Caso clínico: Temblor en mujer de 26 años Miguel Ángel Núñez Viejo Ana Fernández Montes Servicio de Medicina Interna

Antecedentes personales - 26 años - Natural de la Vega del Pas. Trabaja en el campo. Ganadera - Fumadora habitual de 7-8 cigarros/día - Bebedora ocasional (fines de semana) - Anemia crónica seguida por su MAP, en tratamiento con hierro - IQ: fractura de cúbito y radio a los 5 años; safenectomía Antecedentes familiares - Madre con síndrome depresivo en tratamiento desde hace 2 años - 3ª de 4 hermanos (2 ♀, 1 ♂), todos sanos - Resto de interés

Enfermedad actual 1) Temblor en ESD de 6 meses de evolución, limitado inicialmente a la mano, que aparece en reposo, sobretodo por la noche, y que va aumentando progresivamente en intensidad. Tres meses después se extiende a ESI, haciéndose constante (aparecía tanto en reposo como en actividad, en ambas manos pero era más marcado en la derecha) 2) El temblor prosigue: - impide su actividad cotidiana (come con la mano izquierda porque no puede manejar la derecha) - ↓ fuerza y se le caen los objetos de las manos - se extiende a EE.II → torpeza al caminar - pérdida del tono postural: caídas frecuentes (últimas 2 semanas) 3) Asocia insomnio, astenia intensa, clínica de ansiedad y ↑ salivación y sudoración

Interrogatorio dirigido - ¿Recuerda usted si algún familiar suyo presentaba temblor?. Sí, mi abuelo materno tenía temblores en las manos, ya de mayor - ¿Nota si el temblor disminuye cuando bebe algo de alcohol?. No - ¿Nota si el temblor empeora en momentos de estrés o de cansancio?. No, no he notado que temblase más - ¿Tarda más en dormir o se despierta durante la noche?. Sí, tardo en conciliar el sueño y luego me despierto pasado poco tiempo. El resto del día lo paso con sueño. - ¿Ha tenido alteraciones de la menstruación?. No - ¿Bebe usted agua de pozos o fuentes?. No, normalmente bebemos agua embotellada

Árbol genealógico 87 años (temblor senil) 28 años 26 años 20 años

Examen físico general - Talla: 160 cm. Peso: 50 Kg (IMC: 19) - Facies inexpresiva. Ligera hiperpigmentación de la piel - No adenopatías a ningún nivel - ACP normal - Abdomen: no masas ni megalias. Blando y depresible - EE: cicatriz de safenectomía en EID. Temblor de reposo en EE.SS

Examen neurológico (I) Facies hipomímica (bradipsiquia). Disminución del parpadeo MiniMental Test: 30/30 Lenguaje monótono, fatigable Pupilas IC y NR. Resto de PC normales - Fuerza 5/5 en 4 extremidades. Sensibilidad normal Coordinación cerebelosa no valorable (dismetría final por temblor) ROT exaltados, sobre todo EE inferiores y derechas - Rigidez en rueda dentada manifiesta. Froment + Marcha: inestable, pequeños pasos, sin braceo y ↑ polígono de sustentación Alteración de los reflejos posturales, con Romberg + - Temblor: en reposo, amplio, no desaparece al manipular objetos y se intensifica en forma de sacudidas mioclónicas

Examen neurológico (II) - Alteración en la escritura: micrografía

- RMN cerebral: LA SIGUIENTE Estudios complementarios (I) - Hemograma normal - Perfil bioquímico completo (incluido hepático) normal - Rx de tórax normal - TC craneal normal - Test de Apomorfina: positivo. Se inicia tratamiento con agonistas dopaminérgicos, sin respuesta del temblor. Se suspenden por intolerancia. - RMN cerebral: LA SIGUIENTE

RMN cerebral Lesión que afecta fundamentalmente a la región de los ganglios de la base (putamen y tálamo) bilateralmente con extensión hacia la región mesencéfalo-protuberancial con alta señal en estas estructuras en las secuencias T2 y FLAIR, compatible con la sospecha de enfermedad metabólica o por depósito

RMN cerebral Lesión que afecta fundamentalmente a la región de los ganglios de la base (putamen y tálamo) bilateralmente con extensión hacia la región mesencéfalo-protuberancial con alta señal en estas estructuras en las secuencias T2 y FLAIR, compatible con la sospecha de enfermedad metabólica o por depósito

Síndrome rígido-acinético Juicio diagnóstico Síndrome rígido-acinético Signos y síntomas guía - Temblor de reposo - Discinesia - Rigidez en rueda dentada - Síntomas autonómicos

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

Trastornos del movimiento a) Discinéticos: Cursan con movimientos involuntarios anormales Ej.: Corea de Huntington b) Hipo/acinéticos: La actividad motora voluntaria está disminuida o ausente Ej.: Enfermedad de Parkinson

DISCINESIA ACINESIA/RIGIDEZ 1) Primarios: - Enfermedad de Parkinson - Atrofias multisistémicas - Parálisis supranuclear progresiva - Degeneración cortico-basal - Enf. Parkinson juvenil - Hallevorden-Spatz 2) Secundarios: - Post-encefalítico - Yatrógeno - Tóxicos exógenos - Estado lacunar - Encefalopatía pugilística - Hidrocefalia oculta (del adulto) 3) Metabólicos: - Hipoparatiroidismo, Enf. Portosistémica, Enf. De Wilson 1) Regulares: - Temblor - Asterixis 2) Irregulares: - Atetosis - Distonia - Tic - Corea - Mioclonia

SÍNDROMES DISCINÉTICOS: movimientos regulares 1.- Temblor: - de reposo - postural - intencional 2.- Asterixis: Inhibición intermitente de la contracción muscular SÍNDROMES DISCINÉTICOS: movimientos irregulares 3.- Atetosis: movimiento lento y sinuoso de músculos distales 4.- Distonia: desviación de la postura que va variando lentamente 5.- Tic: movimientos repetitivos que pueden controlarse voluntariamente 6.- Corea: movimiento rápido, irregular, de sacudida 7.- Mioclonia: movimiento rápido, breve

SÍNDROMES RÍGIDO-ACINÉTICOS: Primarios (I) 1.- Enfermedad de Parkinson 2.- Atrofias multisistémicas: - Shy-Drager: intensos trastornos autonómicos y de ambos esfínteres - Degeneración estrío-nígrica: rigidez y acinesia extremas, sin temblor - Atrofia olivo-ponto-cerebelosa: síndrome cerebeloso florido, a veces con rigidez. RM evidente 3.- Parálisis Supranuclear Progresiva: acinesia y rigidez resistentes a Levodopa, alteración precoz de movimientos verticales de los ojos, demencia 4.- Degeneración cortico-basal: 6ª-7ª década de la vida. Parálisis mirada vertical y mioclonias

SÍNDROMES RÍGIDO-ACINÉTICOS: Primarios (II) 5.- Enfermedad de Huntington juvenil: - Herencia AD (elevada penetrancia) - Aparición 4ª-5ª década de la vida - Habitualmente crisis convulsivas - Trastornos de comportamiento previos (atribuidos a carácter nervioso) - Movimientos distónicos intensos en cara, cuello, tronco y extremidades 6.- Parkinsonismo juvenil sensible a levodopa: distonía del pie, bloqueo de la marcha, reducción muy evidente de los síntomas con bajas dosis de Levodopa 7.- Hallevorden-Spatz: niños y jóvenes. Parálisis pseudo-bulbar, cuadriparesia espástica, corea y demencia precoz

SÍNDROMES RÍGIDO-ACINÉTICOS: Secundarios 8.- Post-encefalítico 9.- Yatrógeno 10.- Tóxicos exógenos: alcohol, etc … 11.- Estado lacunar 12.- Encefalopatía pugilística 13.- Hidrocefalia oculta: demencia, incontinencia, alteraciones de la marcha

SÍNDROMES RÍGIDO-ACINÉTICOS: Metabólicos 14.- Hipoparatiroidismo: - Calcificación ganglios de la base - Atención a signos de hipocalcemia para diagnóstico 15.- Enf. Portosistémica: encefalopatía hepática … 16.- Enfermedad de Wilson: - Síndrome rígido-acinético - Afectación musculatura orofaríngea (disfagia, sialorrea) - Temblor postural e intencional - Discinesia e incoordinación cerebelosa - Afectación a otros niveles: hepático ocular (anillo de Kayser-Fleisher) ¡¡¡sospechar en jóvenes con rigidez/acinesia!!!

Diagnóstico PROBABLE Enfermedad de Wilson

1) Ecografía doppler abdominal: colelitiasis Estudios complementarios (II) 1) Ecografía doppler abdominal: colelitiasis 2) Bioquímica especial (sangre): - Ceruloplasmina: 7.6 mg/dl (20.0-55.0) - Cobre: 54 μg/dl (68-143) 3) Bioquímica orina: - Cu2+: 267.0 μg/L (< 40) - Cupruria: 641 μg/L (68-43) (24 horas)

4) Examen ocular con lámpara de hendidura Estudios complementarios (III) 4) Examen ocular con lámpara de hendidura 5) Biopsia hepática: Lesiones histológicas e histoenzimáticas compatibles con Enfermedad de Wilson en estadío cirrótico Anillo de Kayser-Fleisher

Estudios complementarios (IV) 5) Biopsia hepática: Lesiones histológicas e histoenzimáticas compatibles con Enfermedad de Wilson en estadío cirrótico

Diagnóstico DEFINITIVO Enfermedad de Wilson

Enfermedad de Wilson en el año 2007. A propósito de un caso Miguel Ángel Núñez Viejo Ana Fernández Montes Servicio de Medicina Interna

Sinónimos - Toxicosis por Cobre - Degeneración hepatolenticular - Degeneración testicular progresiva - Pseudoesclerosis de Westphal-Strumpell - Enfermedad de Wilson

Historia (I) - Samuel Alexander Kinnier-Wilson (1912): trastorno neurológico asociado a cirrosis hepática - Kayser (1902), Fleischer (1903): depósito corneal de cobre - Cumings (1948): papel etiológico del cobre - O´Reilly et al (1971), Frommer (1974): excreción biliar baja de cobre como responsable del fallo en la regulación del balance - Bearn (1960): desorden AR como base de la enfermedad - Bull et al (1993), Tanzi et al (1993), Yamagouchi et al (1993): clonación del gen

Historia (II) - Walshe (1956): desarrollo de la Penicilamina - Walshe (1982): Trientina - Schouwink (1961), Hoogenroad et al (1979), Brewer et al (1983): Acetato de zinc - Yamagouchi et al (1994): encontrado un modelo animal de la enfermedad

Concepto - Trastorno AR de la eliminación hepática del cobre, que se acumula en hígado, cerebro y otros órganos, con evolución a la cirrosis hepática y en el que aparecen manifestaciones extrapiramidales evidentes - Incidencia: 15-30 casos por millón (Cantabria: 6-14 casos) - Prevalencia de la enfermedad: 1/30.000 - Frecuencia de portadores heterocigotos de la mutación: 1% aprox. (1/90) - Distribución geográfica uniforme, sin preferencias raciales

Etiología (I) - Herencia AR - Cromosoma 13 (13q14.3-q21) - Gen ATP7B (>40 mutaciones) → difícil diagnóstico precoz de la enfermedad por análisis del DNA - Desarrollo de la enfermedad en homocigotos o en heterocigotos compuestos para estos genes mutantes - Proteína ligada a membrana (ATPasa tipo P) transportadora de cobre (muy similar a la que provoca el trastorno en la Enf. de Menkes) - Mecanismo de acción desconocido: ¿cómo facilita la excreción de cobre hepático? - ¿Papel de la disminución 2aria de ceruloplasmina?

Etiología (II) - Sustitución His1069Glu la más frecuente (38% USA, Rusia, Suecia): *Asociación con síntomas neuropsiquiátricos en 9/10 pacientes (Houwen et al, 1989) *Igual presentación de enfermedad neurológica y hepática (Shah et al, 1997) - Sustitución Asn1279Ser (61% Costa Rica): asociación a fenotipos fulminantes de la enfermedad.

Árbol genealógico 87 años (temblor senil) 28 años 26 años 20 años

Eliminación hepática cobre Metabolismo del cobre - 0.75 mg se emplean - 0.25 mg eliminación biliar DIETA Eliminación hepática cobre ALTERADA Depósito tisular HÍGADO CEREBRO

Fisiopatología Se distinguen 4 estadios: I.- Acúmulo intrahepatocitario de cobre en el citosol y liposomas. Paciente asintomático II.- Saturación de cobre → liberación a circulación y redistribución por todo el organismo. Paciente asintomático III.- Acumulación tisular: cirrosis y disfunción neurológica, oftalmológica y renal. Tratamiento → resolución del depósito y síntomas IV.- Daño tisular irreversible

Comienzo de síntomas entre 1ª y 5ª década Enfermedad de Wilson Psiquiátrica Hepática Neurológica Comienzo de síntomas entre 1ª y 5ª década Pico en torno a 20 años

Plantearse la posibilidad cuando no exista otra etiología 1.- Afectación hepática - Hepatitis aguda, crónica, crónica activa: insuficiencia hepática progresiva - Presentación común: INSIDIOSA, indistinguible de otras etiologías (cirrosis hepática postnecrótica) → BIOPSIA - En ocasiones COMIENZO FULMINANTE (sustitución Asn1279Ser): ictericia, edema (anasarca) y fallo hepático - Asocia Hemólisis: la necrosis hepática libera cobre a la sangre dañando los hematíes *Bioquímica: 70% normal 30% alteración PFH (citolisis) Plantearse la posibilidad cuando no exista otra etiología

¡¡Intelecto y percepción sensorial conservados!! 2.- Afectación neurológica - Adolescentes o adultos jóvenes - Condiciona afectación hepática siempre (aunque sea asintomática) - Inicio insidioso y aumento progresivo - Inicial: temblor (debut 50% pacientes), disartria, sialorrea, incoordinación y ataxia, trastornos del sueño - Tardío: disfagia orofaríngea, distonía, espasticidad, rigidez y convulsiones ¡¡Intelecto y percepción sensorial conservados!!

2.- Afectación neurológica. Fisiopatología Recuerdo anatómico

- - + + 2.- Afectación neurológica. Fisiopatología CORTEZA ESTRIADO GLOBO PÁLIDO - NLV + CORTEZA (AMS)

tratamiento con Levodopa sólo alivia síntomas) Enfermedad de Parkinson 2.- Afectación neurológica. Fisiopatología Alteración de los ganglios basales Hipocinesia Degeneración aferencias Hipercinesia Lesión subtalámica de origen vascular (ictus) Sustancia Negra Subtálamo Estriado tratamiento con Levodopa sólo alivia síntomas) Globus pallidus Enfermedad de Parkinson Balismo

3.- Afectación psiquiátrica - Antecedentes familiares: agregación familiar (debut) - Irritabilidad y cambios de humor - Depresión, ansiedad, estado maniaco. En ocasiones cuadros psicóticos (D.D. esquizofrenia) - Fracaso escolar y laboral - A veces se atribuye a consumo de sustancias Cuadro mucho más larvado Retrasa sospecha y diagnóstico de la enfermedad

4.- Otras manifestaciones clínicas (I) - Oftalmológicas: anillo de Kayser-Fleisher (100% afectación NRL), cataratas en girasol - Hematológicas: hemólisis intravascular, Commbs negativo, no esferocitosis → sospechar EW - Nefrourológicas: secundario a acidosis tubular proximal y distal (Fanconi) → ↓filtrado glomerular, litiasis. Esterilidad - Reumatológicas: osteomalacia, raquitismo, osteoporosis, osteoartritis, poliartritis, desmineralización ósea, fracturas espontáneas, osteocondritis, calcificaciones articulares y condromalacia patelar

4.- Otras manifestaciones clínicas (II) - Dermatológicas: hiperpigmentación, lúnula azulada de las uñas y acantosis nigricans - Cardiacas: insuficiencia cardiaca congestiva, arritmias, hipotensión ortostática, fibrosis miocárdica, miocarditis - Endocrinológicas: pancreatitis, ginecomastia, amenorrea primaria o secundaria (presentación más común en mujeres), anormalidades menstruales (oligoamenorrea), intolerancia a la glucosa o insuficiencia paratiroidea

Síntomas. Resumen

Diagnóstico - Sospecha clínica: paciente joven con síndrome rígido-acinético - Anillo Kayser-Fleischer (100% pacientes con clínica NRL) → patognomónico? - Pruebas complementarias: • Ceruloplasmina sérica disminuida: < 10 mg/dL • Cobre plasmático libre: < 80 μg/dL • Cupruria aumentada: > 100 μg/24 horas • Cobre hepático: > 250 μg/g de tejido seco - Diagnóstico definitivo: Biopsia hepática

Algoritmo diagnóstico

Algoritmo diagnóstico

DE POR VIDA Tratamiento 1.- DIETA POBRE EN COBRE: 2.- FARMACOLÓGICO: - hígado, mariscos, nueces, chocolate y setas 2.- FARMACOLÓGICO: - Agentes quelantes: ↑ excreción de cobre por orina (penicilamina, trientina) - Sales de Zinc: ↑ excreción de cobre por heces - Tetratiomolibdato: bloqueo de la absorción intestinal de cobre 3.- TRASPLANTE HEPÁTICO - fallo hepático fulminante, cirrosis hepática con HTP refractaria, coagulopatía, encefalopatía e ictericia

Tratamiento farmacológico (I) - El tratamiento clásico era la D-Penicilamina (actualmente en desuso) - Trientina (1g/día): como efectos adverso + frecuente anemia sideroblástica. Controles periódicos y suplementos de hierro - Zinc (acetato o gluconato), como fármaco de tercera línea. Pocos efectos adversos (gastrointestinales). Útil en embarazo - Amonio-Tetratiomolibdato (rumiantes) - Reducción del depósito de cobre y los síntomas hasta estadio II-III. En estadio IV no es curativo sino más bien paliativo (ralentiza la enfermedad) - Tiene más interés en los pacientes asintomáticos

Tratamiento farmacológico (II)

Pronóstico (I) Sin Tratamiento Enfermedad Neurológica continúa progresando serio deterioro del paciente MUERTE Afectación Hepática FULMINANTE una vez ha debutado Consecuencias Fatales

Pronóstico (II) Con Tratamiento Estadios (I-III) Ralentiza deterioro Previene complicaciones Depósito de Cobre ya establecido (IV) NO DESAPARECE Resolución de síntomas y depósito Enfermedad sigue su curso Persisten Síntomas

Árbol genealógico Screening: Ceruplasmina y Cupruria 24 horas 87 años (temblor senil) 28 años 26 años 20 años 29 años *CONSEJO GENÉTICO

Bibliografía - AASLD guideline: A practice guideline on Wilson disease. © 2005 Up to date® (13.3) - Hugo W Moser et al. Wilson disease. © 1993-2005 MedLink Neurology - Robertson WM. Wilson´s disease. Arch Neurol 2000 Feb;57(2):276-7 - Brewer GJ, Yuzbasiyan-Gurkan V. Wilson disease. Medicine (Baltimore) 1992 May;71(3):139-64 - Frydman, M. Genetic aspects of Wilson´s disease. J Gastroenterol Hepatol 1990;5:483 - O´Reilly S et al. Abnormalities of the physiology of cooper in Wilson´s disease III. The excretion of cooper. Arch Neurol 1971;25:28-32 - Harrison. Principios de Medicina Interna. 15ª edición. Ed. McGraw-Hill-Interamericana

¡¡¡GRACIAS A TODOS!!!