GALACTOSEMIA

INTRODUCCIÓN La metabolización de galactosa es esencial para la fuente de carbohidratos en infantes que consumen lactosa La galactosa es transformada en glucógeno más eficientemente que la glucosa La galactosemia es resultado de la ausencia casi total de la actividad de la galactosa-1-fosfato uridil transferasa (GALT)

INTRODUCCIÓN Por efecto de la galactosemia surge un deterioro del sistema orgánico Disfunción del hígado Coagulopatía Inanición y pérdida de peso Disfunción renal tubular Edema cerebral Hemorragia

INTRODUCCIÓN Sepsis por Escherichia coli Retraso mental Falla ovárica prematura (Edad variable) Retardo del habla

SÍNTESIS DE LACTOSA Carbohidrato predominante en la leche de mamíferos Asegura la producción de una leche fluida Su ausencia produce viscosidad de la leche produciendo la muerte de lactantes por inanición

SÍNTESIS DE LACTOSA Variación del contenido de lactosa entre leche de diversos mamíferos Ratones (20 – 25 mg/ml) Humanos (66 mg/ml)

PRODUCCIÓN DE GALACTOSA La producción de leche es dependiente de la producción de galactosa-uridin-difosfato Los humanos con galactosemia se autointoxican con galactosa y sus metabolitos

PRODUCCIÓN DE GALACTOSA Los síntomas se deberían a niveles elevados de galactosa-1-fosfato en eritrocitos Se detecta en infantes que nunca han recibido galactosa en la dieta La producción endógena de galactosa libre circulante en deficiencia de GALT tiene un rango de 0.53 a 1.05 mg/kg/h

Ruta de oxidación de la Galactosa

PRODUCCIÓN DE GALACTOSA UDP – galactosa puede sintetizarse de la glucosa por la UDP– glucosa pirofosforilasa y la UDP – galactosa – 4 – epimerasa La galactosa se puede obtener por la reacción reversible de la fosforilasa Los residuos de galactosa pueden transferirse apropiadamente a complejos moleculares que se liberan por hidrólisis con lisosomas

OXIDACIÓN A CO2 Parámetro bioquímico más claro correlacionado con el uso y genotipo GALT es la oxidación de galactosa a CO2 Pacientes con galactosemia muestran producción aumentada de CO2 de galactosa marcada radioactivamente y actividad residual GALT demostrable en biopsias de hígado

METABOLITOS Galactitol La galactosa libre es reducida a galactitol por la aldosa- reductasa Es una ruta con fin muerto, el producto es pobremente difundible Su acumulación en tejidos debe derivarse de la galactosa en la célula Produce cataratas por efecto osmótico

METABOLITOS Galactosa – 1 – fosfato Su acumulación en neonatos intoxicados con galactosemia clásica ha sido demostrada Las cantidades medidas en ratones deficientes en GALT es menor (2 mM) a la detectada en humanos (8 mM) Galactosa – 1 – fosfato Dentro de la célula la galactosa es atrapada como galactosa – 1 – fosfato en aquellas que expresan galactoquinasa

METABOLITOS Su acumulación en glóbulos rojos es explotada para diagnosticar en neonatos galactosemia y seguir el monitoreo de pacientes Es el metabolito tóxico responsable del fenotipo de galactosemia, provoca retardo mental. En deficiencia de galactoquinasa o epimerasa, gal-1-P es acumulada, es bloqueada o elevada, hay un fenotipo neonatal devastador

METABOLITOS Galactonato En ratones deficientes GALT se acumulan grandes cantidades de galactosa – 1 – fosfato en todos los tejidos Bajo condiciones de sobrecarga de galactosa se acumula en eritrocitos en ratones Galactonato Ruta de la galactosa a D- xilulosa, entra a la ruta de pentosa fosfato, necesita mayor investigación

METABOLITOS Gran cantidad de galactonato es formado en el hígado de animales alimentados con galactosa (ruta alterna) En humanos deficientes GALT es una ruta funcional incluyendo la excreción de galactonato por orina Formación de gran cantidad en glóbulos rojos incubados con galactosa

METABOLITOS Su oxidación libera el primer carbono de la galactosa como CO2 La ruta del galactonato forma una porción pero no toda la oxidación de galactosa en humanos con galactosemia Con suficiente actividad GALT no se excretan cantidades significativas de galactonato, con exceso de galactosa, el galactonato en orina es detectable

METABOLITOS UDP – galactosa y UDP – glucosa UDP – gal es necesaria para la glicosilación de galactoproteínas y galactolípidos UDP– gal debería ser producida ampliamente por epimerasas de la UDP – glu No hay alimento libre de galactosa o deficiencia de galactosa completa sin síntesis La disminución de los niveles de UDP – gal no son clínicos de pacientes con deficiencia de GALT

ENZIMAS Galactosa – 1 – fosfato uridil transferasa GALT es un miembro de la familia de enzimas tri-histidinas por la modificación hisØ hisØ hisØØ (referente a aminoácidos hidrofóbicos) Hidrolasas y transferasas de nucleótidos

ENZIMAS A pesar de su deficiencia, la uridilización y desuridilización puede estimarse, hay cantidades medibles por el marcado del uridilo Su actividad es alta en hígado, riñón, cerebro y músculo cardiaco La actividad en el hígado aumenta en la primer semana de vida La transcripción incrementada puede ser un factor en la regulación de la actividad GALT

La detección de actividad GALT residual en hígado (variante afroamericana de galactosemia, genotipo S135L) esta correlacionada con la oxidación de la galactosa de todo el cuerpo Se correlaciona con las necesidades biológicas, su deficiencia determinará la patología Análisis de mRNA GALT endógeno en ratones con dietas altas o bajas en galactosa no mostraron modificación de la expresión en tejidos

ENZIMAS Galactoquinasa La GALT no es modificada por la galactosa o sus metabolitos en contraste con levaduras y bacterias Galactoquinasa Polipéptido de 392 aminoácidos, codificado por el gen GK1 en el cromosoma humano 17q21-22 Cataliza una reacción bidireccional, el equilibrio favorece la formación de gal– 1– fosfato

ENZIMAS GK1 → Hígado GK2 → Más heterogéneo En deficiencia de GALK hay galactosemia y galactosuria, cataratas, galactitol No hay daño hepático ni renal No hay retardo mental La GALK atrapa eficazmente la galactosa absorbida del intestino y es transportada con GLUT 2 en el hígado

UDP – galactosa – 4 – epimerasa GALE cataliza la interconversión de UDP – glu y UDP – gal como la interconversión de UDP – glu NAc y UDP – gal NAc Ausente en GR y leucocitos Existen 3 posibilidades para un fenotipo de galactosemia Gal – 1 – P es directamente tóxica UDP– gal y UDP– glu deben estar balanceadas (1:3 resp) y tienen dos rutas separadas sintéticamente, sin su rebalanceo esto no es óptimo

UDP – glu ↔ UDP – gal UDP – glu NAc ↔ UDP – gal Nac NAD↑ La GALE se expresa en la mayoría de las células y tejidos, con mayor actividad en placenta y pulmones, así como en algunas líneas de células Su deficiencia es clínicamente benigna La alimentación pobre y acumulación modesta de galactosa se observa en periodos neonatal y en individuos tratados tempranamente

Producción de galactitol y sorbitol por la aldosa reductasa

PROCESOS FISIOPATOLÓGICOS Cataratas Se encuentran en galactosemia por deficiencia de GALT o GALK, se previene por restricción de galactosa en la dieta No observable en ratones La deficiencia en GALK puede ser inducida por una sobreexpresión del gen para aldosa reductasa en tejido cristalino

PROCESOS FISIOPATOLÓGICOS El cristalino acumula galactosa, y galactitol por deficiencia de GALK o GALT, y su expresión fenotípica requiere la actividad de la galactosa reductasa La inhibición de la aldosa reductasa previene la formación de cataratas Toxicidad neonatal Está poco entendido

PROCESOS FISIOPATOLÓGICOS Hay discrepancia en el fenotipo agudo entre infantes con homocigosis Q188R con oxidación limitada de galactosa y los individuos que pueden similarmente tener una deficiencia de actividad GALT en eritrocitos Tienen una habilidad de oxidación cerca de lo normal de galactosa Los pacientes presentan anorexia, proteinuria, aminoaciduria, cirrosis, vómitos

PROCESOS PATOFISIOLÓGICOS HÍGADO: daño por acúmulo de gal-1-P y galactitol HIPOGLUCEMIA: Gal estimula la liberación de insulina Falla ovárica Generalmente hay hipergonadotropismo o hipogonadismo con deficiencia clásica GALT Su severidad y rapidez varía ampliamente La verdadera falla se da cuando hay casi cero actividad GALT, no se puede prevenir

PROCESOS PATOFISIOLÓGICOS Efectos crónicos en el cerebro La prevención de una toxicidad neonatal aguda no previene el efecto a largo plazo de la morbilidad neuronal Presentan una neurodegeneración compuesta por la exposición a la dieta y la producción endógena de “intoxicantes” es incierto cuando estos déficits, se inician en desarrollo temprano prenatal

Tratamiento: Eliminar la gal de la dieta Prohibido todo tipo de leche Control determinar la concentración de gal o gal-1-P en GR Gal es necesaria para la biosíntesis de membranas celulares, cerebrósidos, glicoproteínas Se forma de D-glu (quinasa) D-glu-6-P (mutasa) D-glu-1-P  UDP-glu(epimerasa)  UDP-gal procesos biosintéticos

ESTUDIOS A FUTURO Expresión de aldosa reductasa en células para determinar el fenotipo Se ha detectado la expresión en el cristalino no se ha detectado en hígado, riñón o cerebro Sería posible usar resonancia magnética

ESTUDIOS A FUTURO ¿Cuál es el efecto de uridina o de UDP-gal y sus fallas en el fenotipo? Se pensó que la deficiencia de UDP-gal en la falla de GALT se podría aminorar con la suplementación con porciones orales de uridina El efecto realmente cuenta en el transporte en Golgi y su uso subsecuente para glicosilación La controversia de uridina debe ser reexaminado, no hay beneficio

ESTUDIOS A FUTURO ¿Cuál es la magnitud del efecto clínico de la galactosa consumida en humanos? Las frutas y vegetales usados en su mayoría en la dieta de galactosemia puede contener cantidades de galactosa libre y compleja, un buen tratamiento es una definición incierta

ESTUDIOS A FUTURO La pregunta es si podría desarrollarse un modelo fenotípico en ratones para reconstituir la actividad GALT en humanos La terapia puede apoyarse en la restricción de la dieta pero no aminora la patología real