METABOLISMO DEL HIERRO

Presentación del tema: "METABOLISMO DEL HIERRO"— Transcripción de la presentación:

1 METABOLISMO DEL HIERRO
Bioq. Mariana Raviola Cátedra de Hematología-Servicio de Hematología. Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas.

2 FE Es uno de los metales mas abundantes en la naturaleza
Su capacidad para donar y aceptar electrones hace del hierro un componente excelente de los grupos prostéticos de numerosas proteínas y enzimas que participan en distintos procesos del metabolismo celular.

3 FUNCIONES METABÓLICAS DEL HIERRO
FUNCIÓN Compuesto Producción oxidativa de energía Citocromos a,b,c Citocromo P450 Catalasa, peroxidasa Transporte de oxigeno Hemoglobina Slide 1: Metabolic functions of iron Iron is one of the most common elements in nature and, as a transition metal, is essential for electron transport. It is required for the functioning of proteins involved in oxidative energy production, oxygen transport, mitochondrial respiration, and inactivation of harmful oxygen radicals. Iron is also a rate-limiting factor in DNA synthesis. Mioglobina Respiración mitocondrial Succinato-desidrogenase Inativac de radic O2 nocivos Xantina-oxidase Síntese de DNA Ribonucleot-redutasa

4 FE La facilidad de perder o ganar e- hace que, en presencia de oxigeno, genere radicales libres Fe 2+ + O2 Fe 3+ + O2* Fe 2+ + H2O2 Fe 3+ + OH + OH* Esta misma propiedad lo hace sumamente toxico puesto que los radicales libres de oxígeno causan daño oxidativo al interactuar con moléculas biológicas como proteínas, lípidos y ácidos nucleicos.

5 Radicales libres de Oxígeno Daño de membranas lipídicas,
PARADOJA DEL HIERRO El Hierro es un elemento esencial que ingresa al organismo únicamente con los alimentos. Fe Hemoglobina Mioglobina Citocromos Catalasas Peroxidasas Desarrollo, diferenciación, proliferación celular. Inactivación de drogas y toxinas El Hierro es tóxico Fe Radicales libres de Oxígeno Daño de membranas lipídicas, proteínas, ácidos nucleicos. Daño multiorgánico

6 PARADOJA DEL HIERRO Por esta razón los organismos deben regular cuidadosamente sus niveles de Fe, proveyendo a las células la cantidad suficiente del metal para no desarrollar mecanismos de toxicidad. Para mantener la homeostasis del Fe, los organismos deben ser sensibles a los cambios en sus niveles y responder a ellos alterando los procesos de absorción y almacenamiento del mineral.

7 DISTRIBUCION DEL HIERRO EN EL ORGANISMO
0,1% unido a la Transferrina

8 CICLO DEL HIERRO 90-98% proviene de reservas (macrófagos de bazo, hígado y MO) 2400 mg 3- 4mg 2-5% proviene de la absorción intestinal The average adult contains about mg of iron. Of that about 2400 mg is in hemoglobin of erythrocytes, about 1000 mg is in storage mainly in the liver, and only about 3-4 mg circulates in the plasma iron pool. Iron is strictly conserved and recycled. Every day about 20 mg of iron is recovered by macrophages from senescent erythrocytes and returned to the plasma pool from where it is resused for the synthesis of hemoglobin and other ferroproteins. Under normal circumstances, the daily losses of iron from the body are small, only 1-2 mg, and are readily replaced by the absorption of similar amounts of iron from the diet. 1000 mg With permission from Pietrangelo A. N Engl J Med. 2004;350:

9 REQUERIMIENTOS DIARIOS
Varían con la edad y el sexo. Aumentan con el crecimiento corporal Por efecto de la menstruación En el embarazo y la lactancia.

10 REQUERIMIENTOS DIARIOS DE HIERRO:
LA DIETA PROPORCIONA: mg HIERRO (mg) NIÑOS 1.5 – 2 HOMBRE 1 MUJER EN EDAD FERTIL 2 MUJER EMBARAZADA 3-5

11 ABSORCIÓN La absorción del hierro tiene lugar en
duodeno, y primera porción del yeyuno está estrictamente controlada, no obstante la excreción del mismo no es controlada.

12 ABSORCIÓN REGULACION + Disminución pH Agentes reductores
Aumento de los requerimientos Disminución del Fe de depósitos Aumento de eritropoyesis medular Bioviabilidad de la dieta

13 ALIMENTOS QUE CONTIENEN HIERRO
CON MAYOR CONTENIDO: Carne de vaca, pollo, pescado, vísceras (hígado y riñón). Embutidos en base a sangre animal, yema de huevo. CON ALTO CONTENIDO (menor que el hem): Verduras y hortalizas, legumbres, cereales, el grano integral, frutos secos.

14 Factores Que Modifican La Absorción Del Hierro
Disminuyen la absorción del hierro no Hemo El calcio (lácteos),los fosfatos (presentes en gaseosas y huevo: fosfoproteínas tanto en la clara como en la yema),oxalatos, polifenoles y pectinas (éstas últimas abundantes en las frutas), Tanatos (té y café), forman complejos insolubles con el hierro y este es el mecanismo por el cual interfieren con su absorción a nivel intestinal. El único alimento con hierro no hemínico que tiene un porcentaje de absorción de 50%es la leche materna. Este privilegio se debe a que su composición química difiere de las otras leches, al tener un contenido más bajo de calcio, fósforo y proteínas, pero una mayor cantidad de lactoferrina y vitamina C

15 Factores Que Modifican La Absorción Del Hierro
Disminuyen la absorción del hierro no Hemo Fitatos (cereales diversos y la lignina de las paredes de las células vegetales), constituyen potentes inhibidores de la absorción de hierro, debido a la formación de quelatos insolubles. Carbonatos, fibras, proteínas vegetales y metales, capaces de competir con el hierro. Ciertos medicamentos antiácidos, disminuyen la acidez gástrica.

16 -Facilitan la absorción del hierro no Hemo
Sustancias reductoras: Ácido ascórbico, ac. Cítrico, aminoácidos, lactato, piruvato, succinato, sorbitol, fructosa. El ácido ascórbico favorece una condición ácida en el estómago que permite la reducción del hierro, además forma quelatos solubles con este mineral en el estómago y mantiene esta condición aún en el medio alcalino del intestino delgado,lugar donde ejercen su efecto los factores inhibidores de absorción como fitatos y taninos

17 -Facilitan la absorción del hierro no Hemo
El jugo gástrico también la facilita gracias a la pepsina y otras proteínas no enzimáticas como la gastroferrina ó el efecto reductor del ácido clorhídrico. Betacarotenos y vitamina A incrementan la biodisponibilidad del hierro no hemínico presente en los cereales, formando complejos solubles con iones férricos, lo que previene el efecto inhibidor de los polifenoles y parcialmente el de los fitatos.

18 -Facilitan la absorción del hierro no Hemo
Proteínas de origen animal, específicamente La proteína de origen muscular: los aminoácidos glicina,serina,y especial la cisteína (péptidos muy estables a nivel gastrointestinal),proporcionan lugares de unión al hierro en el tracto gastrointestinal manteniéndolo soluble. Además,con respecto a las proteínas de origen vegetal,la carne logra mayor estimulación en la producción de jugo gástrico,aumentando la velocidad con que se alcanza un pH inferior a 3

19 HOMEOSTASIS DEL FE Requiere la acción coordinada de los siguientes pasos: ABSORCIÓN TRANSPORTE INGRESO INTRACELULAR UTILIZACIÓN Y RESERVA.

20 Proteínas involucradas en el metabolismo del hierro

21 1µg Ferritina sérica equivalen a 8 mg Fe de depósito corporal.
PROTEINAS INVOLUCRADAS EN LA HOMEOSTASIS DEL HIERRO, LAS CONOCIDAS Y LAS NUEVAS FERRITINA (Principal proteína de reserva) Proteína globular con un caparazón proteico, apoferritina y un núcleo central que puede almacenar hasta 4500 átomos de hierro. 1µg Ferritina sérica equivalen a 8 mg Fe de depósito corporal. HEMOSIDERINA Ferritina modificada exenta de apoferritina. Se observa en MO como gránulos dorados refringentes que se tiñen color azul prusia con la tinción de Perls.

22 TRANSFERRINA. Tf Es una Beta1globulina plasmática de 79,5 KDa, única cadena con dos fragmentos glucídicos con ácido siálico. Gen en cromosoma 3q21 cercano al Receptor de Tf. Vida media: 8 días. Cada molécula de Tf. Tiene 2 sitios de unión al Fe+++, con 2 dominios N y 2 dominios C que se pliegan sobre el Fe y lo encierran.

23 SATURACION DE LA TRANSFERRINA
M2.3 SATURACION DE LA TRANSFERRINA Transferrina saturada debido a frecuentes transfusiones Subsecuente formación de NTBI en plasma Sobrecarga incontrolada de Fe en órganos, como: Normal: No NTBI sobrecarga de Fe 100% Fe Fe Fe Fe Fe Fe 30% Fe La sobrecarga incontrolada en órganos puede ser revertida por terapia de quelación Uncontrolled loading of organs can be prevented with chelation therapy Uncontrolled loading of organs occurs when NTBI species are formed in the blood NTBI: Fe no unido a la Transferrina

24 RECEPTOR 1 DE TRANSFERRINA. RTf1
Altamente expresados en células con altos requerimientos de Fe (Precursores Eritroides, Células tumurales, Linfocitos activados). Glucoproteína integral de membrana (CD71) No se ve influenciado por situaciones inflamatorias, no tiene variaciones interdías. Aumenta cuando disminuyen las reservas, en crisis reticulocitarias y aumento de masa eritroide.

25 TRANSPORTADOR DE METALES DIVALENTES. DMT
Membrana apical Descubierto en 1997 Regulada por reservas de hierro y por el Fe de la dieta. Aumenta en estados de ferropenia. Disminuye en estados de sobrecarga. Transporta Fe, Mn, Co, Cu, Zn, Cd, Pb. Transportador en intestino Transportador en precursores

26 FERROPORTINA. MTP Caracterizada y aislada en el año 2000
Proteína de transmembrana multimérica de 571AA. PRINCIPAL Y ÚNICO EXPORTADOR DE HIERRO En membrana basal de enterocitos duodenales macrófagos Se expresa en Hígado, bazo, útero de embarazadas, músculo y células SNC de embriones.

27 incorporado a ferritina intracelular  perdido descam. epitelial
Fe enterocito: incorporado a ferritina intracelular  perdido descam. epitelial enviado a circulac. sanguínea a través exportador de Fe, a ferroportina Ferroportina única proteína que exporta Fe, en mamíferos De Domenico et al. 2008; 9: 72-81

28 Su expresión es elevada en intestino.
HEFAESTINA Proteína multimérica rica en Cu. Gen en cromosoma Xq11 Ferroxidasa Su expresión es elevada en intestino.

29 Dra. Pérez Susana Mabel

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31 HEPCIDINA HORMONA REGULADORA DEL HIERRO
Representa el mayor avance en el conocimiento de la regulación del metabolismo del hierro Acrónimo de Hepatic bacterial protein. Descubierta por Park y col. Aislada año 2000 por Krause y col. Estructura en horquilla, 8 cisteínas, 4 puentes di sulfuro entre 2 cadenas antiparalelas. Hepcidina bioactiva: 25 AA

32 HEPCIDINA FUENTE FUNDAMENTAL HIGADO ALGO EN MACRÓFAGOS
NEUTRÓFILOS ACTIVADOS POR BACTERIAS

33 CÓMO REGULA LA HEPCIDINA
Bazo hígado Hepcidin Hepcidin Fpn Fpn Hepcidin Plasma Fe-Tf Fpn Hepcidin binds to ferroportin and induces its internalization and degradation. By this mechanism, the interaction of hepcidin with ferroportin regulates the flow of iron into plasma, and thereby regulates the distribution of iron in the body. Médula Ósea y otros sitios de utilización del Hierro. Duodeno Nemeth E, et al. Science. 2004;306: Courtesy of Tomas Ganz, PhD, MD, and Elizabeta Nemeth, MD. 33

34 - ⇓ expres. hepática: deficiencia de Fe eritropoy estimulada +
absor intestinal de Fe liberac desde macrófagos ⇑ expres hepática: sobrecarga de Fe durante la inflamac - Ganz J Am Soc Nephrol 2007; 18:

35 HEMOJUVELINA. HJV Descubierta en el año 2004
Cromosoma 1q21, mutación del gen: responsable de la Hemocromatosis juvenil Hígado, corazón y músculo esquelético Función fisiológica: Participa en la vía de señalización al promotor de la Hepcidina

36 LA HEPCIDINA EJERCE UN EFECTO REGULADOR NEGATIVO SOBRE LA ABSOCIÓN INTESTINAL DEL HIERRO Y SOBRE SU LIBERACIÓN DESDE LOS MACRÓFAGOS, PLACENTA Y OTRAS CÉLULAS DEGRADANDO LA FERROPORTINA.

37 Incorporación del Hierro a la célula.
1 3 2

38 REGULACION DEL METABOLISMO CELULAR DE HIERRO
Hierro intracelular Se unen a sitios IRE del mRNA que sintetiza: Receptor de Transferrina DMT1 Ferroportina-1 Ferritina ALA sintetasa Aconitasa mitocondrial IRP Proteínas reguladoras del hierro

39 REGULACION DEL METABOLISMO CELULAR DE HIERRO
Regulación de la expresión de la Ferritina y del RTf por los IREs. (Sysmex Journal 2009)