Artritis Reumatoide Dr Jordi Fiter Reumatologia HUSD

Presentación del tema: "Artritis Reumatoide Dr Jordi Fiter Reumatologia HUSD"— Transcripción de la presentación:

1 Artritis Reumatoide Dr Jordi Fiter Reumatologia HUSD
Malaltia inflamatòria crònica, sistèmica i progressiva que afecta a les articulacions Es caracteritza per: Sinovitis simètrica Erosions articulars Manifestacions extraarticulares Presència del Factor Reumatoide

2 Teràpies biològiques Teràpies dirigides específicament contra factors cel·lulars o moleculars implicats en la patogenia de l’AR Gran eficàcia clínica per controlar els símptomes de la malaltia Acció ràpida. Gran potència antiinflamatòria. Problemes Eficàcia parcial Efecte sostre o “ceiling” Resposta transitòria Cost econòmic alt Possibles toxicitats greus

3 Agents biològics (Anti TNF). Infliximab, etanercept i adalimumab.
Fàrmacs amb acció anti-TNF (factor de necrosi tumoral) i gran eficàcia terapèutica Risc d’immunodepressió Infeccions Tuberculosi Linfomes Cost elevat Agents biològics (Anti IL-1). Anakinra

4 Pathophysiological Role of Cytokines and Other Mediators and Their Inhibitors in RA
Anti-TNF Scott D, Kingsley G. N Engl J Med 2006;355:

5 Paper del TNF El TNF es una citoquina clau en la patogenia de l’AR
Mitjancer dels fenòmens inflamatoris Modula la destrucció articular Participa en la producció dels símptomes extra-articulars de la inflamació Regula els nivells de molècules d'adhesió responsables de la migració limfocitaria. Rheumatoid arthritis (RA) is an autoimmune disease in which the body’s immune system attacks multiple joints, leading to swelling, pain, and eventually to joint damage. Individuals with RA overproduce tumor necrosis factor (TNF), a proinflammatory cytokine that promotes downstream mediators that induce systemic, extra-articular symptoms of inflammation, bone and cartilage erosion, and swelling and pain.1-3 The disease process in RA is thought to initiate with CD4+ T cells, which are activated by antigens. These T cells stimulate key proinflammatory cytokines such as TNF.1,2 TNF initiates an inflammatory cascade that stimulates the production by macrophages of mediators of inflammation such as TNF, interleukin (IL)-1, IL-6, IL-8 as well as matrix metalloproteinases (MMPs), enzymes that degrade connective tissue matrix. It also regulates the levels of adhesion molecules responsible for leukocyte migration into the bone and cartilage and mediates osteoclast activation, which leads to bone degradation.1,2,4 TNF also inhibits synovial cells and chondrocytes from producing tissue inhibitors of MMPs.4 These actions by TNF, among others, are believed to result in the joint damage that occurs in RA. 1. Choy EHS, Panayi GS. Cytokine pathways and joint inflammation in rheumatoid arthritis. N Engl J Med. 2001;344: 2. Feldmann M. Development of anti-TNF therapy for rheumatoid arthritis. Nat Rev Immunol. 2002;2: 3. Lipsky PE. Rheumatoid arthritis. In: Braunwald E, Fauci A. Harrison’s Principles of Internal Medicine. 15th ed. New York, NY: McGraw-Hill; 2001: 4. Shingu M, Nagai Y, Isayama T, Naono T, Nobunaga M, Nagai Y. The effects of cytokines on metalloproteinase inhibitors (TIMP) and collagenase production by human chondrocytes and TIMP production by synovial cells and endothelial cells. Clin Exp Immunol. 1993;94:

6 Antagonistes del TNF: Característiques
Adalimumab Etanercept Infliximab Structure Human mAb TNF receptor-IgG1 Chimeric mAb Fusion Protein Binding target TNF TNF, Lymphotoxin TNF Binding affinity 2.3x x109 Half-life ~14 days days days Administration sc sc iv Preparation Liquid Lyo Lyo Dose mg 25 mg mg/kg c/2w 2c/w q4-8w Use Alone or with Alone With MTX only MTX or with MTX The three TNF antagonists approved by the US Food and Drug Administration (FDA) for treating RA are the human monoclonal antibody adalimumab; the immunoglobulin G-1 (IgG1) receptor construct etanercept; and the chimeric monoclonal antibody infliximab. Adalimumab was granted a positive opinion by the European Agency for the Evaluation of Medicinal Products (EMEA) in May 2003. Adalimumab and infliximab bind only to TNF, whereas etanercept binds to both TNF and lymphotoxin.1-3 The half-life of adalimumab is approximately 14 days, with a range of 10 to 20 days.1 Etanercept has a median half-life of 3 to 5.5 days,2 while infliximab has a half-life of 8 to 10 days.3 The three compounds are administered via different routes: adalimumab and etanercept are injected subcutaneously; infliximab is given intravenously. Adalimumab is given in a dose of 40 mg every other week (eow), although some patients not receiving concomitant methotrexate (MTX) may benefit from weekly dosing. Adalimumab may be given alone or with other DMARDs, including MTX.1 Etanercept is dosed at 25 mg twice weekly (every 3 to 4 days) and is approved for use as monotherapy in Europe and as monotherapy and in combination with MTX in the United States.2,4 Infliximab is dosed at 3 mg/kg given intravenously at weeks 0, 2, and 6, and every 8 weeks thereafter.3,5 For patients with an incomplete response, the dose may be adjusted up to 10 mg/kg or treatment may be administered as often as every 4 weeks.3 For RA, infliximab must be given in combination with MTX.3,5 1. HUMIRA™ [package insert]. North Chicago, Ill: Abbott Laboratories; 2003. 2. Enbrel® [package insert]. Seattle, Wash: Immunex Corp; 2002. 3. Remicade® [package insert]. Malvern, Pa: Centocor, Inc; 2002. 4. Enbrel [summary of product characteristics]. Berkshire, UK: Wyeth Europa Ltd; 2000. 5. Remicade [summary of product characteristics]. Leiden, The Netherlands: Centocor; 1999. mAb=monoclonal antibody

7 Infliximab (Remicade).
Artritis reumatoide, espondilitis anquilosant, artritis psoriasica, malaltia de Crohn, psoriasi. Ac Monoclonal químeric anti-TNF. S’uneix al TNF soluble i al TNF unit a receptors. Dosi 3 mg/Kg ev a les 0, 2, 6 setmanes i després cada 8 setmanes Administració a Hospital de Dia (2-3 hores) En monoterapia aparició d’anticossos neutralitzants. La combinació amb metotrexato millora la eficàcia i evita la formació d’anticossos.

8 Etanercept (Enbrel). Artritis reumatoide, espondilitis anquilosant, artritis psoriasica, psoriasi, artritis crònica juvenil Proteïna de fusió formada pel receptor p75 soluble del TNF i la porció Fc de la IgG1 No indueix anticossos neutralitzants Administració subcutània 25 mg/ 2 vegades cada setmana 50 mg/ cada setmana Eficàcia i seguretat a llarg termini (7 anys) “Remissió”clínica als 3 anys: 40%

9 Adalimumab (Humira). Artritis reumatoide, espondilitis anquilosant, artritis psoriàsica. 40 mg sc cada 2 setmanes Eficàcia i seguretat a llarg termini (7 anys) Resposta clínica ràpida i mantinguda “Remissió”clínica als 2 anys: 50%.

10 Adalimumab Dirigit específicament contra TNF
Pot administrar-se en monoterapia o combinat amb metotrexato Ben tolerat, amb una baixa incidència de reaccions al·lèrgiques (<1%) Vida mitja aproximada dies Administració subcutània cada 2 setmanes Adalimumab is a human monoclonal antibody designed to be specifically directed against TNF; administered long term in combination with MTX or as monotherapy; well tolerated, with a low incidence of allergic reactions (<1%); indistinguishable from human IgG1—approximately 14-day half-life; and administered subcutaneously by a syringe specifically designed for RA patients. Data on file. Abbott Park, Ill: Abbott Laboratories. Data on file.

11 Resposta significativa ACR a 24 setmanes (Tractament combinat amb MTX)
ARMADA In the ARMADA trial, ACR20/50/70 responses for patients treated with adalimumab in combination with MTX were significantly greater than placebo plus MTX for all measures. Treatment with adalimumab at a dose of 40 mg eow in combination with MTX produced an ACR20 response in approximately two thirds of the patients (67%), an ACR50 response in more than half of the patients (55%), and an ACR70 response in more than a quarter of the patients (27%). Comparatively, respective ACR responses in the placebo plus MTX group were 15%, 8%, and 5% (P < versus placebo for all levels of ACR response). These results illustrate the effectiveness of adalimumab, when given with a regimen of MTX, in significantly reducing the signs and symptoms of RA compared with patients who were receiving placebo plus MTX. Weinblatt ME, Keystone EC, Furst DE, et al. Adalimumab, a fully human anti–tumor necrosis factor a monoclonal antibody, for the treatment of rheumatoid arthritis in patients taking concomitant methotrexate. Arthritis Rheum. 2003;48:33-45. 40 mg c/2 setmanes *P<0.001 vs placebo.

12 III Consens SER sobre teràpies biològiques
Els tres anti-TNF han demostrat una gran eficàcia clínica No hi ha estudis sobre superioritat d’algun dels anti-TNF La falta de resposta a un anti-TNF no implica una mala resposta a un altre anti-TNF Tractar amb anti-TNF després del fracàs terapèutic de 2 o més FAME Es recomana la combinació amb metotrexato No combinar anti-TNF amb altres teràpies biològiques

13 III Consens SER sobre teràpies biològiques
Avaluació prèvia Descartar infecció activa Descartar tuberculosi (Antecedents, Tuberculina PPD, Booster, Radiografia de tòrax) Si sospita de TBC antiga o latent: quimioprofilaxi No donar vacunes amb virus vius atenuats (BCG, febre groga, SPR, varicel·la, tifus) Riscos Infeccions bacterianes Tuberculosi Reaccions al.lèrgiques Neoplàsies

14 Serious Adverse Events Associated with TNF Inhibitors
Scott D, Kingsley G. N Engl J Med 2006;355:

15 III Consens SER sobre teràpies biològiques
Contraindicacions Infecció activa Embaràs / Lactància Insuficiència cardíaca congestiva grau III / iV Malalties desmielinitzants Neoplàsies

16 Teràpies anti IL-1 IL-1 B o n e C a r t i l a g e B o n e
Synovial membrane IL-8 C a r t i l a g e PGE2 IL-6 N e u t r o p h i l s IL-1 Capsule Synovial Space Interleukin-1 (IL-1) is a pivotal cytokine involved in the pathophysiology of rheumatoid arthritis (RA).1 IL-1 is a proinflammatory cytokine that amplifies and perpetuates the disease process in RA.1 There are increased amounts of IL-1 in the synovium of patients with RA, particularly those patients with erosive disease.2,3 Early in the RA disease process, IL-1 acts synergistically with other cytokines to increase production of matrix metalloproteases, such as collagenase and stromelysin, by chondrocytes. These enzymes destroy components of the cartilage matrix.1 IL-1 also activates osteoclasts, the cells involved in bone resorption.4 IL-1 increases the expression of adhesion molecules on the endothelium, contributing to the migration of neutrophils and lymphocytes from the systemic circulation.1 In addition, IL-1 stimulates synovial fibroblasts to produce additional proinflammatory mediators, such as IL-8, prostaglandin-E2, and IL-6. These mediators are responsible for the acute and chronic inflammation characteristic of RA.1 1. Dinarello CA. Biologic basis for interleukin-1 in disease. Blood. 1996;87: 2. Eastgate JA, Symons JA, Wood NC, Grinlinton FM, di Giovine FS, Duff GW. Correlation of plasma interleukin-1 levels with disease activity in rheumatoid arthritis. Lancet. 1988;2: 3. Fong K-Y, Boey W-H, Koh W-H, Feng P-H. Cytokine concentrations in the synovial fluid and plasma of rheumatoid arthritis patients: correlation with bony erosions. Clin Exp Biol. 1994;12:55-58. 4. Gravallese EM, Goldring SR. Cellular mechanisms and the role of cytokines in bone erosions in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2000;43: C h o n d r o c y t e s Pannus Osteoblasts Osteoclasts B o n e

17 Paper de IL-1 en el procès inflammatori i en la destrucció articular
Activació monocits/ macrofags Inducció proliferació de fibroblastes Activació condrocits Activació osteoclastes Interleukin-1 (IL-1) is a key mediator of synovial inflammation and pannus formation. Furthermore, it is involved in eliciting the effects of bone and cartilage destruction, and impairment of tissue repair in patients with rheumatoid arthritis. IL-1 activates monocytes and macrophages. In turn, these cells produce more proinflammatory cytokines and other proinflammatory mediators, contributing to a cascade of acute and chronic inflammatory changes in the joint.1 IL-1 induces fibroblast proliferation, which culminates in the overgrowth of synovial tissue, known as pannus.2 IL-1 activates chondrocytes in the cartilage, which release destructive proteolytic enzymes, culminating in the eventual breakdown of cartilage. IL-1 also impairs mechanisms of cartilage repair.1-3 IL-1 activates osteoclasts—the cells responsible for bone resorption.2 1. Dinarello CA. The role of interleukin-1 receptor antagonist in blocking inflammation mediated by interleukin-1. N Engl J Med. 2000;343: 2. Arend WP, Dayer J-M. Cytokines and cytokine inhibitors or antagonists in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1990;33: 3. van den Berg WB. Arguments for interleukin-1 as a target in chronic arthritis. Ann Rheum Dis. 2000;59(suppl 1): i81-i84. Inflamació Formació de pannus sinovial Fibrillació del cartilag Resorció òssia

18 Anakinra (Kineret). Artritis reumatoide, Artritis Crònica Juvenil (Still). Forma recombinant del antagonista del receptor de IL-1 Acció anti IL-1 100 mg sc cada día Poc utilitzat. Menor eficàcia que els anti-TNF Problemes: Reacció cutània punt d’injecció

19 Teràpies biològiques sense indicació aprovada
(Us compassiu). Rituximab (Mabthera) Abatacept (Orencia) Tocilizumab (Actemra)

20 Rituximab Rituximab es un anticòs monoclonal quimèric anti-CD20 que selectivament deplecciona els limfocits B Dosi: 2 infusions de 1gram separades 2 setmanes Combinació amb metotrexato Indicació: AR resistent al tractament amb anti-TNF Retractament: 6-12 mesos

21 Rituximab – mecanisme d’acció
Rituximab inicia la lisis dels limfocitos B induïda per complement Rituximab inicia la citotoxicidad mediada per macrofags y cellules “killer” Rituximab indueix l’apoptosi. B cell Macrophage B-cell lysis Apoptosis Complement cascade

22 Bloquiex Co-estimulació
Pathophysiological Role of Cytokines and Other Mediators and Their Inhibitors in RA Bloquiex Co-estimulació Scott D, Kingsley G. N Engl J Med 2006;355:

23 Eficàcia en pacients que no responen a metotrexato
Abatacept (Orencia). Artritis reumatoide. CTLA4-Ig (abatacept) Proteïna de fusió formada pel receptor CTLA4 unit al Fc de IgG1 humana. Inhibeix la unió del receptor coestimulador CD28 amb CD80/86, amb bloqueig de la segona senyal d’activació dels limfocits T. (la 1ª senyal d’activació es depenent de l’antígen) Eficàcia en pacients que no responen a metotrexato Eficàcia en pacients amb resposta inadecuada a anti TNF. Administració ev. (Hospital de dia) Risc de neoplàsia (??)

24 Artritis reumatoide, Still. Acció anti IL-6
Tocilizumab Artritis reumatoide, Still. Acció anti IL-6 Ac monoclonal quimeric anti IL-6 En fase d’investigació clínica Eficàcia discutida (?) Milloren les manifestacions sistèmiques Poc efecte sobre les tumefaccions articulars