Agonistas y antagonistas de la GnRH en 2015

Presentación del tema: "Agonistas y antagonistas de la GnRH en 2015"— Transcripción de la presentación:

1 Agonistas y antagonistas de la GnRH en 2015
Elisabetta Ricciarelli Campus SEF 2015

2 Gen GnRH1(crom.8) 1977 Nobel GnRH (R.Guillemin y A.V.Shally) pyroGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly CONH2.  Activación del receptor de la GnRH Regulación de la afinidad del receptor de la GnRH Regulación de la actividad biológica

3 Análogos GnRH GnRH: vida media: 10 min GnRHa: vida media: 10-24 h
Regulación de la afinidad del receptor de la GnRH Activación del receptor de la GnRH Todos los análogos tienen un D-aminoácido en posición 6 que protege al péptido de la degradación enzimática e incrementa la afinidad al receptor. Regulación de la actividad biológica Las sustituciones en posición 10 aumentan la estabilidad metabólica y prolongan su vida respecto a la hormona natural. GnRH: vida media: 10 min GnRHa: vida media: h

4 PULSATILIDAD GnRH Prepubertad: cada 3-4 h.
Con la administración de forma continua propia de los análogos a la fase estimuladora inicial, sigue una desensibilización de las células gonadotropas (internalización de los receptores) con supresión hipofisaria e inhibición de la liberación de LH y FSH. Analogo GnRH Flare-up Supresión LH, FSH hipotálamo PULSATILIDAD GnRH Prepubertad: cada 3-4 h. Fase Fol. Precoz: min. Fase Fol. tardía: min. hipófisis

5 Análogos GnRH Permission to adapt obtained from The Endocrine Society © Millar, R. P. et al. Gonadotropin-releasing hormone receptors. Endocr. Rev. 25(2), 235–275 (2014)

6 Análogos GnRH BUSERELINA (Suprefact) 0,3cc / 12h vía s.c.
BUSERELINA (Suprefact) 400 microgr /12h vía inhal. Nasal NAFARELINA (Synarel) 400 microgr /12h vía inhal. Nasal LEUPROLIDE (Procrin 2,8) 0,2cc / 24h vía s.c. TRIPTORELINA (Decapeptyl 3,75) 3,75mg dosis única, vía i.m. TRIPTORELINA (Decapeptyl diario 0,1mg) 0,2cc / 24h vía s.c. Análogos GnRH Cuando se compara nafarelina intranasal con otros análogos subcutáneos, no se observan diferencias significativas en cuanto a tasa de embarazo por transferencia ni a tasa de cancelación Recomendación grado A

7 1984 Protocolo largo - Análogo GnRH Protocolo corto Flare-up
Lancet. 1984 Dec . Induction of ovulation for in-vitro fertilisation using buserelin and gonadotropins. Porter RN, Smith W, Craft IL, Abdulwahid NA, Jacobs HS. Protocolo largo - Análogo GnRH Análogo GnRH Gonadotropinas Punción Transfer 12-14 hCG 21 2 5 Protocolo corto Flare-up

8 Ventajas de los agonistas GnRH
Menos cancelaciones (pico prematuro LH – 20%) El uso de análogos de la GnRH incrementa la tasa de gestación por ciclo y disminuye la tasa de cancelación en relación con los ciclos en los que no se usan análogos de la GnRH. (Recomendación grado A) Aumentan el reclutamiento folicular (>sincronía) mayor número de ovocitos recuperados mejores resultados - Mejor planificación de los ciclos

9 Análogos GnRH Protocolo largo vs Protocolo corto
OR 1.32 embarazos clínicos/ciclos iniciados Mayor tasa de embarazo clínico/ciclo con los protocolos largos en comparación con los protocolos cortos y ultracortos. (Recomendación grado A) DOSIS: 0.1 diario vs Depot 3.75 (Alburquerque LE et al , Coch Database Syst Rev 2013) Resultados similares pero Depot requiere > dosis de gonadotropinas > tiempo. (Pocos estudios reportan resultados de niños nacidos)

10 1999 Antagonistas GnRH Regulación de la afinidad Activación del
del receptor de la GnRH Activación del receptor de la GnRH Regulación de la actividad biológica

11 Actúan bloqueando competitivamente los receptores hipofisarios de la GnRH
Agonista GnRH Menor liberación de histamina Antagonista GnRH 3 2 1 Permission to adapt obtained from The Endocrine Society © Millar, R. P. et al.. Endocr. Rev. 25(2), 235–275 (2014)

12 Antagonistas GnRH Punción Transfer hCG 21 2 5
Gonadotropinas Punción Transfer 12-14 hCG 21 2 5 Pueden iniciarse el 6º día de estimulación y se mantienen hasta la administración de HCG

13 Protocolo flexible o fijo?
Protocolo con Antagonista GnRH Fijo: 5 días después NINGUNA DIFERENCIA Protocolo flexible o fijo? Flexible: cuando un fol >14mm (Al Inany HG et al, ,Coch Database Syst Rev 2011) 1.- Nunca con folículos menores de 12mm 2.- A partir de folículos mayores de 13-14mm 3.- Estradiol plasmático mayor de 300 pg/ml 4.- Generalmente a partir del 6º día de estimulación 5.- hCG antes de que trascurran 24 horas de la última dosis de Antagonista P T

14 Comparación de protocolo con análogo y con antagonista
Análogo GnRH Antagonista GnRH Tratamiento más largo HSO Síntomas de deprivación hormonal (sofocos, cefaleas, sangrados) Formación de quistes Posible tto con embarazo inicial Tratamiento más corto Menos HSO NO síntomas de deprivación hormonal NO formación de quistes NO posible tto con embarazo inicial Menos gonadotropinas

15 Estimulación ovárica Protocolo largo - Análogo GnRH
Protocolo con Antagonista GnRH P T

16 El debate Analogos GnRH Antagonista GnRH

17 Cuestionario IVF-Wordwide: The use of GnRH agonist in IVF protocols
Cuestionario IVF-Wordwide: The use of GnRH agonist in IVF protocols Pobre respondedora 134,494 (89.1%) utiliza agonistaGnRH.

18 Cuestionario IVF-Wordwide: The use of GnRH agonist in IVF protocols
Tipo de protocolo utilizado con analogo GnRH: Cuestionario IVF-Wordwide: The use of GnRH agonist in IVF protocols Monitorización de la desensibilización hipofisaria? Cyste nofuncionante 134,494 (89.1%) utiliza agonistaGnRH.

19 Cuestionario IVF-Wordwide: The use of GnRH agonist in IVF protocols
Dosis di inicio Cuestionario IVF-Wordwide: The use of GnRH agonist in IVF protocols ¿Limite de edad? 134,494 (89.1%) utiliza agonistaGnRH.

20 Versatilidad en los protocolos
Se abrieron múltiples posibilidades de manejo de la estimulación ovárica

21 Paciente Normo-respondedora
Analogos GnRH Antagonistas GnRH Menos dosis de gonadotropinas, menos dias de estimulación, menos HSO, menos costes Al- Inany 2011 Ludwig 2001 Al- Inany 2001 Al- Inany 2006 Griesinger 2005 Fauser 2005 Marci 2013, Devroey 2008,T Talatzis 2006 RESULTADOS CLINICOS COMPARABLES El empleo del protocolo con antagonistaGnRh es una alternativa válida en la estimulación ovárica de la paciente normorespondedora

22 Cambio de mentalidad

23 EDITORIAL Edwards EDITORIAL Time to revolutionize ovarian stimulation
Human Reproduction vol. 11 no. 5 pp , 1996 Time to revolutionize ovarian stimulation EDITORIAL Edwards Felberbaum Hum Reprod 1998 Olivennes Hum Reprod “friendly stimulation” Human Reproduction vol. 14 no. 11 pp , 1999 EDITORIAL Minimal ovarian stimulation for IVF: appraisal for potential benefits and drawbacks Bart C.J.M. Fauser, Paul Devroey, Roger Gosden, William F. Crowley Jr., David T. Baird and Philippe Bouchard Approximately 25% of patients refrain from a second attempt after a first unsuccessful IVF cycle (Devroey, unpublished observations), even where the costs are

24 Luteo-follicular transition
ESTIMULACIÓN SUAVE Human Reproduction vol. 14 no. 11 pp , 1999 Exogenous FSH threshold window follicle size FSH 5 Dosis FSH rec.: 150 UI Antagonista menses Luteo-follicular transition Nº ovocitos recuperados: < 8

25 ↓↓↓ ABANDONOS EDITORIAL
Human Reproduction vol. 14 no. 11 pp , 1999 EDITORIAL Minimal ovarian stimulation for IVF: appraisal for potential benefits and drawbacks Bart C.J.M. Fauser, Paul Devroey, Roger Gosden, William F. Crowley Jr., David T. Baird and Philippe Bouchard menos estrés ↓↓↓ ABANDONOS menos inyecciones y menos menos dolores menos complicaciones (HSO) menos coste (Edwards, 1996, 1997; Fauser, 1999; Macklon, 2000; The European Orgalutran Study Group, 2000)

26 Número de ovocitos y niños nacidos
Dr. M. LLoret 15 Y cual es el numero adecuado de ovocitos. Aqui podemos hablar muchisimo con opiniones encontradas. Por el tamaño de la muestra os he traido esto..... Los autores han propuesto un nomograma por predecir en base a la respuesta ovarica la probabilidad de un niños en casa..... Association between egg number and live birth rate. 6-12 Sunkara S K et al. Hum. Reprod. 2011 Sunkara S K et al. Hum. Reprod. 2011 Asociación entre el número de ovocitos y niños nacidos en los tratamientos de FIV: análisis de ciclos.

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28 PERSONALIZACIÓN DE LOS TRATAMIENTOS
Dr. Fàbregues Normo-respondedora Pobre respondedora Alta respondedora Oncológica Donantes Preservación de la fertilidad Inseminación

29 Con la introducción de los antagonistas de la GnRH, los agonistas de la GnRH se convirtieron en una opción para inducir la ovulación.

30 Análogo GnRH Antagonista GnRH Efecto “flare-up” Pico de LH y FSH
Gonadotropinas Punción hCG

31 LH ciclo natural aGnRH hCG/LH
Aunque el pico natural de LH es significativamente más prolongado, el pico inducido por agonistas estimula de forma eficaz la liberación de LH, la maduración final del ovocito y la ovulación. ciclo natural aGnRH hCG/LH LH PUNCIÓN T.E 4 14 14 20-32 20 Gonen 1990, Itskovitz 1991, Fauser 2002.

32 ↓↓↓ HIPERESTIMULACIÓN OVÁRICA
Ventajas de la utilización de análogos de la GnRH para la inducción de la ovulación en los ciclos FIV-ICSI Reducción significativa del Síndrome de Hiperestimulación ovárica. ↓↓↓ HIPERESTIMULACIÓN OVÁRICA DONANTES Y ALTA RESPONDEDORAS Recuperación de mayor número de ovocitos Metafase II. RECUPERACIÓN DE MAYOR NÚMERO OVOCITOS METAFASE II ↓ Fertil Steril. 2009 No room for cancellation, coasting, or ovarian hyperstimulation syndrome in oocyte donation cycles. Hernández ER1, Gómez-Palomares JL, Ricciarelli E. Itskovitz 1988, Itskovitz 2000, Kol 2003, Orvieto 2005, Humaidan 2005, Acevedo B. 2006, Engman 2008, Hernández ER 2009, Manzanares MA 2010, Melo 2009, Oktay 2010, Bodri 2010, Humaidan et al 2011, Delvigne 2001, Banker M 2015 J Hum Reprod Sci. 2015 Jan-Mar;8(1):13-7. Revisiting ovarian hyper stimulation syndrome: Towards OHSS free clinic. Banker M1, Garcia-Velasco JA2

33 COPENHAGUEN GnRHa Trigger GROUP

34 Fase lútea en los ciclos inducidos con aGnRH.
¡Problema! Bloqueo sintesis de esteroides, insuficiencia cl. Engmann et al. Granulosa cell viability after GnRHa trigger. Fertil Steril 2011.

35 OR hCG HSO 0.15 5% 1% Niño en casa 0.46 31% 24%
Resultados clínicos desalentadores con bajas tasas de gestación evolutiva a pesar de la suplementación convencional de la fase lútea. hipótesis OR hCG GnRHa trigg HSO 0.15 5% 1% Niño en casa 0.46 31% 24% Hace mucho tiempo que se conoce la capacidad de los análogos agonistas de la GnRH de inducir la ovulación mediante su efecto flare-up y la consiguiente liberación de un pico de LH y de FSH. Además este efecto se ha utilizado con éxito para inducir la ovulación en ciclos de inseminación artifical con buenos resultados clínicos y bajo riesgo de hiperestimulación (Balasch 1994) Sin embargo la utilización del protocolo largo con agonistas impide utilizar esta vía para inducir la ovulación. Con la introducción de los antagonistas para la prevención del pico prematuro de LH durante la estimulación ovárica para FIV/ICSI. En estos casos un bolo de agonista de la GnRH ha demostrado ser capaz de desplazar al antagonista del receptor de GnRH provocando su activación con la consiguiente liberación de LH y FSH capaces de inducir la ovulación y la maduración final ovocitaria. Youssef MA et al , Cochrane data base Rev 2014

36 Dr. J. Llacer SOPORTE DE FASE LÚTEA • Soporte intensivo con progesterona y E2 • Bolo de hCG • Agonista GnRH Babayof (2006): P i.m.+ E2 v.o. Engmann (2008): P i.m.+ E2 v.o.+ E2 parches Humaidan (2006, 2009): hCG (día de P.O.)+ P vag.+ E2 v.o. Castillo (2009): hCG 1.000/500/250 (días 1, 4 y 7 tras P.O.)+ P vag. García-Velasco (2010): hCG 500 (días 4, 7 y 10 tras P.O.)+ P vag.+E2 parches • LH recombinante Papanikolaou (2011): LHr 300 UI/d x10 días + P vag. Pirard (2006): Buserelina 100 μg intranasal

37 CONGELACIÓN EMBRIONARIA
Tasa embarazo clínico: 50% Manzanares 2010, Papanikolaou 2011, Imbar 2012,Herrero 2011,Griesinger 2011

38 PERSONALIZACIÓN DE LOS TRATAMIENTOS
Normo-respondedora Pobre respondedora Alta respondedora Oncológica Donantes Inseminación Preservación de la fertilidad

39 Antagonistas GnRH e inseminación
Effectiveness of GnRH Antagonist in the Management of Subfertile Couples Undergoing Controlled Ovarian Stimulation and Intrauterine Insemination: A Meta-Analysis Shan Luo, Shangwei Li,* Song Jin, Ya Li, and Yaoyao Zhang PLoS One. 2014; 9(10) Checa MA, Prat M, Robles A, Carreras R (2006) Use of gonadotropin-releasing hormone antagonists to overcome the drawbacks of intrauterine insemination on weekends. Fertil Steril 85: 573 El empleo de antagonistas de la GnRH se asocia con una tendencia a mejorar los resultados de la inseminación artificial conyugal Recomendación C

40 Estimulación personalizada
Evolución en el tiempo GnRHaTrigger 1984 1999 2015 Análogos GnRH Antagonistas GnRH 2015 Estimulación personalizada

41 LA IMAGINACIÓN DEL HOMBRE ES INFINITA CON SOLO DEJARLA SALIR

42 PERSONALIZACIÓN DE LOS TRATAMIENTOS
Análogo GnRH + Tesarik HR 2006 - Check Jl et al , 2015 Clin Exp Obstet Gynecol Antagonista GnRH DuoSTIM Análogo GnRH Antagonista GnRH Antagonista GnRH Gonadotropinas Punción Transfer Ayuda a que no fracase…. hCG Dr. G. Barrenetxea Doble triggering

43 Conclusión Análogo GnRH Antagonista GnRH Pobre respondedora
Lo análogos de GnRH siguen siendo una opción valida para la estimulación ovárica en los ciclo FIV/ICSI. - La elección del protocolo y así del análogo, debe basarse en la valoración individualizada de cada paciente (edad, reserva ovárica, ciclos anteriores) Análogo GnRH Antagonista GnRH Pobre respondedora Normo-respondedora Alta respondedora Donantes Oncológica Preservación de la fertilidad Inseminación

44 Madrid Valladolid