TRATAMIENTO ANTIPSICÓTICO ANTE EL FRACASO DE LA PRIMERA LÍNEA DE TRATAMIENTO: ¿SUBIR DOSIS, CAMBIO DE FÁRMACO, ASOCIAR ANTIPSICÓTICOS? Lucía Moreno Izco

INTRODUCCIÓN Psicosis (Esquizofrenia) = Trastorno complejo 1/3 Respuesta inadecuadaRecuperación completa: excepción Funcionalidad alterada NegativaAfectivaCognitiva

INTRODUCCIÓN AÑOS 50: APG POTENCIA EFECTOS SECUNDARIOS + Incisivos, > bloqueo dopaminérgico, > extrapiramidal

INTRODUCCIÓN AÑOS 80-90: ASG Baja afinidad D2 Alta afinidad por otros NT: 5-HT2A VENTAJAS: -> eficacia (sx positivos, negativos y afectivos) -mejor tolerabilidad -Elevado coste compensado x estabilidad de pacientes

EFICACIA COMPARADA APG-ASG 1-APA. 2-Expert Consensus Guideline on Treatment of Schizophrenia. 3-TMAP. 4-PORT. 5-International Psychopharmacology Algorithm Project Schizophrenia Algorithm. 6-NICE. HASTA……

EFICACIA COMPARADA APG-ASG

EFICACIA COMPARADA APG-ASG CATIE Ensayo doble ciego, EEUU pacientes con Esquizofrenia ALEATORIZADOS OLANZAPINA QUETIAPINA RISPERIDONA ZIPRASIDONA (añadido posteriormente) PERFENAZINA VARIABLE PRINCIPAL: discontinuación del fármaco y cambio a otro antipsicótico por cualquier causa (falta de eficacia, efectos secundarios o elección del paciente). 57 centros Pacientes estables 14 años enfermedad

EFICACIA COMPARADA APG-ASG

EFICACIA COMPARADA APG-ASG CUtLASS Ensayo aleatorizado y abierto, Reino Unido. 227 pacientes con Esquizofrenia, T. Esquizofreniforme, T. Esquizoafectivo o T. ideas delirantes ALEATORIZADOS APG ASG diferente a clozapina(amisulpiride, olanzapina, risperidona, zotepina o quetiapina) VARIABLE PRINCIPAL: Calidad de vida (QLS). VARIABLE SECUNDARIA: Mejoría de sx en un año (entre otras). RESULTADOS: -No ventaja de ASG en términos de calidad de vida o mejoría de sx en un año. - No hubo diferencias en tasas de efectos secundarios extrapiramidales evaluados de manera objetiva.

EFICACIA COMPARADA APG-ASG

EFICACIA COMPARADA APG-ASG EUFEST Europa, seguimiento a un año. 498 pacientes con primer episodio de: -Esquizofrenia -T. Esquizofreniforme -T. Esquizoafectivo ALEATORIZADOS HALOPERIDOL (dosis bajas) ASG (amisulpiride, olanzapina, quetiapina o ziprasidona) OBJETIVO: evaluar su efectividad comparativa en términos de discontinuación de tratamiento por cualquier causa (considerado un compendio de la eficacia y seguridad/ tolerabilidad del medicamento).

EFICACIA COMPARADA APG-ASG EUFEST RESULTADOS: -Discontinuación significativamente mayor con haloperidol que cualquier ASG. -Olanzapina: fármaco con menor tasa de discontinuación. -Reducción de los sx virtualmente la misma en todos los grupos. -No se puede concluir que ASG son + eficaces que haloperidol (menores tasas de discontinuación no concuerdan necesariamente con mejoría sintomática).

EFICACIA COMPARADA APG-ASG

En general, los nuevos fármacos (ASG) no han demostrado ser más efectivos que los antiguos (APG).

EVOLUCIÓN USO ANTIPSICÓTICOS EN NAVARRA

¿QUÉ HACER? Revisar el diagnóstico. Asegurar adecuada adherencia (dosis y tiempo adecuado). Causas que puedan influir: -Abuso sustancias. -Uso de otros tratamientos. -Enfermedades médicas.

¿AUMENTAR DOSIS?

No existe evidencia de que la prescripción de dosis de antipsicóticos más elevada que la máxima recomendada sea más efectiva que las dosis estándar (excepción metabolismo rápido).

¿CAMBIO DE TRATAMIENTO?

¿CAMBIO DE TRATAMIENTO? CATIE FASE 2 (pacientes que discontinuaron tratamiento en fase 1) 2E (EFICACIA) 2T (TOLERABILIDAD) > Dif con fase 1: discontinuación por decisión propia -2E: Recomendada para los que discontinuaron por ineficacia. -Clozapina (abierto) vs olanzapina, quetiapina o risperidona (doble ciego). -Clozapina + efectiva (tº medio discontinuación 10 m, x2 siguiente, olanzapina). -2T: Recomendada para los que discontinuaron por no tolerabilidad. -Olanzapina, risperidona, quetiapina y ziprasiona (doble ciego). -OBJETIVO: Diferencias en efectividad (discontinuación por cualquier causa). -Tiempo + largo con olanzapina y risperidona. -Elevada proporción de pacientes que discontinuaron fase 1 por no tolerancia. -Olanzapina + efectiva para los que discontinuaron por ineficacia pero no otras razones.

¿CAMBIO DE TRATAMIENTO? CATIE

-Individuos asignados de manera aleatorizada a olanzapina y risperidona que continuaron mismo tto: tiempos de discontinuación significativamente mayores que aquellos asignados a cambio. -Cambio de tratamiento tiene limitaciones en cuanto al éxito de dicha estrategia. -A menos que la situación clínica lo requiera: optimizar el régimen de medicación prescrita antes de realizar un cambio de tratamiento. -Cambio de tratamiento: aumenta el riesgo de descompensación psicopatológica en un paciente estable (carga asistencial y consumo de recursos).

¿CAMBIO DE TRATAMIENTO? CUtLASS 2 CLOZAPINAOTROS ASG 136 sin respuesta a 2 o más farmacos -Ventaja de Clozapina en mejoría de síntomas al año. -Preferencia de los pacientes.

CAMBIO VÍA DE ADMINISTRACIÓN Otra posibilidad cambio: antipsicótico inyectable de larga duración. Puede incrementar la adherencia (mejoría clínica y menos costes sanitarios). Zuclopentixol decanoato (APG) Flufenazina decanoato (APG) Pipotiazina palmitato (APG) Risperidona inyectable de larga duración (ASG) Olanzapina pamoato (ASG) Paliperidona palmitato (ASG)

TIEMPO PARA EL CAMBIO ¿CUANTO TIEMPO DEBE ENSAYARSE UN FÁRMACO ANTES DE PROCEDER AL CAMBIO POR INEFICACIA? -No existe respuesta basada en la evidencia. -Gran variación en diferentes lugares y psiquiatras.

CAMBIO A CLOZAPINA RECOMENDACIÓN COMÚN EN GUÍAS CLÍNICAS: Cambio a Clozapina después de fracaso con uno o dos antipsicóticos. CLOZAPINA: -Primer ASG desarrollado : riesgo agranulocitosis (2%): retirado. -Comercializado años más tarde. -Única indicación para Esquizofrenia refractaria. -Estricto control (hematológico y por efectos secundarios)

CAMBIO A CLOZAPINA PRIMER ESTUDIO QUE DEMOSTRÓ EFICACIA: Kane et al Ensayo simple ciego a 6 semanas con haloperidol: descartados respondedores. -Fase doble ciego prospectivo (dosis flexibles): -268 pacientes aleatorizados a Clozapina (hasta 900 mg/d) -Otro grupo aleatorizado a Clorpromazina (hasta 1800 mg/d). -Hasta un 30% de respuestas con Clozapina vs 4% con Clorpromazina. POSTERIORMENTE DEMOSTRADO QUE….. -Clozapina más efectiva que APG y fundamentalmente en pacientes que no han respondido a otros APG. -Clozapina más efectiva que ASG para pacientes con respuesta inadecuada a APG. -Resultados favorables para Clozapina frente a ASG (estudios descritos).

CAMBIO A CLOZAPINA A pesar de la evidencia descrita… – Tasa de utilización de Clozapina mucho más baja que la de Esquizofrenia resistente. Probablemente en relación con: – Monitorización de laboratorio. – Elevada frecuencia de consultas necesarias. – Efectos secundarios. – Inexperiencia de profesionales. Algunos estudios han tratado de demostrar la eficacia de asociar otro antípsicótico a Clozapina en pacientes con respuesta parcial: EVIDENCIA CLÍNICA MUY DÉBIL (beneficios de modestos a ausentes).

EVOLUCIÓN USO ANTIPSICÓTICOS EN NAVARRA

¿ASOCIAR ANTIPSICÓTICOS?

vv RECOMENDACIÓN COMÚN A GUÍAS CLÍNICAS: no utilizar combinaciones de medicamentos antipsicóticos o hacerlo como último recurso, habiendo utilizado previamente al menos dos antipsicóticos de diferente acción/ tolerabilidad a la máxima dosis y durante un tiempo adecuado y clozapina, antes de considerar la opción de la combinación. En el caso de optar por dicha estrategia: -Contexto de un ensayo individual de cada paciente. -Monitorización de la respuesta clínica, efectos adversos y salud física. A pesar de la falta de evidencia, numerosos estudios han demostrado con frecuencia elevadas tasas de polifarmacia antipsicótica, con resultados variables en cuanto a la eficacia.

AUTORESOBJETIVOSRESULTADOSCONCLUSIONES Barbui et al. - Establecer si excesiva dosificación y/o polifarmacia antipsicótica asociados con niveles más elevados de psicopatología. -Establecer si el uso de ASG es un factor protector o de riesgo para estas estrategias pacientes seguidos durante un año. -28% excesiva dosificación. -13% polifarmacia. -Análisis multivariado: psicopatología no fue factor predictor. -Uso de ASG no asociado con polifarmacia y dosificación excesiva. - Alta dosificación antipsicótica persistente predicha por el uso al inicio del estudio de APG y ASG de manera concurrente. Pandurangi et al. -Evaluar prevalencia de polifarmacia con ASG. -Razones farmacológicas para dicha estrategia. -Evidencias a favor y en contra. - Revisión. -Polifarmacia antipsicótica no infrecuente. -Prevalencia 3,9-50%. -Escaso soporte de ensayos controlados, aleatorizados y ciegos. - Combinaciones de dos ASG merecen futuras investigaciones en pacientes con esquizofrenia resistente o con efectos adversos intolerables. Correll et al. - Evaluar efectos terapéuticos y adversos de la polifarmacia antipsicótica vs monoterapia en esquizofrenia. - Meta-análisis. -19 estudios pacientes. -En ciertas situaciones, polifarmacia superior a monoterapia. - Posibles sesgos de publicación. -Necesidad de futuras investigaciones.

AUTORESOBJETIVOSRESULTADOSCONCLUSIONES Suzuki et al. Efectividad de cambio de tratamiento desde polifarmacia a monoterapia. - Serie de casos. -25 pacientes crónicos tratados con elevadas dosis de polifarmacia antipsicótica sin mejoría. -Cambio a un ASG en monoterapia. - Sugieren el tratamiento con ASG en monoterapia incluso para pacientes previamente tratados con altas dosis de polifarmacia antipsicótica en vano. Suzuki et al. -Efectividad de cambio de tratamiento desde polifarmacia a monoterapia. -Pacientes tratados previamente con una media de tres antipsicóticos y mantenidos durante más de seis meses. -Evaluación de 44 pacientes con cambio a monoterapia. -54,4% estables. -22,7% mejoría. -22,7% empeoramiento. - En muchos casos la polifarmacia antipsicótica podría evitarse.

AUTORESOBJETIVOSRESULTADOSCONCLUSIONES Essock et.al -Riesgos y beneficios de permanecer en polifarmacia o cambiar a monoterapia. - Ensayo aleatorizado pacientes con esquizofrenia en tratamiento con dos antipsicóticos. -Aleatorizados a permanecer en polifarmacia o cambiar a monoterapia. -Monoterapia: tiempos más cortos de discontinuación. Disminución de peso. -Continuación en polifarmacia: aumento de peso. -No diferencias en cuanto a síntomas psiquiátricos y hospitalizaciones. -Los autores apoyan las razones por las que las guías de tratamiento insisten en realizar adecuados ensayos con monoterapia para individuos que se encuentran recibiendo polifarmacia antipsicótica.

RECOMENDACIONES CADTH - No respuesta a CLOZAPINA en monoterapia, no asociar otro antipsicótico. - No respuesta a dosis habituales de un AP, no asociaciones de antipsicóticos. -No respuesta a dosis habituales de un AP, usar CLOZAPINA (no dosis más altas del AP).

OTRAS ALTERNATIVAS

¿ASOCIAR OTROS FÁRMACOS? Otra estrategia utilizada por numerosos psiquiatras ante la ausencia de respuesta al tratamiento antipsicótico en esquizofrenia, es asociar otros fármacos para potenciar el efecto de los mismos (litio, anticonvulsivantes…), pero no puede considerarse la primera opción de cambio de estrategia terapéutica, sino que debe estar reservado a casos puntuales.

OTRAS TERAPIAS TEC, Estimulación magnética transcraneal repetitiva. Intervenciones psicosociales específicas: – Forman parte de un tratamiento integral. – Evidencia: tratamiento asertivo extrahospitalario, las intervenciones familiares, el empleo subvencionado, la terapia cognitivo-conductual, la práctica de habilidades sociales y los programas de intervención precoz para retrasar o evitar las recaídas.

CONCLUSIÓN Ante el fracaso del tratamiento de primera línea en un paciente con esquizofrenia, la estrategia a seguir debe tener en cuenta de manera INDIVIDUALIZADA a cada paciente, evaluando cuidadosamente el tratamiento más adecuado en función de las CARACTERÍSTICAS de cada persona, valorando la conveniencia de utilizar un FÁRMACO determinado y realizando un SEGUIMIENTO estrecho de la respuesta clínica y de los efectos secundarios que podrían desarrollarse. MUCHAS GRACIAS POR VUESTRA ATENCIÓN