenomegalia, adenopatías, etc.

Leucemia Aguda Mieloblástica Laboratorio Hemograma Anemia normocítica-normocrómica y discretamente hiporegenerativa Neutropenia Trombocitopenia Leucocitosis

Leucemia Aguda Mieloblástica Médula Ósea Hipercelularidad Presencia de más de 20% de blastos en MO. 5-10% de los pacientes presentan un aspirado hipocelular.

Clasificación LMA

Clasificación FAB LAM0 No diferencida 2 - 5 LAM1 Sin maduración Tipo FAB Definición Frecuencia % Craracterísticas LAM0 No diferencida 2 - 5 < 3% blastos MPX Mieloides por inmunofenotipo LAM1 Sin maduración 15 - 20 ≥3% blastos MPX +. LAM2 Con maduración 25 - 30 ≥3% blastos MPX +, más del 10% con gran. Variedad con basofilia (M2Ba) LAM3 Promielocítica 10 - 15 Cel. Con intensa granulación

Clasificación FAB LAM4 Mielomonocítica 25 - 30 LAM5 Monocítica 10 - 15 Tipo FAB Definición Frecuencia % Craracterísticas LAM4 Mielomonocítica 25 - 30 Similar a M2, pero con >20% promonocitos. Variedad con eosinofilia en MO (M4Eo) LAM5 Monocítica 10 - 15 Monoblastos (M5a) o Promonocitos (M5b). Mieloblastos < 20% LAM6 Eritroblástica 3 - 4 Eritroblastos en MO > 50%. ≥30% cel. no eritroides son blastos. LAM7 Megacarioblástica 1 Blastos con inmunofenotipo (CD41+, CD16+)

LMA M0 LMA MO MO MGG

LMA M1

LMA M2

LMA M3

LMA M4

LMA M5

LMA M6

LMA M7

Clasificación de la OMS Se basa en la integración de las características clínicas, citológicas, inmunológicas, citogenéticas y de biología molecular. 1. LMA con anormalidad genética recurrente: El 30 % de los pacientes presenta estas alñteraciones genéticas. Generalmente estas LMA se presentan de novo. Los genes involucrados en este grupo son vulnerables a la quimioterapia.

Clasificación de la OMS Definición Cariotipo Gen FAB LMA t(8;21)(q22;q22) AML1/ETO M2M1 LMA con alteración de eosinófilos en MO Inv(16)(p13;q22), o t(16;16)(p13;q22) CBFß/MYH11 (30-100% de los casos) M4 LPM t(15;17)(q22;q12) y variantes PML/RARα M3 11q23 MLL M4M5

Clasificación de la OMS 2. LMA con displacia multilinaje Secundaria a SMD o SMD/SMP Con un mínimo de 6 meses antes de la aparicion manifiesta de la LMA La caracterizacion puede hacerse con la combinacion de morfologia, genetica y caracteristicas biologicas y clinicas Sin antecedentes de SMD o SMD/SMP, pero con displacia > a 50% de las celulas en 2 o mas linajes mieloides Blastos <20% en SP y MO. Si la displacia es < de 50% no puede ser considerado LMA. La caracterizacion debe hacerse combinando morfologia y citogenetica.

Clasificación de la OMS 3. LMA y SMD relacionado con terapia (t-AML y t-MDS) Agentes alquilantes/radiaciones Aparecen 4 a 7 años posterior a la exposición a agentes mutagenos Anomalia cr. 5 y/o 7 2/3 son SMD 1/3 LMA con hallazgos mielodisplasicos Inhibidor de topoisomerasas II Aparecen 6 meses a 5 años posterior al tratamiento Translocación balanceada de 11q23 o 21q22 y otras como: Inv(16)(p13;q22) t(15;17)(q22;q12) Alto componente monocítico. otras LLA con 11q23 (t(4;11)(q21;q23) secundaria a terapia con topoisomerasa II

LEUCEMIA AGUDA CLASIFICACION INMUNOLOGICA(1)

LEUCEMIA AGUDA CLASIFICACION INMUNOLOGICA(2)

LEUCEMIA AGUDA CLASIFICACIÓN CITOGENÉTICA(1) Leucemia aguda mieloblástica.- Relativamente Específicos M2 t(8;21) (q22;q22) M3 t(15;17) (q22;q21) M4 inv(16) (q13;q22) o del((16) (q22) M4 (M5) t(8;16) (p11;p13) M5 t(9;11) (p21;p23) Otros t(9;22) (q34;q11) t(6;9) (p23;q34) t(3;3) (q21;q29) inv(3) (q21q26) +8 +21 5q-/-5 7q-/-7 t o del 12p11-p13

LEUCEMIA AGUDA CLASIFICACIÓN CITOGENÉTICA(2) Leucemia aguda linfoblástica.- PRECURSOR LAL-B t(9;22) (q34;q11) t(4;11) (q21;q23) t(1;19) (q23;p13) del(6q) t(11;14) (q13;q32) t o del 12p12 9p- +21 LAL-B t(8;14) (q24;q32) t(8;22) (q24;q11) t(2;8) (p11-13;q24) LAL-T t o del 14q11 t(11:14) (p13;q11) t(10;14) (q24:q11) t(1;14) (p34;q11)

tratamiento Apoyo transfusional Colocación de catéter central (Port, Hickman) Profilaxis antibióticos y antimicóticos Factor estimulador de colonias de granulocitos

LEUCEMIA AGUDA TRATAMIENTO(1) Inducción a la remisión Consolidación Profilaxis al SNC Intensificación Mantenimiento ? Transplante de médula ósea

Tratamiento Inducción a la remisión: destrucción de la mayoría de células leucémicas, recuperar hematopoyesis normal y bienestar del paciente (farmacos que no afecten mayormente la síntesis de ADN: vincristina, prednisona, asparaginasa) Tratamiento posremisión: Destruir células residuales. Utiles farmacos que afecten síntesis de ADN y celulas en fase 0 ciclo celular

Tratamiento profilaxis SNC (preventivo leucemia meningea: administración de farmacos vía intratecal Rx solo riesgo alto

Tratamiento Tratamiento de continuación: mantenimiento de la remisión. Destruir últimos vestigios de leucemia residual, uso de fármacos que interfieren con el ADN 2-3 años

LEUCEMIA AGUDA TRATAMIENTO(2) LAM Inducción e.g. daunorrubicina (o idamicina) arabinósido de citocina thioguanina o etoposido Consolidación(1) e.g. daunorrubicina arabinósido de citosina thioguanina o etoposido Consolidación(2) e.g. M-AMSA etoposido arabinósido de citosina Consolidación(3) e.g. mitoxantrona arabinósido de citosina a dosis altas o intermedias Posible transplante de médula ósea alogénico o autólogo

arabinósido de citosina arabinósido de citosina LEUCEMIA AGUDA TRATAMIENTO(3) LAL Inducción e.g. vincristina prednisona asparaginasa dexametasona Consolidación(1) (post-remisión) e.g. daunorrubicina arabinósido de citosina methotrexate Profilaxis al SNC methotrexate arabinósido de citosina dexametasona Intensificación tardía methotrexate etopósido mitoxantrona Mantenimiento 6- mercaptopurina methotrexate ciclofosfamida Mantenimiento 6-mercaptopurina methotrexate ciclofosfamida

LEUCEMIA AGUDA Pronóstico.- Remisión completa LAL: 90% LAM: 60% a 70% Sobrevida libre de enfermedad a 5 años LAL: 60% LAM: 20%

LEUCEMIA AGUDA En la actualidad existen tratamientos “inteligentes” dirigidos a la alteración molecular de la leucemia. Esto se aplica especialmente a la leucemia granulocítica crónica y en la leucemia aguda promielocítica

LEUCEMIA AGUDA El ácido holotransretinoico es utilizado para inducir diferenciación en la leucemia aguda promielocítica. Esto ha mejorado el tratamiento de esta variante de leucemia y en la actualidad es la que tiene mejor pronóstico.

LEUCEMIA AGUDA El imatinib (Glivec) es utilizado para bloquear la capacidad proliferativa y metabólica de las células en la leucemia granulocítica crónica. Este medicamento ha revolucionado el tratamiento de esta variante de leucemia.

LEUCEMIA AGUDA El transplante de células hematopoyéticas se ha simplificado y puede ser utilizado con menos riesgo y costo lo cual ha permitido su aplicación cada vez con mayor frecuencia.

LEUCEMIA AGUDA Si bien la leucemia sigue siendo una enfermedad de muy alto riesgo, en la actualidad contamos con tratamientos que pueden curar el 75% de los niños y hasta el 50% de los adultos. El diagnóstico temprano y la utilización de la tecnología adecuada son cruciales.