conferencia CHOS MALAL Noviembre 2013 Sociedad de Cardiología Del Neuquén COMITE CIENTÍFICO DE ENFERMEDAD DE CHAGAS MAZZA Federación Argentina de Cardiología Tratamiento del paciente chagásico con cardiopatía demostrada en etapa crónica conferencia CHOS MALAL Noviembre 2013 DR. Enrique E. BAVIO

El rol patogénico del parásito durante la etapa crónica de la enfermedad es un poderoso estímulo para expandir las indicaciones del tratamiento a esos pacientes. La utilización de las viejas drogas como el Benznidazol (Nitroimidazol) y el Nifurtimox (Nitrofurano), han demostrado en diversos trabajos su utilidad reduciendo el número de internaciones y prolongando el tiempo de aparición de las complicaciones. Los efectos adversos de las mismas han alentado la búsqueda de tratamientos alternativos. CHOS MALAL Noviembre 2013 DR. Enrique E. BAVIO

Nuevas drogas tiazol derivadas (inhibidoras de la síntesis del ergosterol) , como el Itroconazol, el Posaconazol o el Ravuconazol (actualmente en fase II de experimentación) ,ya conocidas por su acción antimicótica, se han experimentado solas o en combinación con el Benznidazol o el Nifurtimox a menores dosis buscando atenuar los efectos adversos de las mismas. La administración conjunta con ESTATINAS parece mejorar la evolución de ésta y otras enfermedades bacterianas y parasitarias. La Amiodarona realinea las moléculas de actina contribuyendo a mejorar la función sistólica aún a dosis inferiores a las terapéuticas. El Benznidazol y el Nifurtimox actúan sobre el genoma del T. Cruzi, inhiben la síntesis de DNA y RNA así como de proteínas. Tienen el inconveniente de generar radicales libres que si bien dañan al parásito también, pueden hacerlo sobre los tejidos del paciente CHOS MALAL Noviembre 2013 DR. Enrique E. BAVIO

EN NUESTRO MEDIO SOLO DISPONEMOS DEL BENZNIDAZOL En caso de tener efectos adversos: Hipersensibilidad-(mediada por las IgE) erupciones cutáneas, edemas, fiebre, linfadenopatías, artralgias y mialgias; se debería intentar continuar a dosis más bajas durante períodos de tiempo más prolongados (ej.: mitad de dosis durante 6 meses). CHOS MALAL Noviembre 2013 DR. Enrique E. BAVIO

Para disminuir éstos riesgos es prudente comenzar con dosis diarias de 100 mgs. /día, a los 4 o 5 días subirla a 200mgs, luego a 300 mgs hasta llegar a la de 400, si la tolerancia es buena. La dermatitis es la más frecuente de las manifestaciones y alcanza solo al 20% de los pacientes. CHOS MALAL Noviembre 2013 DR. Enrique E. BAVIO

EL SEGUIMIENTO DE LA EVOLUCIÓN POR LABORATORIO Las dificultades dadas por métodos parasitológicos sensibles para la etapa crónica, y la persistencia de anticuerpos anti T.C. muchos años después del tratamiento, aún en pacientes con clara mejoría de sus síntomas y del curso evolutivo de la enfermedad han impedido tener evidencia científica suficiente que permita evaluar el beneficio del tratamiento en el paciente crónico. DR. Enrique E. BAVIO CHOS MALAL Noviembre 2013

El grupo de trabajo de los colegas Diana Fabro, Enrique Arias y Mirta Streiger de la Universidad del Litoral estudió a fines de los años 70 pacientes entre las edades de 17 a 46 años con residencia estable en la ciudad de Santa Fe. Consideraron alteraciones compatibles con miocardiopatía chagásica crónica al: BCRD, HBAI, ext. ventriculares frecuentes asociadas o no a trastornos de la conducción, bloqueo AV de 2º grado, bloqueo AV completo, áreas de inactivación eléctrica en ausencia de cardiopatía isquémica. BCRI, bradicardia sinusal y trastornos de la repolarización en varias derivaciones. DR. Enrique E. BAVIO CHOS MALAL Noviembre 2013

A los 15 años se vio una disminución de los títulos serológicos en los chagásicos adultos crónicos tratados respecto de los de los no tratados acompañados de mejoría clínica, pero sin llegar a tener significación estadística. Años después fueron apareciendo serologías negativas en más del 35% de los ptes. tratados con alteraciones electrocardiográficas significativamente menores a las de los no tratados. Los efectos adversos fueron del 32% para los tratados con Nifurtimox y del 26% para el Benznidazol. Los disturbios electrocardiográficos que aparecieron en los tratados fueron del 3.64% y del 17.54% en los no tratados (<0.05). DR. Enrique E. BAVIO CHOS MALAL Noviembre 2013

Además 15 de los 46 pacientes recobraron E.C.G. normales. Recientemente WERNER APT, ARRIBADE,ZULANTAY y otros publicaron en J. Antimicrobial Chemoter: 2013.Vol:68 pag.:2164 un trabajo con seguimiento a 20 años de 46 pacientes con cardiopatía crónica, tratados con Itroconazol, a dosis de 6 mgs./Kgr./día durante 120 días. 21 de los 46 pacientes (45,6%) probaron no hallarse infectados después de 20 años. Además 15 de los 46 pacientes recobraron E.C.G. normales. En conclusión, los autores demostraron que el Itroconazol, fue útil en el tratamiento de la enfermedad crónica en la medida que previno el desarrollo de anormalidades en el ECG, siendo curados el 32,6 % de los pacientes. (Fueron estudiados mediante: xenodiagnóstico, PCR cuantitativa y E.C.G. antes de ingresar al estudio y una vez al año durante 20 años). DR. Enrique E. BAVIO CHOS MALAL Noviembre 2013

Recientemente Iván Mancipar y Cristina Diez en la Universidad del Litoral han obtenido proteínas recombinantes de T.C., trabajado en el reconocimiento del Chagas congénito con la PCR, logrando elevar la sensibilidad 4 veces respecto al microhematocrito (10% de infectados en el norte de Santa Fe). En cuanto a la PCR varios estudios destacan la utilidad de la técnica para la detección temprana de falla terapéutica. Debe señalarse también que dado que la enfermedad crónica presenta parasitemias en oleadas una única PCR negativa no garantiza curación de la enfermedad. Así su valor estaría restringido a marcar resistencia a la droga si continúa siendo positiva pese al tratamiento. DR. Enrique E. BAVIO CHOS MALAL Noviembre 2013

En la actualidad el uso de la qPCR (PCR CUANTITATIVA EN TIEMPO REAL) permite el seguimiento de la parasitemia en pacientes bajo tratamiento parasiticida por lo que DEBERÍA ser usada para monitorear la eficacia de la terapéutica. Las secuencias observadas de la qPCR son veinte veces más elevadas en pacientes con cardiopatía chagásica crónica de Argentina y Colombia comparadas con las de Brasil. Ref: “Towards the establishment of a consensus real time qPCR to monitor……..” Acta trópica Vol 125 (2013) pág. 23-31) Moreira, Ramírez, Sosa Estani, y otros. DR. Enrique E. BAVIO CHOS MALAL Noviembre 2013

BENEFIT: Benznidazol Evaluation For Interrupting Trypanosomiasis. Es un estudio multicéntrico internacional randomizado doble ciego controlado con placebo destinado a evaluar la eficacia del tratamiento con Benznidazol de pacientes con cardiopatía crónica. Resultados preliminares del BENEFIT DR. Enrique E. BAVIO CHOS MALAL Noviembre 2013

DEBE SEÑALARSE CON ÉNFASIS QUE EL BENZNIDAZOL ES EFECTIVO EN REDUCIR LA CARGA PARASITARIA EN PACIENTES CON CARDIOPATÍA CRÓNICA AÚN EN AUSENCIA DE CURA PARASITOLÓGICA. DR. Enrique E. BAVIO CHOS MALAL Noviembre 2013

Uno de los hallazgos del BENEFIT ha sido que la parasitemia de los pacientes Argentinos y Colombianos es más alta que la de la población Brasilera con una significación estadística de P< 0.001 (por el Mann-Whitney-Rank Sum test). En Colombia donde la cepa predominante es la Tc I se observa mayor implicancia en la morbilidad y evolución epidemiológica de la enfermedad que en las cepas TcII, TcIII y TcIV. En Argentina predomina la cepa TcV aunque los grupos TcII/V/VI también se encuentran con frecuencias elevadas. DR. Enrique E. BAVIO CHOS MALAL Noviembre 2013

El TcII está asociado a las patologías digestiva y cardíaca. Las miocarditis severas se asocian a la cepa TcI, mientras que las moderadas a las cepas TcV y TcVI. En Brasil predominan las cepas TcII y TcVI mientras la cepa TcI prevalece en la Amazonia. El TcII está asociado a las patologías digestiva y cardíaca. Es evidente entonces que diferentes países y regiones poseen diferentes prevalencias en cuanto a las cepas. Que ello quizá explique las diferentes cargas parasitarias halladas (altas en Colombia y Argentina y bajas en Brasil). DR. Enrique E. BAVIO CHOS MALAL Noviembre 2013

Esta caracterización molecular dada por el BENEFIT permitirá una mejor comprensión de los diferentes perfiles de parasitemia de cada región generando consenso para el uso de la qPCR que ha emergido como un poderoso instrumento para monitorear la carga parasitaria de los pacientes con cardiopatía crónica y hacer el seguimiento de la efectividad del tratamiento etiológico con las diferentes drogas o asociaciones de ellas. DR. Enrique E. BAVIO CHOS MALAL Noviembre 2013

conferencia CHOS MALAL Sociedad de Cardiología Del Neuquén COMITE CIENTÍFICO DE ENFERMEDAD DE CHAGAS MAZZA Federación Argentina de Cardiología Gracias! conferencia CHOS MALAL Noviembre 2013 DR. Enrique E. BAVIO