Farmacología del Sistema Nervioso Central Grupos farmacológicos.

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1 Farmacología del Sistema Nervioso Central Grupos farmacológicos.
UNIDAD TEMÁTICA 5 Farmacología del Sistema Nervioso Central Grupos farmacológicos. Bases farmacológicas del sistema nervioso central. Principales Métodos de evaluación. Cecilio Álamo Dr. En Medicina. Catedrático Universitario de Farmacología Departamento de Ciencias Biomédicas. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares. Madrid.

2 PECULIARIDADES DEL SNC
La función encefálica es la característica fisiológica que mejor define la diferencia entre los seres humanos y el resto de las especies animales. Los trastornos de la función cerebral constituyen un problema social importante y un campo en el que la intervención farmacológica desempeña un papel fundamental. Las sustancias de acción central han tenido siempre un significado especial para la humanidad, tanto por lo habitual de su autoadministración por razones no médicas (alcohol, cafeína, nicotina, cannabinoides, etc) como por su amplia utilización con propósitos terapéuticos. Resulta difícil establecer la relación entre la acción de un fármaco a nivel bioquímico y celular y sus efectos sobre las funciones cerebrales superiores, especialmente a largo plazo. No siempre se conoce la base biológica de los trastornos psiquiátricos.

3 COMPLEJIDAD DEL SNC Entre 1 y 100 billones de células
Más de 60 neurotransmisores conocidos Más de 300 posibles neurotransmisores De 2 a 10 o más subtipos de receptores para cada neurotransmisor Una gran variedad de sistemas enzimáticos Mecanismos de almacenamiento, liberación y transporte Varias etapas de mensajeros intracelulares Está organizado en áreas, núcleos y vías, cada uno de los cuales tiene una función determinada y está relacionado con otros formando un conjunto funcional.

4 CLASIFICACIÓN DE LOS PRINCIPALES FÁRMACOS ACTIVOS SOBRE EL SNC
Depresores generales ("inespecíficos") del SNC: · Anestésicos generales (gases y líquidos volátiles) · Alcohol, Barbitúricos y otros hipnóticos Estimulantes generales (inespecíficos) del SNC. · Pentilenetetrazol · Xantinas Modificación “selectiva” (específica) del SNC · Anticonvulsivantes · Antiparkinsonianos · Analgésicos · Antieméticos · Anorexígenos · Analgésicos-antipiréticos · Antipsicóticos · Psicoestimulantes · Antidepresivos · Eutimizantes · Ansiolíticos

5 DIVISIONES DEL SISTEMA NERVIOSO
SNC (Sistema Nervioso Central) Encéfalo anterior (Prosencéfalo) que se subdivide en dos partes: Telencéfalo (Hemisferios cerebrales) Diencéfalo (tálamo e hipotálamo) Tronco encefálico Mesencéfalo Protuberancia Bulbo raquídeo Cerebelo Médula espinal SNP (Sistema Nervioso Periférico) Sistema nervioso somático Sistema nervioso autónomo o vegetativo Simpatico Parasimpatico

6 COMPLEJIDAD FUNCIONAL DEL S.N.C.

7 Neuronas Células del sistema nervioso especializadas en la obtención y transmisión de datos. Utilizan procesos electroquímicos. Las neuronas están siempre recogiendo y evaluando información sobre el estado interno del organismo y del ambiente externo e intercambiándola entre sí (comunicación neuronal) para que las necesidades de la persona puedan ser suplidas. Tenemos alrededor de cien billones de neuronas ( ). El tamaño de las mismas puede oscilar entre 4 y 100 micras y con forma muy variada. Poseen extensiones especializadas dendritas reciben información, axones, transmiten infprmación. Presentan estructuras específicas, las sinapsis, los neurotransmisores.

8 ELEMENTOS BÁSICOS DE LA FUNCIÓN DEL S.N.C.:
NEUROTRANSMISIÓN E INTEGRACIÓN NEUROTRANSMISIÓN TRANSMISIÓN RECEPCIÓN Exigen sistemas de INTEGRACIÓN Redes neuronales INTEGRACIÓN CONDUCTA MOVIMIENTO LENGUAJE IDEACIÓN SENSACIONES EMOCIONES EXPRESIÓN DE LA INFORMACIÓN

9 TRANSMISIÓN DEL IMPULSO NERVIOSO
EN LA PROPIA NEURONA

10 TRANSMISIÓN DEL IMPULSO NERVIOSO EN LA PROPIA NEURONA
Neurona en reposo se encuentra polarizada (–70 mV) Concentración K+ 40 veces superior en el exterior de la célula Gradiente mantenido por la bomba Na+/k+ ATP dependiente. Cuando la neurona se estimula se produce una entrada brusca de Na+. Despolarización de la membrana, iniciándose potencial de acción que transmite la información a lo largo de la neurona. Posteriormentela salida de K+ (repolarización de la membrana). El potencial de acción, puede ser interferido por diferentes sustancias: Fenómenos tóxicos (venenos animales, tetrodotoxina, la saxitoxina o la batracotoxina), Terapéuticos, (anestésicos locales, antiepilépticos).

11 LA SINAPSIS COMO EJE DE LA COMUNICACIÓN INTERNEURONAL
Neurotransmisores CONSECUENCIAS: Cambios en sensibilidad a otros transmisores Modificación de síntesis otros transmisores Modificación cualitativa síntesis neuropéptidos Modificación liberación transmisores de la neurona postsináptica Receptores

12 CARACTERÍSTICAS DE LAS MOLÉCULAS NEUROMEDIADORAS
Síntesis y Presencia en la neurona presináptica. Actuación sobre receptores específicos Efectos similares a los obtenidos tras la estimulación de la neurona presináptica Efecto bloqueado por antagonistas específicos de los receptores El efecto finaliza por: mecanismos enzimáticos, transporte de recaptación presináptica. Neurotransmisores Cambios electrofisiológicos que se traducen en potenciales postsinápticos excitadores (PPSE) o inhibidores (PPSI). Cambios lentos postsinápticos a través de segundos mensajeros Neuromoduladores no generan potenciales de acción, pero modifican la capacidad de respuesta generada por los neurotransmisores. Una misma sustancia puede comportarse como neurotransmisor o neuromodulador. Neurorreguladores Sustancias originadas en células no neuronales, que influyen en la excitabilidad de las neuronas, (prostaglandinas, el óxido nítrico (NO) o esteroides)

13 NEUROMEDIADORES EN EL SNC

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15 PROCESOS IMPLICADOS EN LA ACCIÓN DEL NEUROTRANSMISOR
1.- Las moléculas de neurotransmisores son sintetizadas por enzimas que actúan sobre precursores 2.- Las moléculas de neurotransmisores son almacenadas en vesículas 3.- Los neurotransmisores que se salen de las vesículas son destruidos por las enzimas 4.- El potencial de acción hace que las vesículas se fundan con la membrana presináptica y liberen el neurotransmisor en la hendidura sináptica. 6.- El neurotransmisor liberado se fija a los receptores postsinápticos 5.- El neurotransmisor liberado se fija sobre los autorreceptores e inhibe la liberación de más neurotransmisor 4.- El neurotransmisor liberado es desactivado por recaptación o por degradación enzimática Enzimas Sintetizadores Precursores de Neurotransmisores Vesículas metabolizadores

16 SÍNTESIS DE LAS MOLÉCULAS NEUROTRANSMISORAS
Los neurotransmisores de molécula pequeña (noradrenalina, dopamina, serotonina, histamina, acetilcolina, GABA, glicina, glutamato, etc.) son sintetizados por medio de vías metabólicas cortas, a partir de precursores sencillos y de fácil disposición. La síntesis se realiza en el cuerpo de la neurona Y a lo largo de los terminales axónicos. Los precursores penetran con facilidad a través de la membrana de la célula y, tras diversos pasos enzimáticos, dan lugar al neurotransmisor. El neurotransmisor es almacenado, por transporte activo, en vesículas sinápticas. En el terminal presináptico existen enzimas para metabolizar los neurotransmisores. Desde el punto de vista farmacológico, existen fármacos capaces de actuar sobre los diversos pasos de síntesis, aumentándola o inhibiéndola, y sobre los mecanismos de metabolización consiguiendo con ello modificaciones en los niveles del neurotransmisor. La síntesis de neurotransmisores de molécula grande (péptidos opioides endógenos, vasopresina, angiotensina, neurotensina, sustancia P, neuropéptido Y, etc.), es un proceso más complejo, que ocurre sólo en el soma neuronal.

17 NEUROTRANSMISIÓN SEROTONINÉRGICA
Serotonina; 5-hidroxitriptamina (5-HT). Sustancia presente en el suero (Sero) que produce vasoconstricción (tono) = SEROTONINA Síntesis y metabolización 5HIIA MAO TRANSPORTADOR DE 5HT Receptores 5HT

18 ALMACENAMIENTO DE LAS MOLÉCULAS NEUROTRANSMISORAS
Los neurotransmisores de molécula pequeña son almacenados en vesículas pequeñas, que evitan su destrucción por parte de las enzimas citoplasmáticas. La membrana de estas vesículas presenta un sistema de transporte, formado por una proteína, con doce dominios de transmembrana. Este sistema de transporte requiere ATP y magnesio, para la entrada del neurotransmisor En la vesícula los neurotransmisores se encuentran ionizados y no pueden salir de Ella. Cuando neurotransmisor se libera, su recuperación es rápida para molécula pequeña y lenta para para los de molécula grande (péptidos). Pueden coexistir dentro de una misma vesícula moléculas pequeñas y grandes (cotransmisión) . Existe un depósito de liberación fácil ante un impulso nervioso y un segundo deposito estable, ligado a proteínas como la sinapsina I. El calcio facilita la fosforilización de la sinapsina I y convierte el depósito estable en fracción susceptible de liberación.

19 VESÍCULAS SINÁPTICAS Sinapsinas 1 y 3 SVOP CSPa VESÍCULA SINÁPTICA
Sinaptotagminas 1 y 2 (DETECTAN Ca++) Sinaptobrevinas 1 y 2 ( VAMPs) Sinaptofisinas 1 y2 Sinapsinas 1 y 3 Rab5 Rab11 Rab3A; 3B; 3C Qb-SNARE motif VTi1ab R-SNARE Sinaptogirinas 1 y 3 SCAMPs SV2A, 2B, 2C SVOP CSPa VESÍCULA SINÁPTICA

20 TERMINAL PRESINÁPTICA
PROCESO DE LIBERACIÓN DEL NEUROTRANSMISOR TERMINAL PRESINÁPTICA HENDIDURA SINÁPTICA

21 LIBERACIÓN DEL NEUROTRANSMISOR
Vesículas que liberan pequeñas cantidades de neurotransmisor de forma constante (potenciales miniatura en la célula postsináptica). Vesículas que liberan el neurotransmisor tras la llegada de un impulso nervioso, que provoca una entrada masiva de Ca2+ a través de los canales dependientes de voltaje. Las vesículas disponen de una proteína (sinaptotagmina) capaz de detectar el incremento de los niveles citoplasmáticos de Ca2+ y, en consecuencia, facilitar la fusión de proteínas de la vesícula (sinaptobrevina) con el complejo de la membrana citoplasmática, sintaxina y la proteína de 25 kD (snap-25)asociada al sinaptosoma, lo que genera la liberación simultánea del contenido de cientos de vesículas a la hendidura sináptica. A este complejo se unen dos proteínas citoplasmáticas (NSF y SNAP), lo que permite la fusión de vesícula y membrana y se genera el proceso de exocitosis. Existen fármacos que interfieren la entrada de Ca2+ en el terminal presináptico que serán antagonistas de la liberación del neurotransmisor. Además, existen otros mecanismos de control de la liberación relacionados con los autorreceptores.

22 MECANISMOS DE ACCIÓN ESPECÍFICOS RECEPTORES
Moléculas celulares con las que interactúan los fármacos selectivamente generando cambios constantes y específicos en la función celular. Son estructuras macromoleculares proteicas asociadas a lípidos e hidratos de carbono. Situados en membranas, citoplasma o núcleo celular. A ellos se unen substancias endógenas (neurotransmisores, hormonas, mediadores celulares), o exógenas (fármacos, tóxicos). Como consecuencia de la unión se modifica la conformación del receptor. Ello implica cambios intracelulares (transducción) responsables de la acción farmacológica

23 TIPOS DE RECEPTORES TIPO1 TIPO2 TIPO 3 TIPO 4
Canales iónicos controlados por ligandos Receptores acoplados a proteínas G Receptores ligados a cinasas Receptores nucleares Localización Membrana Intracelular Efector Canal iónico Canal o enzima Enzima Transcripción génica Acoplamiento Directo Proteínas G A través del ADN Ejemplos Receptor nicotínico de acetilcolina, GABAA Receptor muscarínico de acetilcolina, receptores adrenérgicos Receptores de insulina, factores de crecimiento, citocinas Receptores de esteroides, hormona tiroidea Estructura Ensamblaje oligomérico de subunidades alrededor de un poro central Estructura monomérica que comprende siete hélices transmembranosas Hélice transmembranosa simple que conecta el dominio del receptor extracelular y el dominio de la quinasa intracelular Estructura monomérica con dominios separaos para el receptor y la unión del ADN

24 LA NEURONA COMO ELEMENTO INTEGRADOR
DE LA INFORMACIÓN - RECEPTORES RESPUESTAS RÁPIDAS (INOTRÒPICOS) * Iónicas, liberación de Nts NICOTÍNICOS GABA-A GLUTAMICO/ASPARTATO GLICINA 5HT-3 - RECEPTORES RESPUESTAS LENTAS (METABOTRÓPICOS): * Síntesis de transmisores, Receptores, Regulación genética MUSCARÍNICOS GABA-B ADRENÉRGICOS a1, a2, b1,b2. GLUTAMATO DA-1, DA-2. HISTAMINA 5HT1A, 5HT1B, 5HT1D, 5HT2A, 5HT2C. R-PEPTÍDICOS (CCK, NPY, OP, SS, VASOPRESINA) RECEPTORES LIGADOS A CINASAS: INSULINA, FACTORES DE CRECIMIENTO CITOCINAS RECEPTORES NUCLEARES: ESTEROIDES, HORMONA TIROIDEA

25 NEUROTRANSMISIÓN SEROTONINÉRGICA: Receptores y transducción
Ionotrópico

26 Gen PROCESAMIENTO DE LA INFORMACIÓN NEUROTRANSMISOR RECEPTOR.
MECANISMOS DE TRANSDUCCIÓN DE LA SEÑAL. Membrana postsináptica  5-HT PG PG AC FI AMPC DAG Citoplasma PKC PKA CaM-K II Factores transcripción Núcleo Gen

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28 FINALIZACIÓN DE LA ACCIÓN DEL NEUROTRANSMISOR
Una vez que el neurotransmisor ha actuado sobre el receptor y producido su efecto, es necesario interrumpir el mensaje sináptico, para que puedan producirse y transmitirse nuevas señales en la sinapsis. El Neurotransmisor debe desaparecer de la sinapsis por: Difusión simple fuera de la hendidura sináptica, Por ej. Neuropéptidos (explica la larga duración y su acción similar a la hormonal) Metabolización enzimática enzimas relativamente específicos para cada familia de neurotransmisores Muy importante en terapéutica (inhibidores de la colinesterasa) (IMAO). Recaptación presináptica o por las células de glía adyacentes a la sinapsis. mecanismo mas empleado para neurotransmisores de molécula pequeña Por ejemplo, transportador de la recaptación de noradrenalina, capta hasta un 80% de la noradrenalina liberada, Tiene 617 aminoácidos, con 12 dominios de transmembrana, dependientes de una ATPasa (consume energía). La captación: entrada de Na+ con el neurotransmisor y salida de K+ (fig. 12-5). Este transportador es activo, saturable y competitivos. Los inhibidores del transportador de monoaminas son antidepresivos.

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31 RECEPTORES PRESINÁPTICOS: AUTORRECEPTORES Y HETERORRECEPTORES
El receptor presináptico “informa” a la neurona presináptica de la cantidad de neurotransmisor existente en la hendidura sináptica para regular su cantidad en la misma. Si hay mucho neurotransmisor inhiben su síntesis y liberación. Estos receptores están presentes en neuronas que sintetizan el mismo NT que actua sobre el receptor. Ejemplo: noradrenalina y receptores α2-adrenérgicos. Heterorreceptores: Idéntica función que los autorreceptores. Receptores presinápticos situados en neuronas que no producen ese neurotransmisor. Por ejemplo: Receptores α2-adrenérgicos en neuronas serotoninérgicas. Existen psicofármacos que emplean estos receptores presinápticos, para inhibir la liberación del neurotransmisor o, lo que es más frecuente, para aumentarla.

32 RECEPTORES PRESINÁPTICOS: AUTORRECEPTORES Y HETERORRECEPTORES

33 PSICOFARMACOLOGÍA Y LA SALUD MENTAL

34 LOS TRASTORNOS DE LA SALUD MENTAL
CONCEPTO DE SALUD MENTAL(OMS) Ausencia de enfermedades psiquiátricas, Estado de bienestar global, que afecta a todas las esferas psicológicas del individuo”. Alteraciones Causas Psicológicas Comportamiento CARGA GENÉTICA (HERENCIA) (VULNERABILIDAD) Físicas Emociones Socioculturales Pensamiento

35 ALGUNOS DATOS SOBRE LA RELEVANCIA
DE LAS ENFERMEDADES MENTALES EN ESPAÑA Enfermedad mental actual en la sociedad española %. Estimación de padecer un trastorno mental a lo largo de la vida 19-26% Más de la mitad de las personas que necesitan tratamiento no lo reciben un porcentaje significativo no recibe el tratamiento adecuado En coste total de las enfermedades mentales millones €. La tasa de mortalidad por suicidio ajustada para la edad y el sexo: Depresión mayor: riesgo de suicidio se multiplica por 21 Trastorno esquizofrénico, es mayor que en la población general. 9 trastornos de la alimentación, se multiplica por 33 Toxicomanías, el riesgo de suicidio se multiplica por 86

36 PRINCIPALES CAUSAS DE DISCAPACIDADES
EN EL MUNDO (0MS-2001)

37 ABORDAJE DE LA PATOLOGÍA PSIQUIÁTRICA
La Psiquiatría es la especialidad médica que estudia las enfermedades mentales, sus tipos, causas, cursos y tratamientos. Psicofarmacoterapia (medicamentos con acciones cerebrales diversas, cuya prescripción debe ser realizada por médicos), Psicoterapia (el uso de la palabra con el propósito de modificar la experiencia emocional, el pensamiento o la conducta, que puede realizarse por profesionales de la Salud Mental, médicos o no, que se denominan psicoterapeutas) Electroconvulsivoterapia Socioterapia (distintas técnicas que tienen como objetivo general mejorar la adaptación al medio del paciente).

38 ANSIEDAD CONCEPTO La ansiedad (anxietas) es un estado de agitación, inquietud o zozobra del ánimo (Diccionario RAE de la lengua) Sentimiento mas que pensamiento. Emoción natural experimentada como desagradable, negativa, ante una situación percibida como una amenaza. Respuesta adaptativa ante situaciones cotidianas estresantes que advierte sobre un peligro inminente, real o imaginario y permite a la persona que adopte las medidas necesarias para enfrentarse a la amenaza. Esta situación es normal y puede ser incluso deseable para el manejo normal de las exigencias del día a día. Tener ansiedad en si no es malo, lo malo es cuando la ansiedad tiene al individuo.

39 UN POCO DE ANSIEDAD ES BUENO MUCHA ANSIEDAD ES MALA
NIVEL OPTIMO Alta EFICIENCIA DE ACTUACIÓN INCAPAZ DE ENFRENTARSE Baja NIVEL DE ANSIEDAD Bajo Alto

40 ASPECTOS CLÍNICOS BÁSICOS: SINTOMATOLOGÍA PSICOLÓGICA
 Sentimiento de miedo o temor (síntoma nuclear de la ansiedad). Provoca: actitud de alerta e hipervigilancia con anticipación al peligro. Es frecuente el miedo a perder el control, a volverse loco, a padecer una enfermedad somática grave o a la muerte. Sensación de tensión: nervioso, inquieto, preocupado y es incapaz de relajarse. Vivencias de extrañeza, como los fenómenos “déjà vu”. Desrealización, como sensación de extrañeza del entorno y despersonalización que es una sensación de irrealidad personal. Debido al elevado estado de activación, disminuye la atención y aparece distraibilidad, dificultad para concentrarse y tendencia a la fatiga intelectual, la memoria puede verse afectada, manifestándose como Alteraciones cognitivas. Asimismo, es frecuente en la ansiedad la aparición de Alteraciones del sueño, manifestadas como retraso de conciliación, interrupciones por despertares y pesadillas, cansancio o sensación de sueño no reparador. Entre los síntomas psicológicos destacan las alteraciones del comportamiento, por las que el sujeto se vuelve malhumorado, irritable e hipervigilante.

41 ASPECTOS CLÍNICOS BÁSICOS: SINTOMATOLOGÍA SOMÁTICA
La ansiedad es considerada como la gran simuladora Síntomas cardiocirculatorios, como palpitaciones, taquicardia, opresión torácica, dolor precordial, sensación de paro cardiaco son frecuentes. Síntomas gastrointestinales, sensación de nudo en el estómago, espasmos, náuseas, vómitos, meteorismo, diarrea o estreñimiento, alteraciones del apetito. Síntomas respiratorios, muy alarmantes para el individuo, como dificultad respiratoria, sensación de falta de aire, sensación de ahogo o paro respiratorio, suspiros, accesos de tos nerviosa. Puede producirse hiperventilación que puede provocar alcalosis respiratoria, con síntomas secundarios como parestesias en los dedos de las manos, los pies y en la cara, vértigos y síncopes. Síntomas genitourinarios, como la urgencia urinaria, nicturia, polaquiuria, disuria, son molestos Síntomas neurológicos, del tipo de mareos, vértigos, cefalea, inestabilidad, temblor, parestesias. Además, pueden aparecer alteraciones tanto visuales, sensación de borrosidad del contorno o deslumbramientos, como auditivas, hipersensibilidad e intolerancia a los ruidos, zumbidos de oídos. Síntomas musculares, debilidad física, sensación de flojedad de piernas, lumbalgias y algias diversas Síntomas neurovegetativos, como sequedad de boca, midriasis, rubor o palidez, sofocos, sudoración y frialdad cutánea. función sexual, provocando impotencia, eyaculación precoz y frigidez.

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44 Respuesta exagerada de la amígdala a estímulos banales en la ansiedad por falta de control de la corteza prefrontal ventromedial (CPFvm) y escaso filtro talámico

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46 Tratamiento de fases agudas
ARSENAL FARMACOLÓGICO PARA EL TRATAMIENTO DE LOS TRASTORNOS DE ANSIEDAD Benzodiacepinas Tratamiento de fases agudas Medicina Basada Pruebas (evidencia) Antiepilépticos Antipsicóticos ANTIDEPRESIVOS Tratamiento de base

47 ACCIONES FARMACOLOGICAS
BENZODIAZEPINAS ACCIONES FARMACOLOGICAS Ansiolítica y tranquilizante Hipnótico-sedante Relajante muscular Anticonvulsivante Anestésica Orexígena Amnesiante

48 BENZODIAZEPINAS: EFICACIA en la inducción del sueño pero altera su arquitectura
Disminución de la latencia al sueño Mejora la calidad Subjetiva del sueño Fundamental en la consolidación de la memoria Disminuye fases fundamentales para la consecución de un sueño reparador Mendelson WB. Effects of flurazepam and zolpidem on the perception of sleep in normal volunteers. Sleep 1995;18:88-91 Glass J, Lanctot KL, Herrmann N, et al. Sedative hypnotics in older people with insomnia: meta-analysis of risks and benefits. BMJ 2005;331: Szabadi E. Drugs for sleep disorders: mechanisms and therapeutic prospects. Br J Clin Pharmacol 2006;61(6):761-6 Lader M. Benzodiazepines revisited—will we ever learn? Addiction 2011;106(12):

49 REPRESENTACIÓN ESQUEMÁTICA DEL RECEPTOR GABAA
CLORO GABA a b b b2 a1 g2 GABA BZD Cl- BZD g a a

50 LIGANDOS DEL COMPLEJO RECEPTORIAL GABA-BZD-CLORURO
b-CB DBI BICUCULINA PICROTOXINA GABA a b b BZD g a a FLUMAZENILO BARBITURICOS ETANOL

51 CLORO I.C. AGONISTAS 100 75 50 25 -25 -50 -75 -100 AGONISTAS INVERSOS
HIPERTONO MUSCULAR RELAJACIÓN MUSCULAR ANTICONVULSIVO SEDACIÓN C O N V U L S I Ó CLORO I.C. ANSIO- GENESIS 100 75 50 25 -25 -50 -75 -100 ANSIOLISIS ANTI- AMNESIA AGONISTAS AGONISTAS INVERSOS ANTAGONISTAS LIGANDOS DEL RECEPTOR BZD. EFECTOS CLÍNICOS Y NIVELES INTRACELULARES DE CLORO

52 CONFORMACIÓN ALOSTÉRICA DEL COMPLEJO RECEPTORIAL GABA-BZD
AG AGP ANT AGPI AGI SUJETO SANO FLUMAZENILO AG AGP ANT AGPI AGI TRASTORNO ANSIOSO

53 MODIFICACIÓN DE LA CONDUCTANCIA AL CLORO SEGÚN SUBUNIDADES QUE CONFORMAN EL R-GABA
BCCM diazepam

54 LIGANDOS ENDÓGENOS POTENCIALES PARA EL RECEPTOR BENZODIAZEPÍNICO EN CEREBRO DE MAMÍFEROS
BETACARBOLINAS* PÉPTIDO INHIBIDOR FIJACIÓN DIAZEPAM (DBI)* GABA-MODULINA MOLÉCULAS BENZODIAZEPÍNICAS ENDÓGENAS NICOTINAMIDA INOSINA HIPOXANTINA TRIBULINA NEFENTINA DESPLAZANTE DE DIAZEPAM EN LCR HUMANO

55 BENZODIAZEPINAS: EFECTOS ADVERSOS
Sedación diurna excesiva, efecto “hang over” (resaca). Agresividad y violencia paradójica Delirios (ancianos), Trastornos de la memoria (amnesia anterógrada), deterioro cognitivo, Riesgo demencia Incoordinación motora, Caídas, Accidentes de tráfico Tolerancia y dependencia, insomnio de rebote, Ansiedad a la supresión, síndrome de retirada

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57 Probabilidad de NO presentar demencia
Último seguimiento del estudio PAQUID Probabilidad de NO presentar demencia Periodo de selección Periodo de análisis de la cohorte (n=1063) No uso de BZD al menos hasta T3. Sin demencia antes y en T5 Inclusión en estudio PAQUID T0 T3 T5 Inicio del seguimiento. Introducción nuevos usuarios de BZD Periodos de evaluación de la incidencia de demencia T2o T8 T10 T13 T15 T17 N=154 N=735 Nuevos usuarios de Benzodiazepinas No usuarios de Benzodiazepinas RR: 1.60 ( )

58 Estudios caso control: Lagnaoui et al 2002
Estudio Prospetivo: N= 1189; 22 años seguimiento OR (95% CI) : 3.50 ( ) ; p<0,002 Estudios caso control: Lagnaoui et al 2002 N=150 ptes. con demencia tomando BZD OR (95% CI) 2.3 ( ) Wu et al 2009 N=779 ptes. con demencia tomando BZD. OR: 2.37 (p<0.001) Lagnaoui R, Begaud B, Moore N, et al. Benzodiazepine use and risk of dementia: a nested case-control study. J Clin Epidemiol 2002;55: Wu CS, Wang SC, Chang IS, et al. The association between dementia and long-term use of benzodiazepine in the elderly: nested case-control study using claims data. Am J Geriatr Psychiatry 2009;17:614e20.

59 Tiempo seguimiento medio: 2,5 años (2002 -2007).
Hipnóticos (n= )* Controles (n= ) Tiempo seguimiento medio: 2,5 años ( ). * Zolpidem, eszopiclone, zaleplon, temazepam, otras benzodiazepinas, barbiturícos antihistamínicos sedantes.

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61 Antidepresivos Cecilio Álamo González. Catedrático de Farmacología.
Facultad de Medicina. Universidad de Alcalá.

62 PRINCIPALES TRASTORNOS AFECTIVOS
DEPRESIÓN MAYOR TRASTORNOS DEPRESIVOS DISTIMIA TRASTORNOS AFECTIVOS T. BIPOLARES TRASTORNOS BIPOLARES CICLOTIMIA

63 ETIOLOGÍA MULTIFACTORIAL
DE LA DEPRESIÓN FACTORES GENÉTICOS FACTORES SOMÁTICOS FACTORES PSÍQUICOS FACTORES SOCIOCULTURALES OTROS FACTORES PERSONALIDAD CON PREDISPOSICIÓN DEPRESIÓN

64 DIAGNÓSTICO DEL SINDROME DEPRESIVO
D.S.M. (Diagnostic and Statistical Manual) DEPRESIÓN = HUMOR DISFÓRICO y => 4 síntomas 1. Pérdida apetito o peso (o aumento) 2. Trastornos del sueño (o hipersomnia) 3. Pérdida de energía o fatigabilidad 4. Agitación o enlentecimiento motor objetivo 5. Pérdida de interés o placer por actividades habituales o disminución de la líbido 6. Sentimientos de culpabilidad excesivos o inapropiados 7. Dificultad para concentrarse (enlentecimiento del pensamiento o indecisión) 8. Pensamientos recurrentes de muerte o suicidio o ideación suicida

65 Prevalencia- A LO LARGO DE LA vida y URANTE EL ÚLTIMO año de DEPRESIÓN Y DISTIMIA (DSM-IV) ESPAÑA
. ESEMeD/MHEDEA 2000 Investigators. Prevalence of mental disorders in Europe: results from the European Study of the Epidemiology of Mental Disorders (ESEMeD Project). Acta Psychiatr Scand 2004; 109 (Suppl. 420): 21-7

66 R. Khun N. Kline 1950 1960 1970 1980 1990 2010 2000 Duloxetina AD 2ªG
Agomelatina R. Khun Iproniazida Fenelzina Nialamida IMAO Isocarboxazida Tranilcipromina Pargilina Imipramina ADT IRNA + ISRS; bloqueo receptores Amitriptilina Nortriptilina Dosulepina Desipramina Trimipramina Clomipramina Doxepina ISRS zimelidina Fluvoxamina Fluoxetina Citalopram Paroxetina Sertralina Escitalopram Moclobemida Bupropion Mirtazapina ISRN Reboxetina Venlafaxina Duloxetina Maprotilina Nomifensina Viloxazina Lofepramina Amoxapina AD 2ªG Mianserina Trazodona 1950 1960 1970 1980 1990 2010 2000 N. Kline

67 PAUTAS POSOLÓGICAS Y NOMBRES COMERCIALES DE LOS
ANTIDEPRESIVOS COMERCIALIZADOS EN ESPAÑA (I). Fármaco Nombre Rango de dosis Comercial (mg / día) ADT Imipramina Tofranil Clomipramina Anafranil Amitriptilina Tryptizol / Deprelio Nortriptilina Paxtibi / Norfrenazin Trimipramina Surmontil Lofepramina Deftan Doxepina Sinequan Dosulepina Prothiaden IMAO y RIMA Tranilcipromina (IMAO) Parnate Moclobemida (RIMA) Manerix

68 PAUTAS POSOLÓGICAS Y NOMBRES COMERCIALES DE LOS
ANTIDEPRESIVOS COMERCIALIZADOS EN ESPAÑA (II). Fármaco Nombre Rango de dosis Comercial (mg / día) Antidepresivos heterocíclicos o “atípicos” Mianserina Lantanon Maprotilina Ludiomil Amoxapina Demolox Viloxacina Vivarint Trazodona Deprax ISRS Fluvoxamina Dumirox Fluoxetina Prozac / Reneuron / Adofen / EFG 20-40 Paroxetina Seroxat / Motivan / Frosinor / Casbol 20-50 Sertralina Besitran / Aremis / Sealdin Citalopram Seropram / Prisdal Escitalopram Cipralex/Esertia

69 PAUTAS POSOLÓGICAS Y NOMBRES COMERCIALES DE LOS
ANTIDEPRESIVOS COMERCIALIZADOS EN ESPAÑA (III). Fármaco Nombre Rango de dosis Comercial (mg / día ) Nuevos antidepresivos Venlafaxina Vandral /Dobupal Desvenlafaxina Pristiq Duloxetina Cymbalta/ Xeristar Mirtazapina Rexer Reboxetina Norebox / Irenor Agomelatina Valdoxan

70 MECANISMO DE ACCIÓN DE LOS ANTIDEPRESIVOS
Terminal NA Terminal 5HT ADT VENLAFAXINA DULOXETINA ISRN ISRS a2 a2 Mirtazapina  a1 5HT2 5HT2 5HT1A inhibición

71 POTENCIA RELATIVA DE BLOQUEO DE TRANSPORTADORES DE MONOAMINAS
(NA; DA; 5HT) POR DISTINTOS ANTIDEPRESIVOS Nerviosismo, insomnio, ansiedad. Náuseas, vómitos. Disfunción sexual. Extrapiramidalismos. Disminución agregación plaquetaria Fluoxetina Fluvoxamina ISRS Sertralina Activación psicomotora Agravación psicosis Paroxetina Citalopram Imipramina Amitriptilina DA ADT Desipramina 5HT NA Amoxapina Clomipramina Venlafaxina IRSN Duloxetina NASSA Mirtazapina Taquicardia sinusal, Hipertensión Sudoración, retención urinaria, Temblores, Disfunción sexual IRDN Bupropion ISRN Reboxetina 1 2 3 4 5 6 7 Adaptado de Kupfer DJ. 2005Dialogues Clin Neurosci.;7: Dwoskin et al CNS Drug Reviews. 12, ( 3–4): 178–207

72 IMPLICACIÓN DE LAS MONOAMINAS EN LA FISOPATOLOGÍA SINTOMATOLÓGICA DE LA DEPRESIÓN
Noradrenalina Ansiedad Alerta Irritabilidad Impulsividad Activación Serotonina Estado de Ánimo Emoción Sexo Cognición Energía Apetito Sueño Agresividad Interés Placer Volición Euforia Dopamina Stahl SM. En: Essential Psychopharmacology: Neuroscientific Basis and Practical Applications. 3ª ed. Cambridge University Press 2008 Kennedy SH et al. Treating Depression Effectively. Applying clinical guidelines. 2d edition Ed. Informa UK limitated 72 72

73 73 INHIBICIÓN DE LA RECAPTACIÓN DE MONOAMINAS
Y EFECTOS ADVERSOS DE LOS ANTIDEPRESIVOS IRN Noradrenalina Serotonina IRS Reboxetina (++++) ADT (+++) Maprotilina (+++) Duloxetina (+++) Paroxetina (++) Fluoxetina (++) Venlafaxina (+) Nerviosismo, insomnio, ansiedad. Náuseas, vómitos. Disfunción sexual. Extrapiramidalismos. Disminución agregación plaquetaria Taquicardia sinusal, Hipertensión Sudoración, retención urinaria, Temblores, Disfunción sexual ISRS (+++++) Duloxetina (++++) ADT (+++) Trazodona (++) Venlafaxina (++) IRD Dopamina Sertralina (+++) Bupropion (+) Trimipramina (+) Paroxetina (+) Duloxetina (+) Activación psicomotora Agravación psicosis 73 73

74 LAS REACCIONES ADVERSAS PREDECIBLES DE LOS ANTIDEPRESIVOS DEPENDEN
DE SU CAPACIDAD DE UNIÓN A RECEPTORES y A TRANSPORTADORES DE NEUROTRANSMISORES seca NA inhibición recaptación Boca Retención urinaria Activación Temblor Alt. cardiovasculares 5-HT Trastornos GI DA psicomotora Psicosis Adicción Activation psicomotora Psicosis EA de activación 5 - HT2 agonismo Nauseas HT3 Disfunción Sexual Hipotensión Postural Mareos Taquicardia refleja a2 antagonismo Aumento de peso Ach Visión borrosa Priapismo H1 a 1 Sedación / Somnolencia Boca seca Estreñimiento Taquicardia Retención urinaria Alt. De la memoria Adicción DA inhibici ó n recaptaci ó n El tratamiento más limpio tendrá el mejor perfil de tolerabilidad. Los fármacos con una mayor afinidad por un mayor número de receptores serán más susceptibles de provocar efectos secundarios. Antidepresivos Antidepresivos Tradicionales 5 - HT inhibici ó n Trastornos GI recaptaci ó n Activación NA inhibici ó n recaptaci ó n Boca seca Retención urinaria Activación Temblor Alt. cardiovasculares Adaptado de Richelson E. 1993

75 INHIBICIÓN DE LA RECAPTACIÓN DE SEROTONINA
Y EFECTOS ADVERSOS COMO CONSECUENCIA DE LA ESTIMULACIÓN DE RECEPTORES SEROTONINÉRGICOS IRS 5-HT1B Cefaleas, migrañas, mareos 5HT G. Basales: Acatisia, parkinsonismos, distonías Tronco cerebral: Despertares, mioclonias, disminución fase lenta del sueño N. Accumbens: Inh. DA Disminución libido. 5HT 5-HT2A CPF: Insomnio, ansiedad, agitación, pánico M. espinal: D. Sexual (orgasmo, eyaculación) 5HT 5-HT2C Hipotálamo y tronco cerebral: Disminución del apetito Náuseas, vómitos, diarreas 5-HT3

76 Disfunción sexual inducida por El tratamiento antidepresivo
% pacientes Con disfunción sexual

77 EFECTOS ADVERSOS DE LOS ANTIDEPRESIVOS,
POR BLOQUEO DE RECEPTORES AMINÉRGICOS Visión borrosa, estreñimiento, sequedad de boca, retención urinaria, Taquicardia sinusal, alteración ECG, Trastornos de la memoria, confusión ADT (+++) Trazodona (+++) Sertralina (++) Mirtazapina (+) M Ach Sedación, somnolencia, Aumento apetito de hidrocarbonados y de peso, Mareos, hipotensión Mirtazapina (+++++) ADT (++++) Mianserina (+) Citalopram (+) H1 H Hipotensión ortostática, Taquicardia refleja, Vértigo, mareos, sedación, anorgasmia. ADT (+++) Maprotilina(+++) Paroxetina (++) Mirtazapina (+) a1 NA Priapismo Mirtazapina (++++) Trazodona(++++) Mianserina (+++) Maprotilina(++) Bupropion(++) a2 5HT Aumento de peso ADT (+++) Maprotilina(++) Trazodona(++) Mianserina (+) Agomelatina (+) 5HT2

78 PERFIL BIOQUÍMICO DE LOS ANTIDEPRESIVOS Y TRADUCCIÓN CLÍNICA
EFECTO INHIBICIÓN MONOAMINOXIDASA RECAPTACIÓN NORADRENALINA SEROTONINA AGENTES IMPLICADOS IMAOs RIMAs ADTs Reboxetina Venlafaxina ISRSs Nefazodona EFECTOS TERAPÉUTICOS Y ADVERSOS ANTIDEPRESIVO Crisis hipertensiva, hepatotoxicidad, irritabilidad, Insomnio, edemas,. Taquicardia sinusal, ortostatismo Temblor, agitación, insomnio Sudoración, retención urinaria Nerviosismo, insomnio,anorexia. Nauseas, vómitos, Disfunción sexual.

79 PERFIL RECEPTORIAL DE LOS ANTIDEPRESIVOS Y TRADUCCIÓN CLÍNICA (I)
EFECTO BLOQUEO RECEPTOR a -1 RECEPTOR a -2 RECEPTOR MUSCARÍNICO AGENTES IMPLICADOS ADTs Sertralina Mirtazapina Paroxetina EFECTOS TERAPÉUTICOS Y ADVERSOS Hipotensión ortostática, taquicardia refleja Mareos, sedación y somnolencia Anorgasmia ANTIDEPRESIVO Priapismo Taquicardia sinusal Sequedad boca, estreñimiento Retención urinaria Visión borrosa, dificultad acomodación Trastornos cognitivos, impotencia

80 PERFIL RECEPTORIAL DE LOS ANTIDEPRESIVOS Y TRADUCCIÓN CLÍNICA (II)
EFECTO BLOQUEO RECEPTOR H-1 RECEPTOR 5HT-2 RECEPTOR 5HT-3 AGENTES IMPLICADOS ADTs Mirtazapina Citalopram Nefazodona EFECTOS TERAPÉUTICOS Y ADVERSOS Aumento apetito hidrocarbonados y peso Sedación y somnolencia Confusión mental, mareos, Potenciación depresores S.N.C. ANTIDEPRESIVO Aumento de apetito, hipotensión ANTIEMÉTICO Síntomas psicóticos

81 Fases y evolución del tratamiento de la depresión.
Fases y evolución del tratamiento de la depresión. Modificada de DJ Kupfer. J Clin Psychiatry, 1991.

82 de las isoenzimas del CYP450
Antidepresivos como sustratos ()o inhibidores () de las isoenzimas del CYP450 CYP2D6 CYP3A4 CYP1A2 CYP2C9 CYP2C19 ADT Amitriptilina    Clomipramina Desipramina Imipramina Nortriptilina Trimipramina 2ª Gen Trazodona RIMA Moclobemida  ISRS Fluvoxamina    Fluoxetina  Paroxetina Sertralina   Citalopram Escitalopram  Otros Venlafaxina Nefazodona Mirtazapina Reboxetina Bupropion Duloxetina Agomelatina Sustrato; Inhibidor : débil; : Moderado; : Potente. Adaptada de Cuenca et al., 2005; 2010; Richelson, 1997; Cozza y Armstrong, 2001; Spina et al., 2008

83 ANTIPSICOTICOS Cecilio Álamo Catedrático de Farmacología
Facultad de Medicina. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares. Madrid.

84 PSICOSIS Y ESQUIZOFRENIA
La esquizofrenia constituye el prototipo por excelencia de los trastornos psiquiátricos. Enfermedad mental grave, persistente, crónica y debilitante. Manifestaciones diversas Según pacientes. Prevalencia de la esquizofrenia ronda el 1% de la población

85

86 CLASIFICACIÓN DE LOS ANTIPSICOTICOS
NEUROLÉPTICOS CLASICOS o TIPICOS Mas antipsicóticos que antiesquizofrénicos Eficacia en síntomas positivos (No en S(-)) Efectos extrapiramidales Síndrome neuroléptico (retraso psicomotor, neutralidad emocional, indiferencia, no iniciativa, enlentecimiento del proceso del pensamiento) Fenotiazinas alifáticas Clorpromazina Fenotiazinas piperazínicas Flufenazina Tioxantenos Clorprotixeno Butirofenonas Haloperidol Difenilbutilpiperidinas Pimozida Dibenzoxazepinas Loxapina ATIPICOS Propiedades antipsicóticas y antiesquizofrénicas. Eficacia en sintomas (+) y (-) Menos efectos estrapiramidales Clozapina Risperidona Olanzapina Quetiapina Ziprasidona Amisulpride Aripiprazol Paliperidona

87 CRITERIOS CLÍNICOS DE ATIPICIDAD ANTIPSICÓTICA
Característica principal Propiedades añadidas Criterio A Criterio B (al menos UNA) Criterio C (al menos dos) Capacidad limitada de inducción EEP Mayor eficacia sobre síntomas positivos y/o negativos Eficacia en pacientes resistentes Al menos DOS criterios C Ausencia disforia subjetiva Reducción efectos sedativos Reducción efectos cardiacos y/o vegetativos Ausencia hiperprolactinemia u otros efectos endocrinos Ausencia disfunción sexual Ausencia incremento peso

88 VÍAS DOPAMINÉRGICAS EN EL SNC
3 2 Límbico C. Prefrontal Tálamo Estriado VTA 1 Hipotálamo Cerebelo 4 Amígdala Nigroestriatal 1 Rafe Mesolímbica 2 Mesocortical 3 Tuberoinfundibular 4

89 VÍAS DOPAMINÉRGICAS EN ESQUIZOFRENIA
DISFUNCIÓN DOPAMINÉRGICA NO HOMOGÉNEA Esquizofrenia DAÑO CEREBRAL CORTEZA PREFRONTAL NEURONAS DA HIPOACTIVAS LIBERACIÓN DE NEURONAS DA MESOLIMBICAS DEL CONTROL INHIBIDOR SINTOMATOLOGÍA NEGATIVA SINTOMATOLOGÍA POSITIVA 3 3 2 2 Límbico Tálamo Estriado C. Prefrontal VTA 1 Hipotálamo Cerebelo Nigroestriatal 4 Amígdala 1 Mesolímbica 2 Rafe Mesocortical 3 Tuberoinfundibular 4

90 ACCIÓN DE ANTIPSICOTICOS CLÁSICOS (NEUROLEPTICOS) SOBRE LAS VÍAS DOPAMINÉRGICAS EN ESQUIZOFRENIA
3 2 2 Límbico C. Prefrontal Tálamo Estriado VTA 1 Hipotálamo Cerebelo 4 Amígdala Antipsicótico clásico Rafe Nigroestriatal Efectos extrapiramidales 1 Mesolímbica Eficacia síntomas positivos 2 Mesocortical Síndrome deficitario 3 Tuberoinfundibular Secreción de Prolactina 4

91 VIAS DOPAMINÉRGICAS Y CONSECUENCIAS CLÍNICAS DE SU BLOQUEO
POR ANTIPSICÓTICOS CLÁSICOS (NEUROLÉPTICOS) VIAS DOPAMINÉR-GICAS NACIMIENTO / IRRADIACIÓN FUNCIÓN CONSECUENCIAS BLOQUEO POR NEUROLÉPTICOS MESOLÍMBICA Tegmento mesencefálico (A-10) / G. Cingulado, zonas límbicas, N. Accumbens. Memoria, despertar, procesamiento estímulos, conducta. Efecto antipsicótico. Eficacia síntomas positivos, Disminuye agresividad. MESOCORTICAL (A-10 y A-9) / Corteza frontal y prefrontal Cognición, comunicación, función social, respuesta al estrés. Efecto antipsicótico (¿?). Induce síntomas deficitarios. Empeora síntomas negativos. Posible acatisia. NIGRO-ESTRIATAL Zona compacta sustancia nigra/ N. Caudado y putamen Control finura movimientos Síntomas extrapiramidales TUBERO- INFUNDIBULAR N. Arciforme / Tallo infundibular Regulación de la secreción de prolactina Alteraciones endocrinas. Hiperprolactinemia CENTRO DEL VÓMITO Área postrema bulbo / Zona quimiorreceptora del centro del vómito Detección sustancias tóxicas, eliminación por emesis. Efecto antiemético

92 PERFIL RECEPTORIAL DE LOS NEUROLEPTICOS VS ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS
CARACTERÍSTICA PRINCIPAL D2 CARACTERÍSTICAS SECUNDARIAS M 1 2 H1 5HT1a Antipsicótico Neuroléptico Atípico 5HT2

93 ACCION DE ANTIPSICOTICOS SOBRE VÍAS DOPAMINÉRGICAS
EN LA ESQUIZOFRENIA. OCUPACIÓN RECEPTORES D2 Y EFECTOS TERAPÉUTICOS Y ADVERSOS Kapur y cols. 2003; Frankle y cols., 2004; Nyberg y cols., 1998.

94 TRADUCCIÓN CLÍNICA DE LA AFINIDAD RECEPTORIAL DE ANTIPSICÓTICOS
Eficacia antipsicótica. Síntomas positivos Extrapiramidalismos. Secreción prolactina. Síndrome defectual D2 Antidepresivo 2 Ansiolisis (¿?) Hipotensión ortostática Taquicardia refleja Somnolencia Mareos 1 Antipsicótico Atípico Sedación Aumento peso Aumento apetito Hidrocarbonados Somnolencia H1 Disminución Extrapiramidalismos S. Anticolinérgico (estreñimiento, boca seca, visión borrosa, retención urinaria…) Alteración memoria Deterioro cognitivo Somnolencia M Eficacia antipsicótica. Síntomas negativos Disminución Extrapiramidalismos Aumento de peso (5HT2c) 5HT2 Ansiolítico Antidepresivo Disminución Peso 5HT1a

95 TRADUCCIÓN CLÍNICA DE LA AFINIDAD RECEPTORIAL DE ANTIPSICÓTICOS
Eficacia antipsicótica. Síntomas positivos Extrapiramidalismos. Secreción prolactina. Síndrome defectual D2 2 Ansiolisis (¿?) Hipotensión ortostática Taquicardia refleja Somnolencia Mareos Antidepresivo 1 Sedación Aumento peso Aumento apetito Hidrocarbonados Somnolencia H1 Disminución Extrapiramidalismos S. Anticolinérgico (estreñimiento, boca seca, visión borrosa, retención urinaria…) Alteración memoria Deterioro cognitivo Somnolencia M Antipsicótico Atípico 5HT2 5HT1a Ansiolítico Antidepresivo Disminución Peso Eficacia antipsicótica. Síntomas negativos Disminución Extrapiramidalismos Aumento de peso (5HT2c) 95

96 COMPORTAMIENTO DE ANTIPSICÓTICOS CLÁSICOS Y ATÍPICOS
SOBRE EL RECEPTOR D2 DE ACUERDO CON SU AFINIDAD D2 N. Postsináptica BLOQUEO RECEPTOR D2 “PERMANENTE” ACTIVIDAD ANTIPSICÓTICA EXTRAPIRAMIDALISMOS D2 N. Postsináptica BLOQUEO RECEPTOR D2 “TRANSITORIO” ACTIVIDAD ANTIPSICÓTICA NO EXTRAPIRAMIDALISMOS Neuroléptico Atípicos Modificado de: Stahl S M. Describing an Atypical Antipsychotic: Receptor Binding and Its Role in Pathophysiology . Primary Care Companion J Clin Psychiatry 2003;5[suppl 3]:9–13)

97 VELOCIDAD DE DISOCIACIÓN DE DIVERSOS ANTIPSICÓTICOS DEL RECEPTOR D2 (50%)
Seeman P. An Update of Fast-Off Dopamine D2 Atypical Antipsychotics. Am J Psychiatry 162:10, October 2005

98 PERFIL DIFERENCIAL DE ATÍPICOS VS CLÁSICOS SEGÚN TEORIA 5HT2 > D2
D2 > 5HT2 CLÁSICOS EEPs S. DEFICITARIO EFICACIA S(+) 5HT2 > D2 ATÍPICOS EEPs EFICACIA S(-) EFICACIA S. COGNITIVOS

99 PROPUESTAS MECANISMOS DE ACCIÓN ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS
HDOL CZPN RISP OLANZ QTPN ZIPSN AMISP ARIP PALIPERIDONA Antagonismos RECEPTOR D2 ++++ + +++ ++ Preferencia vías DA extraestriatales - Disociación rápida ANTAGONISMO 5HT2A > D2 AGONISTA PARCIAL R-D2

100 Consecuencias clínicas del bloqueo receptorial por antipsicóticos
EFECTO TERAPÉUTICO EFECTO ADVERSO FARMACOS implicados, en orden de potencia * D2 Mejoría sintomatología positiva psicótica extrapiramidalismos efectos endocrinológicos tiotixeno (222) > sertindol (220) > risperidona (33) > haloperidol (25) > olanzapina (9) > clozapina(0,5) M Disminución síntomas extrapiramidales visión borrosa, aumento tensión intraocular, sequedad de boca, taquicardia sinusal, constipación, retención urinaria, trastorno de memoria. olanzapina (53) > clozapina (32) > clorpromazina (4) > haloperidol (0,02) > risperidona (0,009) 5HT2 negativa Disminución extrapiramidalismos ?? sertindol (260) > risperidona (170) > clorpromazina (71) > clozapina (63) > olanzapina (25) > haloperidol (3) H1 Sedación Sedación-somnolencia, aumento peso, efectos depresores centrales clozapina (36) > tiotixeno (17) > olanzapina (14) > risperidona (1,7) > haloperidol (0,05) 1 Ansiolisis ? hipotensión ortostática, taquicardia refleja sertindol (130) > risperidona (50) > haloperidol (16) > clozapina (11) > olanzapina (2,1)

101 CAMBIO EN LA PREOCUPACIÓN POR LOS EFECTOS ADVERSOS DE LOS ANTIPSICÓTICOS CLÁSICOS VS ATÍPICOS
inicial Preocupación actual Aumento De Peso Diabetes Efectos adversos Neurológicos: E. ExtraPiramidales Discinesia Tardía Hiper- glicemia E.A SCV Resistencia Insulina Peso Resist. Insulina Dis- lipemia EEP QTc Dislipemia Espacio QTc E.A SCV Hiper- glicemia

102 AUTOPISTA CARDIOMETABÓLICA (modificada de stahl et al. 2009)
MUERTE PREMATURA M3 APS TRIGLICERIDOS HDL EVENTOS CARDIO-VASCULARES X PRE-DIABETES RESISTENCIA A LA INSULINA M3 APS APETITO Y PESO DIABETES VL M3 FRACASO CELULAS b H1 5HT2C OBESIDAD IMC (30kG/m2) RIESGO METABÓLICO VO HIPER-INSULINEMIA Stahl SM, Mignon L, Meyer JM. Which comes first: atypical antipsychotic treatment or cardiometabolic risk? Acta Psychiatr Scand 2009: 119: 171–179 AVCM

103 Riesgo cardiometabólico / dislipemia / riesgo diabetes
RIESGO CARDIOMETABÓLICO CON ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS S/ Expertos; CATIE; FDA Riesgo cardiometabólico / dislipemia / riesgo diabetes ANTIPSICÓTICO Consenso Expertos CATIE FDA (diabetes) CLOZAPINA Riesgo confirmado sin datos Advertencia OLANZAPINA RISPERIDONA No concluyente Riesgo intermedio QUETIAPINA ZIPRASIDONA Datos limitados Bajo riesgo ARIPIPRAZOL Stahl SM, Mignon L, Meyer JM. Which comes first: atypical antipsychotic treatment or cardiometabolic risk? Acta Psychiatr Scand 2009: 119: 171–179

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