Prescripción farmacológica en la enfermedad renal

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1 Prescripción farmacológica en la enfermedad renal
Francisco José de la Prada Alvarez. Servicio de Nefrología. Hospital Son Dureta.

2 Riñón: principal regulador del medio interno.
La uremia afecta a todos los sistemas del organismo. La uremia afecta a la farmacología de muchos fármacos.

3 En los pacientes con patología renal existen situaciones fisiopatológicas que alteran la farmacocinética normal de los medicamentos. También se ve afectada por las distintas modalidades terapéuticas empleadas en la insuficiencia renal, entre las que se incluyen la hemodiálisis y la hemofiltración continua e intermitente, la diálisis peritoneal y el trasplante renal. En estas situaciones es necesario ajustar la posología de la mayoría de los medicamentos, tanto para lograr el efecto deseado como para evitar su toxicidad. Debido a mecanismos nefrotóxicos o inmunoalérgicos, algunos fármacos pueden agravar la evolución de la enfermedad de base y empeorar la función renal, creando un círculo vicioso.

4 Popularización de los tratamientos de sustitución renal.
Aumento en la cantidad y complejidad de los nuevos fármacos. Los pacientes con ERC, sobre todo los que presentan estadío 5, reciben 11 fármacos diferentes por termino medio, y presentan una incidencia tres veces mayor de reacciones adversas que los sujetos con función renal normal. Los médicos que atienden a enfermos renales deben tener un conocimiento básico de las consecuencias bioquímicas y fisiológicas de la uremia en la disposición de los fármacos, así como de los efectos que la disminución de la función renal y el tratamiento sustitutivo renal tienen en la eliminación de los fármacos y metabolitos.

5 Las distintas patologías renales, fundamentalmente la insuficiencia renal, inciden en casi todos los pasos del movimiento de los fármacos por el organismo, conjunto conocido como farmacocinética. Los componentes de la farmacocinética que con mayor frecuencia se afectan en insuficiencia renal son: absorción gastrointestinal, grado de unión a proteínas y volumen de distribución, reabsorción y secreción tubular, metabolismo hepático y renal, sensibilidad de los receptores.

6 Efectos de la uremia en la disposición del fármaco.
Disminuye la absorción digestiva de los fármacos. En general, la absorción gastrointestinal está disminuida en la uremia. En primer lugar, porque estos pacientes presentan con frecuencia náuseas, vómitos y gastroparesia.

7 Efectos de la uremia en la disposición del fármaco.
Disminuye la absorción digestiva de los fármacos. Cuando se acumula urea en el plasma, también aumenta su concentración en la saliva. Los compuestos de amoniaco, en presencia de ureasa gastrica y tampones del ácido gástrico, aumentan el pH gástrico. El amoniaco se absorbe y se convierte de nuevo en urea por el hígado. Este ciclo urea-amoniaco provoca una alcalinización gástrica que disminuye la absorción de los fármacos que se absorben mejor en medio ácido. (Sales de hierro, ácido fólico, cloxacilina)

8 Efectos de la uremia en la disposición del fármaco.
Disminuye la absorción digestiva de los fármacos. La disolución de muchos comprimidos requiere la existencia del medio ácido normal del estómago. El uso de antiácidos y el aumento del pH gástrico disminuye la biodisponibilidad de numerosos fármacos, especialmente, de algunos antibióticos y de la digoxina.

9 Efectos de la uremia en la disposición del fármaco.
Disminuye la absorción digestiva de los fármacos. Los quelantes de fósforo, que se ingieren en gran cantidad en la ERC, forman complejos no absorbibles que reducen la biodisponibilidad de ciertos fámacos. (Antibióticos y digoxina).

10 Efectos de la uremia en la disposición del fármaco.
Disminuye la absorción digestiva de los fármacos. La gastroparesia que suelen presentar los pacientes diabéticos con ERC prolonga el vaciamiento gástrico y retrasa la absorción de los fármacos.

11 Efectos de la uremia en la disposición del fármaco.
Disminuye la absorción digestiva de los fármacos. La uremia altera el metabolismo hepático de primer paso. La disminución de la biotransformación conduce a la aparición de cantidades elevadas de fármaco activo en la circulación sistémica. La alteración de la unión a proteínas permite una mayor cantidad de fármaco libre a nivel del metabolismo hepático, aumentando la cantidad del mismo que se elimina en el primer paso hepático.

12 Efectos de la uremia en la disposición del fármaco.
La insuficiencia renal altera el volumen de distribución de los fármacos. Edema y ascitis: aumentan el volumen de distribución de fármacos hidrosolubles y unidos a proteínas. Deshidratación y atrofia muscular: disminuyen el volumen de distribución. La distribución de los fármacos se ve alterada por la eliminación de los líquidos durante la diálisis. El volumen de distribución es un cálculo matemático que sirve para estimar la dosis de fármaco necesaria para lograr un cierto nivel plasmático del mismo. No es, por tanto, un espacio anatómico y se expresa en l/kg. Entre los factores que influyen en el volumen de distribución de un medicamento se encuentran: tamaño corporal, edad, sexo, obesidad, grado de hidratación, estado ácido-base, función tiroidea, función renal y el gasto cardíaco. Volumen de distribución (Vd): espacio virtual en el que estaría diluido un fármaco (l/kg). Vd = (f * Dosis)/Concentración Fracción absorbida (biodisponibilidad) (f): dosis absorbida / dosis total administrada

13 Efectos de la uremia en la disposición del fármaco.
La insuficiencia renal altera la unión de los medicamentos a los tejidos. La unión de los medicamentos a los tejidos suele disminuir en la insuficiencia renal. En esta situación existen cambios significativos del Vd de numerosos fármacos, como naproxeno, clofibrato, teofilina, fenitoína y salicilatos. El Vd de la digoxina en la insuficiencia renal está disminuido, por lo que la dosis de carga debe ser menor, 0,5 mg por vía i.v.

14 Efectos de la uremia en la disposición del fármaco.
La insuficiencia renal altera la unión de los fármacos a las proteínas plasmáticas. El volumen de distribución de un fármaco, la cantidad de producto libre disponible para su acción y el grado en que dicho farmaco puede eliminarse por excrección hepática o renal están influidos por la unión a proteinas plasmáticas. El desplazamiento del fármaco a sus lugares de unión debido a la acumulación de toxinas urémicas no definidas o a cambios estructurales de la geometría de estos lugares de unión inducidos por la uremia da lugar a una mayor cantidad de farmaco libre en el plasma.

15 Efectos de la uremia en la disposición del fármaco.
La insuficiencia renal altera la unión de los fármacos a las proteínas plasmáticas. Los ácidos orgánicos que se acumulan en la uremia se unen a las proteínas reduciéndo la unión de muchos fármacos ácidos. (cefalosporinas, ciprofloxacina y vancomicina). La unión a proteínas de los medicamentos básicos, como la tobramicina, suele estar aumentada por el incremento de los niveles de los reactantes de fase aguda, a los que se unen. En la uremia hay una disminución de la albúmina sérica, (como ocurre en la malnutrición asociada a la insuficiencia renal o en el síndrome nefrótico) y una reducción de la afinidad de esta por los fármacos. Unión a proteínas: Sólo la fracción plasmática libre de un medicamento y no la unida a proteínas es difusible y farmacológicamente activa. En las enfermedades renales acontecen ciertas circunstancias que modifican la unión de los fármacos a las proteínas. Las proteínas y la albúmina pueden estar disminuidas, como ocurre en la malnutrición asociada a la insuficiencia renal o en el síndrome nefrótico. Las toxinas urémicas disminuyen la afinidad de ciertos medicamentos por la albúmina. En las situaciones de acidosis con retención de aniones aumenta la fracción libre de los fármacos ácidos, como las cefalosporinas, ciprofloxacina y vancomicina. La unión a proteínas de los medicamentos básicos, como la tobramicina, suele estar aumentada por el incremento de los niveles de los reactantes de fase aguda, a los que se unen. En general, la disminución de la unión a proteínas incrementa, por un lado, la fracción libre y, por tanto, su actividad, pero por otro lado, aumenta su eliminación, factores que se contraponen. Estos desplazamientos, entre las fracciones libre y unida a proteínas, sólo cobran gran importancia en fármacos con un porcentaje alto de unión a proteínas, mayor del 70%, con un volumen de distribución bajo y con un índice terapéutico bajo. En estos casos, la concentración total del fármaco en plasma puede ser normal mientras que su fracción libre o activa puede estar aumentada. Son ejemplos de este comportamiento la fenitoína, la prednisona y el diazóxido. Respecto a la fenitoína, cuyos niveles plasmáticos terapéuticos normales se encuentran entre 10 y 20 mg/l, en los pacientes con insuficiencia renal terminal serían efectivos valores entre 3 y 6 mg/l. La fracción libre de un fármaco en sangre, no unida a proteínas, es la que es susceptible de dializarse.

16 Efectos de la uremia en la disposición del fármaco.
La insuficiencia renal altera la unión de los fármacos a las proteínas plasmáticas. En general, la disminución de la unión a proteínas incrementa, por un lado, la fracción libre y, por tanto, su actividad, pero por otro lado, aumenta su eliminación, factores que se contraponen. Estos desplazamientos, entre las fracciones libre y unida a proteínas, sólo cobran gran importancia en fármacos con un porcentaje alto de unión a proteínas, mayor del 70%, con un volumen de distribución bajo y con un índice terapéutico bajo. En estos casos, la concentración total del fármaco en plasma puede ser normal mientras que su fracción libre o activa puede estar aumentada. Son ejemplos de este comportamiento la fenitoína, la prednisona y el diazóxido. Respecto a la fenitoína, cuyos niveles plasmáticos terapéuticos normales se encuentran entre 10 y 20 mg/l, en los pacientes con insuficiencia renal terminal serían efectivos valores entre 3 y 6 mg/l. La fracción libre de un fármaco en sangre, no unida a proteínas, es la que es susceptible de dializarse. Unión a proteínas: Sólo la fracción plasmática libre de un medicamento y no la unida a proteínas es difusible y farmacológicamente activa. En las enfermedades renales acontecen ciertas circunstancias que modifican la unión de los fármacos a las proteínas. Las proteínas y la albúmina pueden estar disminuidas, como ocurre en la malnutrición asociada a la insuficiencia renal o en el síndrome nefrótico. Las toxinas urémicas disminuyen la afinidad de ciertos medicamentos por la albúmina. En las situaciones de acidosis con retención de aniones aumenta la fracción libre de los fármacos ácidos, como las cefalosporinas, ciprofloxacina y vancomicina. La unión a proteínas de los medicamentos básicos, como la tobramicina, suele estar aumentada por el incremento de los niveles de los reactantes de fase aguda, a los que se unen. En general, la disminución de la unión a proteínas incrementa, por un lado, la fracción libre y, por tanto, su actividad, pero por otro lado, aumenta su eliminación, factores que se contraponen. Estos desplazamientos, entre las fracciones libre y unida a proteínas, sólo cobran gran importancia en fármacos con un porcentaje alto de unión a proteínas, mayor del 70%, con un volumen de distribución bajo y con un índice terapéutico bajo. En estos casos, la concentración total del fármaco en plasma puede ser normal mientras que su fracción libre o activa puede estar aumentada. Son ejemplos de este comportamiento la fenitoína, la prednisona y el diazóxido. Respecto a la fenitoína, cuyos niveles plasmáticos terapéuticos normales se encuentran entre 10 y 20 mg/l, en los pacientes con insuficiencia renal terminal serían efectivos valores entre 3 y 6 mg/l. La fracción libre de un fármaco en sangre, no unida a proteínas, es la que es susceptible de dializarse.

17 Efectos de la uremia en la disposición del fármaco.

18 Efectos de la uremia en la disposición del fármaco.
La uremia altera el metabolismo de los fármacos. Ralentiza la velocidad de las reacciones de reducción e hidrólisis. Se reduce la oxidación microsómica por reducción hasta en un 50% de isoenzimas CYP450. Se reduce la glucoronización. Con esto se reduce la transformación de los fármacos liposolubles en polares e hidrosolubles. La metabolización y eliminación de medicamentos se suele medir por la vida media, que se define como el tiempo que tarda un fármaco en disminuir a la mitad su cantidad o nivel en sangre. Vida media (Vm)(t1/2): tiempo que tarda un fármaco en disminuir su cantidad a la mitad (horas, min). Vm = (0,693 * Vd) / Cl La eliminación de medicamentos se puede dividir en dos componentes, el primero, que denominaremos renal, en el que el fármaco se puede metabolizar a nivel tubular o se puede excretar en la orina junto a sus metabolitos, y el segundo componente, que denominaremos extrarrenal, y aunque fundamentalmente es hepático, puede corresponder a otros órganos, como el músculo y el pulmón. Los aclaramientos del fármaco por esas vías se suman al aclaramiento total. Aclaramiento (Cl): volumen de líquido orgánico (volumen de distribución) que se depura de fármaco por unidad de tiempo (ml/min o ml/min/kg). Cl total = Cl renal + Cl extrarrenal Las enfermedades renales y la insuficiencia renal, en particular, no sólo afectan al componente renal sino también al extrarrenal. Sirva como ejemplo que la acetilación del sulfisoxazol, la reducción de la hidrocortisona, la oxidación del propranolol y la hidrólisis de las cefalosporinas están disminuidas en la uremia. La oxidación hepática de fármacos en la uremia está conservada, excepto para la clonidina, morfina y propranolol. La acetilación, reducción e hidrólisis estarían disminuidas en la uremia, por lo que los fármacos así metabolizados deben ser utilizados en dosis menores.

19 Efectos de la uremia en la disposición del fármaco.
La uremia altera el metabolismo de los fármacos. La acumulación de metabolitos activos por la insuficiencia renal explica en parte la elevada incidencia de reacciones farmacológicas adversas que se observan. Propoxifeno: Norpropoxifeno (sedante farmacologicamente activo). Morfina: morfina-3-glucorónido y morfina-6-glucorónido (atraviesan la BHE y se unen con gran afinidad a los receptores opioides). Petidina: norpetidina (disminuye el umbral convulsivo) Es frecuente que algunos metabolitos de los medicamentos con actividad farmacológica se retengan en la insuficiencia renal, creando efectos indeseables, incluso con niveles normales del medicamento administrado. Son ejemplos de estos medicamentos: acebutolol, adriamicina, alopurinol, clofibrato, codeína, morfina, nitrofurantoína, nitroprusiato, procainamida, propoxifeno y sulfonamidas.

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21 Efectos de la uremia en la disposición del fármaco.
La uremia altera la excreción renal. El manejo renal de los fármacos depende de la filtración glomerular y de la secreción y reabsorción tubular. El riñón desempeña un papel importante en el metabolismo de muchas proteínas y péptidos pequeños. Hidrólisis peptídica de la insulina: el aclaramiento renal de la insulina se produce mediante FG y posterior reabsorción luminal por las células del túbulo proximal (difusión desde capilares peritubulares y unión subsiguiente a las membranas contraluminales de las células tubulares). El deterioro del aclaramiento renal de la insulina prolonga la semivida de la insulina circulante. El componente de metabolización y eliminación renal de los medicamentos disminuye en relación con la disminución de la función renal. La excreción renal de medicamentos no sólo depende del filtrado glomerular sino también de la secreción y reabsorción tubular activa y de la difusión pasiva. En fármacos como los aminoglucósidos, cuya eliminación es únicamente renal, en concreto glomerular, la reducción de la dosis a emplear es directamente proporcional a la disminución del filtrado glomerular.

22 Alteraciones de la sensibilidad a fármacos en la insuficiencia renal
En la uremia se han descrito alteraciones de la sensibilidad a los fármacos. Es difícil determinar cuánto dependen estos cambios de variaciones de la concentración del fármaco en el sitio de acción y cuánto se debe a cambios reales de sensibilidad del receptor o postreceptor. Las variaciones en el volumen de distribución y unión a proteínas hacen difícil precisar el primer término. El ejemplo que mejor ilustra estos cambios de sensibilidad es el efecto variable de los sedantes, ansiolíticos, hipnóticos y algunos analgésicos en la insuficiencia renal. Generalmente, producen efectos prolongados y acumulativos del propio fármaco o de sus metabolitos activos. Los cambios ácido-base y de algunos electrólitos pueden modificar la sensibilidad a ciertos fármacos.

23 Eliminación de fármacos mediante diálisis.
Hemodiálisis convencional: La eliminación de un fármaco mediante HD convencional se produce principalmente por el proceso de difusión a través de la membrana de diálisis, aunque también influyen el transporte convectivo y la adsorción a la membrana. ClHD = Clurea x (60/PMfármaco) La extración es más eficaz en: Fármacos con peso molecular menor de 500 daltons Unión a proteinas inferior al 80%. Fármacos con pequeño volumen de distribución (<0,7 l/kg). El aclaramiento de medicamentos y sus metabolitos por la diálisis está sujeto a los principios generales del transporte difusivo y convectivo. Para algunos medicamentos y algunas membranas de diálisis, la adsorción puede ser otro sistema de eliminación. Por un lado, depende de las características del fármaco, como son: grado de hidrosolubilidad y de unión a proteínas, peso molecular y carga eléctrica. Por otra parte, depende de las características de la diálisis: porosidad, permeabilidad, carga y superficie de la membrana, proporción del transporte convectivo y difusivo, duración del procedimiento, etc. Por último, depende de algunos factores relacionados con el paciente, como volumen de distribución, concentración de proteínas, grado de uremia y anemia. Los tres factores que más influyen en que un fármaco no se elimine por diálisis, son: Vd > 0,7 l/ kg; unión a proteínas > 80% y peso molecular mayor o semejante al punto de corte (Cut-off) de la membrana. Aclaramiento por hemodiálisis (CHD): CHD = Curea * (60/PM sust.)

24 Eliminación de fármacos mediante diálisis.
Hemodiálisis de alta eficacia: En el caso de las técnicas de depuración extrarrenal continuas, que se usan, fundamentalmente, en la insuficiencia renal aguda en pacientes críticos, se pueden estimar las pérdidas de fármaco por la técnica y reponerlas. En la forma denominada hemofiltración continua veno-venosa o arterio-venosa (HFC), la pérdida de un fármaco depende de su grado de unión a proteínas y de su coeficiente de cribado. La cantidad que se pierde se puede calcular a partir de su concentración libre en sangre multiplicada por el coeficiente de cribado y por el volumen ultrafiltrado. En el caso de la hemodiálisis continua (HDC), la transferencia de masas se produce fundamentalmente por difusión. Para el cálculo de las pérdidas se pueden aplicar fórmulas que relacionan el aclaramiento del fármaco con el peso molecular, Eliminación o aclaramiento de un fármaco en HFC: E = Cs * alfa * Cc * UF = Cuf * UF Eliminación de un fármaco en HDC: Kd/Kdc = (PM/113)-0,42

25 Eliminación de fármacos mediante diálisis.
Diálisis peritoneal: Menos eficaz que la HD en la eliminación de fármacos. Buena absorción de fármacos en el líquido de diálisis peritoneal. ClPF = Clurea x [60 / PMfármaco] Clurea = 20 ml/min Elimina más eficazmente: Bajo peso molecular. Baja unión a proteinas plasmáticas. Pequeño volumen de distribución.

26 Errores más frecuentes en la prescripción de medicamentos en insuficiencia renal
Desconocimiento de la función renal Estimación equivocada del filtrado glomerular Ignorancia de las vías de metabolización y eliminación del medicamento Dosificación inadecuada Falta de control de la terapéutica y de los efectos adversos Inducción de mayor deterioro de la función renal por el medicamento mal ajustado, con incremento progresivo de sus niveles y mayor efecto tóxico

27 Aclaramiento de creatinina en ml/mi:
Cr orina (mg/dl) x Vol de orina (ml) / Cr sérica (mg/dl) *Esta fórmula debe corregirse a 1.73 m2 de superficie corporal Cálculo de superficie corporal: m2 Du Bois and Du Bois: x talla (m)0.725 x peso (Kg)0.425 Mosteller : Raiz cuadrada de [Talla (cm) x peso (kg)] / 3600

28 FÓRMULAS DERIVADAS DE LA CREATININA
MDRD-7, fórmula de Levey Filtrado glomerular (mL/min/1,73 m2) 170 x Cr (mg/dl)-0,999 x edad (años) –0,176 x (0.762 si mujer y/o 1,180 afroamericano) x BUN (mg/dl) –0,170 x Alb (g/dl) 0,318 MDRD abreviada -Las fórmulas de MDRD: constituyen unas fórmulas más complejas, en este caso para estimar el FG, basadas de los datos obtenidos del Modification of Diet in Renal Disease Study. Derivan del estudio de pacientes con enfermedad renal. Además de la creatinina sérica, la fórmula MDRD-7 incorpora el nitrógeno ureico y la albúmina para estimar el FG. Posteriormente los mismos autores desarrollaron una fórmula MDRD-abreviada que sólo precisa la edad, raza y creatinina sérica para estimar el FG. Esta fórmula ha sido validada para pacientes con enfermedad renal crónica sin diabetes principalmente caucásicos. Actualmente ha sido validada para nefropatía diabetica, receptores de trasplante renal y afroamericanos sin diabetes. No ha sido validada en niños (< 18 años), mujeres embarazadas o ancianos (> 70 años), sujetos con función renal normal con riesgo alto de enfermedad renal crónica o en individuos normales. La fórmula de Cockcroft-Gault se ha mostrado superior que la MDRD en pacientes con función renal normal. *Levey AS, Bosch JP, Lewis JB, Greene T, Rogers N, Roth D. A more accurate method to estimate glomerular filtration rate from serum creatinine: a new prediction equation. Ann Intern Med 1999; 130: *Levey AS, Greene T, Kusek J, Beck JB, Group MS. A simplified equation to predict glomerular filtration rate from serum creatinine (abstract). J Am Soc Nephrol 2000; 11: A0828. Filtrado glomerular (mL/min/1,73 m2) 186 x Cr –1,154 x edad –0,203 x (0,742 si mujer y/o 1,210 afroamericano) BUN= nitrógeno ureico. Urea= BUN x 2,14

29 Limitaciones de las Fórmulas
Individuos que siguen dietas especiales (vegetarianos estrictos, suplementos de creatinina o creatina). Individuos con alteraciones importantes en la masa muscular (amputaciones, pérdida de masa muscular, enfermedades musculares, parálisis). Individuos con un índice de masa corporal inferior a 19 kg/m2 o superior a 35 kg/m2. Presencia de hepatopatía grave, edema generalizado o ascitis. Embarazo. Estudio de potenciales donantes de riñón. Ajuste de dosis de fármacos con elevada toxicidad y de eliminación por vía renal.

30 ENFERMEDAD RENAL CRÓNICA Clasificación
Por el filtrado glomerular INSUFICIENCIA RENAL

31 La función renal residual de los pacientes con ERC estadio 5 contribuye de manera considerable a la eliminación de fármacos y metabolitos. Para cuantificar esta función renal residual se puede utilizar el aclaramiento de urea, el aclaramiento de creatinina o una combinación de ambos. (Cl creatinina + Cl Urea / 2) (ajustar a 1,73 m2 de superficie corporal)

32 Las normas practicas de administración de fármacos en pacientes en diálisis suelen derivar de estudios realizados en pacientes con ERC estable. Los pacientes con IRA conservan el aclaramiento metabólico extrarrenal, por lo que las pautas posológicas extrapoladas podrían conducir a concentraciones bajas y potencialmente inficaces.

33 Recomendaciones.

34 Determinar si es necesario modificar la dosis de un medicamento: si su metabolización es extrarrenal o la disminución del filtrado glomerular no es considerable(> 50 ml/min) no será necesaria. Son excepciones a esta regla fármacos como los aminoglucósidos, muy tóxicos y con metabolización renal pura

35 Descartar fármacos que no pueden acceder al sitio de acción, como los antisépticos urinarios, que actúan alcanzando concentraciones efectivas en orina, lo cual no es posible en insuficiencia renal

36 Conocer si la insuficiencia renal impide el efecto del medicamento: los diuréticos osmóticos y los tiacídicos son poco efectivos en esta situación

37 Saber si el medicamento será efectivo
Saber si el medicamento será efectivo. En ocasiones, el efecto del medicamento depende de alguna transformación metabólica alterada en la insuficiencia renal, como la hidroxilación 1 α del colecalciferol

38 Valorar correctamente las concentraciones del fármaco en plasma
Valorar correctamente las concentraciones del fármaco en plasma. La fenitoína tiene aumentada la fracción libre de proteínas en plasma, por lo que para un mismo efecto es necesaria la mitad de concentración

39 Observar la respuesta del paciente al fármaco, diferenciando los efectos adversos de la sintomatología propia de la uremia

40 Vigilar las interacciones de medicamentos; potenciación o disminución de sus efectos, efectos terapéuticos e indeseables, como la interacción entre la eritromicina y la ciclosporina

41 Vigilar la aparición de efectos adversos de difícil diagnóstico o lejanos, como la interferencia de los quelantes del fósforo con una función digestiva adecuada, que puede coadyuvar a la desnutrición del insuficiente renal

42 Potenciación de efectos adversos por la insuficiencia renal
Potenciación de efectos adversos por la insuficiencia renal. Riesgo de hiperpotasemia con diuréticos distales con creatinina plasmática superior a 2 mg/dl

43 Toxicidad o sobrecarga por algún componente del medicamento o excipiente, por ejemplo el Na de la penicilina o ticarcilina