Dr. Juan Richmond N. Servicio de Hematología Hospital Calderón Guardia

Presentación del tema: "Dr. Juan Richmond N. Servicio de Hematología Hospital Calderón Guardia"— Transcripción de la presentación:

1 Dr. Juan Richmond N. Servicio de Hematología Hospital Calderón Guardia
Anticoagulación Dr. Juan Richmond N. Servicio de Hematología Hospital Calderón Guardia

2 El diagnóstico de trombosis es únicamente un diagnóstico parcial y genérico, y la causa debe ser claramente definida.

3 La trombosis es debida a estasis de la sangre, cambios en la pared de los vasos y cambios en la composición de la sangre. Virchow, R. 1856

4

5 Lesión endotelial vasoespasmo Tapón plaquetario Tapón de Fibrina

6

7 Incidencia aproximada de los diferentes defectos
Síndrome Antifosfolípidos 28 Resistencia Proteína C Activada 25 Niveles elevados de Factor VIII Malignidad 15 Sindrome Plaquetas Pegajosas 14 Deficiencia Proteína C 10 Deficiencia Proteína S Homocistinemia Protrombina G20210A 5-10 Deficiencia Plasminógeno 2-3 Disfibrinogenemia 1-5 Aumento PAI 1-3 Deficiencia tPA 1 Thomas, R. Hypercoagulability Syndromes. Arch Intern Med. 2001; 161.

8 Anticoagulación La medicación antitrombótica puede emplearse para:
Profilaxis primaria: evitar que la trombosis se produzca ante determinadas situaciones de riesgo Profilaxis secundaria: evitar recidivas tras un primer episodio trombótico. Fines terapéuticos: para destruir el trombo ya formado.

9 Grupos de fármacos para la terapia antitrombótica
Anticoagulantes: Potenciadores de la antitrombina: heparina no fraccionada y HBPM Inhibidores de la vitamina K: dicumarínicos (acenocumarol) y warfarina Inhibidores directos de la trombina: hirudina, argatroban, melagatran

10 Grupos de fármacos para la terapia antitrombótica (continuación)
Antiagregantes plaquetarios: Aspirina Dipiridamol Algunos AINES: sulfinpirazona Tienopiridinas: ticlopidina y clopidogrel Antagonistas de la PIIB/IIIA: abciximab, integrin y tirofiban

11 Grupos de fármacos para la terapia antitrombótica (continuación)
Fibrinolíticos o Trombolíticos rtPA Estreptocinasa Urocinasa

12 Los anticoagulantes y los antiagregantes se emplean en la profilaxis de la trombosis y/o tromboembolismo. Los fibrinolíticos se emplean para destruir trombos que se han formado muy recientemente. En términos generales, los antiagregantes serían preferibles para la profilaxis de la trombosis arterial, mientras que los anticoagulantes lo serían para la profilaxis de la trombosis venosa.

13 Anticoagulantes

14 1. Heparina no fraccionada

15 Heparina no fraccionada
Consiste en una mezcla heterogénea de moléculas de glicosaminoglicanos. Principal acción anticoagulante es mediada por la potenciación de la acción de la antitrombina (AT) La unión de la heparina a sitios de lisina de la molécula de AT induce un cambio conformacional de esta última, de manera que pasa de un inhibidor lento a un inhibidor rápido e irreversible de la trombina.

16 Heparina no fraccionada
Las cadenas contienen repeticiones de un disacárido compuesto por residuos de glucosamida y un ácido urónico. La unión de la heparina a la AT se realiza mediante una secuencia de cinco azúcares esenciales, que se denomina pentasacárido. En la actualidad se han desarrollado y sintetizado este pentasacárido, constituyendo un nuevo agente anticoagulante(HBPM).

17 Heparina no fraccionada
Estructura y mecanismo de acción: Es un glicosaminoglicano PM oscila entre y daltons Media de (corresponde a 45 monosacáridos) Solo un tercio de la heparina se une a la AT (pentasacárido) Principal responsable del efecto anticoagulante. Vida media: 1-1,5 horas

18 Heparina no fraccionada
Estructura y mecanismo de acción: Efecto antihemostático de la heparina: Inactivación por parte del complejo heparina-AT de la trombina, y también de los factores Xa, IXa, XIa y XIIa. Inactivación de la trombina mediada por el cofactor II de la heparina. Inhibición de la generación de factor Xa

19 Heparina no fraccionada
Inactivación por parte del complejo heparina-AT de la trombina, y los factores Xa, IXa, XIa y XIIa. Los factores más sensibles son la Trombina (factor IIa) y el factor Xa. Para inhibir la trombina la molécula de heparina, además de contener el pentasacárido, debe tener una longitud ≥ 18 sacáridos para poder unirse simultáneamente a la AT y la trombina. Para inhibir el factor Xa únicamente requiere la unión de la heparina a la AT, por lo que moléculas con un menor tamaño (menor de 18 sacáridos) inhiben a este factor pero no actúan sobre la trombina.

20 Heparina no fraccionada
Inactivación de la trombina mediada por el cofactor II de la heparina. Este efecto requiere dosis mucho mayores de heparina, y sería independiente de la presencia del pentasacárido en las moléculas de glicosaminoglicanos, pero requiere una longitud de cadena mínina de 24 sacáridos.

21 Heparina no fraccionada
Inhibición de la generación de factor Xa. Efecto independiente de la AT y del cofactor II de la heparina, se debe a la unión carga-dependiente de la heparina al factor Ixa. Este mecanismo no es muy importante clínicamente, ya que se requieren dosis muy altas para observarlo

22 Heparina no fraccionada
Farmacocinética: La heparina puede administrarse por vía endovenosa (iv)o subcutanea (sc). Con la administración sc, el efecto anticoagulante se demora aproximadamente 1 hora, con un pico plasmático máximo aproximadamente a las 3 horas. Una vez en el torrente circulatorio la heparina se une a diversas proteínas plasmáticas , fenómeno que reduce su actividad anticoagulante y contribuye a la variabilidad de la respuesta entre diferentes pacientes.

23 Heparina no fraccionada
Farmacocinética: Además, la heparina se une a células endoteliales y macrófagos, complicando su farmacocinética. Aclaramiento de la heparina: Vía saturable, rápida, por la unión a receptores de células endoteliales y macrófagos, donde es depolimerizada. Vía no saturable, más lenta, principalmente renal.

24 Heparina no fraccionada
Dosificación inicial y monitorización: Dosis inicial para el tratamiento de ETEV: 80UI/Kg en bolo, seguido de una infusión de 18UI/Kg/hr Existe asociación entre la dosis de heparina y su eficacia y seguridad, por lo que la dosis de heparina debe ser ajustada mediante el tiempo parcial de tromboplastina activada(TTPa). Se realiza un primer control de TTPa a las 4-6 horas de iniciado, ajustando la dosis de heparina en función del resultado. Se considera como terapeútica una prolongación del TTPa entre 1,5 y 2 el valor control.

25 Heparina no fraccionada
Resistencia a la heparina: La necesidad de dosis elevadas de ésta para prolongar el TTPa hasta niveles terapéuticos. Las causas son diversas: Deficiencia de AT Aumento de proteínas plasmáticas Incremento del aclaramiento de creatinina Aumento de los niveles plasmáticos de fibrinógeno o del factor VIII

26 Heparina no fraccionada
Limitaciones de la heparina: Riesgo de sufrir complicaciones hemorrágicas Trombocitopenia inducida por heparina Necrosis en la zona de piel donde se inyecta la forma subcutánea. No confundir esto con el déficit de proteína C que aparece al iniciar la terapia con anticoagulantes orales. Osteoporosis Riesgo de fracturas óseas

27 Trombocitopenia inducida por heparina
Tipo I Se debe a acción directa de la heparina. Aparece en los primeros días tras el inicio del tratamiento Moderada y asintomática Tipo II Es inmune Aparece tras 1 ó 2 semanas del inicio del tratamiento. Puede llegar a ser un cuadro grave. Tratamiento: hirudina recombinante que inhibe directamente a la trombina y no presenta reacción cruzada con las heparinas

28 Contraindicaciones Sangrado digestivo activo
Aneurisma cerebral o aórtico disecante HTA grave no controlada Antecedentes de hemorragia cerebral Amenaza de aborto Usarse con precaución: Traumatismo importante Cirugía reciente

29 Heparina no fraccionada
Reversión del efecto anticoagulante de la heparina: Pueden ser rápidamente antagonizados mediante la administración de protamina ev. Un miligramo de protamina neutraliza aproximadamente 100 UI de HNF. Bolo de 5000UI de heparina requerirá 50 mg de protamina Infusión tomar en cuanta la dosis administrada en las horas previas (heparina vida media de 60 minutos) La protamina se debe pasar lentamente 1 a 3 minutos y vigilar reacciones alergicas.

30 Heparina no fraccionada
Reversión del efecto anticoagulante de la heparina: Si un paciente que esta recibiendo tx con heparina necesita ser urgentemente operado: Suspender la heparina 4 horas antes de la operación Si se va a operar antes de esas 4 horas, dar sulfato de protamina hasta corregir el TTPA

31 1.2 Heparina de bajo peso molecular (HBPM)

32 Heparina Bajo Peso Molecular
Se obtienen a partir de la HNF mediante depolimerización química o enzimática. Tres propiedades: Posee menor actividad anti IIa relativa a la actividad anti- Xa. Mejor relación riesgo- beneficio en estudios preclínicos. Presentan importantes ventajas farmacocinéticas frente a la HNF.

33 Ventajas respecto a la heparina no fraccionada
Especificidad en cuanto a los factores que bloquean lo que reduce el riesgo de hemorragias. No precisan control analítico (TTPA), excepto en pacientes con IR grave ya que se eliminan por la orina, o con peso muy elevado, puesto que la dosis se administra en función del peso. Producen menos trombocitopenia Tienen mejores propiedades farmacocinéticas: elevada biodisponibilidad, menor interacción con proteinas plasmáticas, eliminación regular y vida media más larga (12 h).

34 Heparina Bajo Peso Molecular
Propiedades Consecuencias Menor unión a proteínas plasmáticas Respuesta anticoagulante más predecible. Monitorización del efecto anticoagulante innecesaria. Menor unión a células endoteliales Mayor biodisponibilidad Menor unión a macrofágos Aclaramiento independiente de la dosis, por la vía renal. Mayor vida media, que permite la administración en forma de dosis única diaria. Menor unión a plaquetas Menor incidencia de TIH Menor unión a osteoblastos Menor incidencia de osteoporosis Menor formación de complejos Heparina-AT-Trombina Aumento de la relación anti Xa/Anti-Iia Menor riesgo hemorrágico?

35 HBPM Estructura y mecanismo de acción:
Es una mezcla de glicosaminoglicano al igual que la HNF PM oscila entre y daltons Aproximadamente 15 monosacáridos) Solo un pequeño porcentaje de éstas, (las que contienen elpentasacarido y al menos 18 sacaridos) se pueden unir a la AT y trombina, la totalidad de las cadenas que incluyen la secuencia de pentasacario poseen actividad anti Xa.

36 HBPM Dosis: Según el peso del individuo y la indicación.
Se administran por vía subcutánea Pueden administrarse en una o dos dosis diarias. Dosis terapéuticas: Enoxaparina: 1mg/kg/12h Dalteparina UI/kg/12h Nodroparina 100UI/kg/12h Profilaxis Es la mitad de la dosis terapéutica si es un paciente de alto riesgo y un cuarto si es de bajo riesgo La administración se hace cada 24 horas

37 HBPM Monitorizacio: Las HBPM se administran típicamente en dosis fijas como tromboprofilaxis, o en dosis ajustadas al peso del paciente para obtener un efecto terapéutico. No afectan al TTPa Monitorización de la actividad anti-Xa Debe determinarse aproximadamente 4 horas después de la administración s.c. de la HBPM. El intervalo terapéutico de la actividad anti-Xa, cuando la HBPM se administra a dosis terapéutica, se sitúa entre 0,6 y 1,0 UI/ml. Principalmente en IR con AEC < 30ml/min. Cuando se da en dosis profiláctica NO requiere monitorización

38 2. Inhibidores de la Vitamina K
Warfarina Los coumarínicos han constituido el pilar principal en el tratamiento anticoagulante oral. La Warfarina es el coumarínico más ampliamente utilizado en el mundo, en la mayoría de los estudios clínicos

39 Warfarina Mecanismo de acción:
Interfiere con una reductasa que en condiciones normales transforma la vitamina K epóxido (inactiva) en la forma activa (hidroquinona), El resultado de la acción del anticoagulante es que los residuos de ácido glutámico de los factores vitamina K dependientes no pueden ser gammacarboxilados, con lo que no fijan Calcio y no se activan. Para que esto ocurra se requieren 2-3 días.

40 Warfarina Mecanismo de acción:
Además afectan la carboxilación del sístema anticoagulante regulador, las proteínas C y S, y por ello tienen acción procoagulante. Sin embargo, el efecto dominante es la anticaogulación.

41 Warfarina Farmacocinética y farmacodinámica:
Se absorbe rápidamente por el tracto gastrointestinal. Dispone de una gran biodisponibilidad. Alcanza su máxima concentración en sangre a los 90 minutos de la administración oral. Vida media de 36 a 48 horas. Circula en plasma unido a proteínas, fundamentalmente albumina, y se acumula en hígado. La relación dosis –respuesta se modifica por factores genéticos y ambientales.

42 Warfarina ¿Cómo se hace el paso de heparina a warfarina?
Debe hacerse gradual A los 2-3 días del comienzo de la heparina se inicia la warfarina, a dosis no muy altas. Tras unos días (una semana) debe hacerse una determinación de INR, ajustando la dosis para mantener un valor de INR en un rango de anticoagulación adecuado (entre 2 y 3,5). Una vez alcanzado ese rango, se suspende la heparina.

43 INR INR: International Normalized Ratio (Razón Normalizada Internacional) INR= (Tiempo de protrombina del paciente / Tiempo de protrombina control)^ISI ISI: Índice de Sensibilidad Internacional. Compara las distintas tromboplastinas comerciales con una tromboplastina que se utiliza como control consensuado internacionalmente. Cada preparado de tromboplastina tiene su propio ISI

44 VIDA MEDIA DE FACTORES VITAMINA K DEPENDIENTES
Factor II horas o más Factor VII horas Factor IX horas Factor X horas Proteina C horas Proteina S horas

45 ANTICOAGULACIÓN ORAL CHEQUEO REGULAR DE LA TERAPIA
TP-INR: diariamente hasta alcanzar rango terapéutico TP-INR: 3-2veces / semana - 1 a 2 semanas TP-INR: cada 4-8 semanas si se mantiene estable el rango terapéutico Al introducir un nuevo fármaco o retirarlo debe hacerse un INR al 4-5 día… Al hacer ajustes de dosis: 4-5 día…

46 ANTICOAGULACIÓN ORAL: INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
1-Aumento de la sensibilidad de los pacientes al anticoagulante Disminuyen síntesis de vit K Interferencia en absorción, distribución o el metabolismo de vit K Disminución del metabolismo de anticoag por competencia de los lugares donde se efectua Inhibición de síntesis de enzimas implicadas... Aumento de la afinidad de los anticoagulantes por sus receptores

47 ANTICOAGULACIÓN ORAL: INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
Disminución de la síntesis o aumento del catabolismo de factores de coagulación Interferencia con otros componentes de la hemostasia (plaquetas o fibrinolisis) 2- Disminución de la respuesta de los pacientes a los anticoagulantes Disminución de la absorción Aumento del metabolismo por inducción enzimática Aumento de síntesis de factores de coagulación

48 ANTICOAGULACIÓN ORAL: INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
Aumentan respuesta: Acetaminofen, alcohol agudo Alopurinol, cimetidina, Danazol, eritromicina, Esteroides anabolizantes, Fenilbutazona, ibuprofeno Indometacina, izoniacida Metronidazol, miconazol, Neomicina, tamoxifeno Sulindaco, tetraciclinas, Vitamina E, aspirina Disminuyen respuesta Alcohol crónico, barbituratos carbamacepina, corticosteroides, griseofulvina, mercaptopurina, anticonceptivos orales rifampicina, vit K, vit C

49 Situaciones que influyen en el efecto de la warfarina
Aumentan el efecto: Esteatorrea Obstrucción biliar Antibióticos de amplio espectro Insuficiencia hepática Indometacina Antidiabéticos orales Amiodarona Hipolipemiantes Reducen el efecto: Dietas con vegetales crudos y frutas con gran contenido de vitamina K Embarazo Barbitúricos Diuréticos Rifampicina Fenitoína

50

51 ANTICOAGULACIÓN ORAL: AJUSTES DE DOSIS
INR ACCIÓN Aumentar dosis 20% Aumentar dosis 10% Mantener dosis Disminuir dosis 10% Disminuir dosis 20% Omitir 1 dosis, disminuir dosis 20% > Omitir 2-3 dosis hasta INR <4.0 Los ajustes porcentuales se realizan con base en la dosis SEMANAL

52 Efectos secundarios Hemorragias Necrosis cutánea
Para solucionarlas puede administrarse vitamina K (aunque tarda un tiempo para hacer efecto), o si es urgente se da plasma fresco congelado o concentrados de complejo protrombótico Necrosis cutánea Puede administrarse concentrados de proteína C, y si no resuelve, pasar a heparina. Se puede prevenir iniciando anticoagulante a dosis bajas

53 Si el paciente… Va ha ser sometido a pruebas invasivas: reducir INR hasta niveles de 1,5. Debe ser operado urgentemente: suspender la warfarina y administrar concentrados de complejo protrombínico y pasar a heparina después de la operación. Debe ser operado, pero no urgentemente: aproximadamente unos 3 ó 4 días antes de la operación se suspende la warfarina y se pasa a heparina IV o HBPM.

54 Contraindicaciones Mujer embarazada, sobre todo en el primer y segundo trimestres, porque atraviesan la placenta y producen malformaciones en el feto. Debe emplearse HBPM. Procesos hemorrágicos activos Antecedentes de hemorragia cerebral Presencia de aneurismas cerebrales HTA grave o no controlada Hepatopatía avanzada *Tener en cuenta la edad del paciente y su capacidad para un riguroso cumplimiento terapéutico

55 3. Inhibidores directos de la trombina
Hirudina Argatroban Bivalirudina Ximelagatran Melagatran

56 Hirudina Hirudina natural es una proteína que se aisló de la saliva de la sanguijuela. Hoy en día se dispone de hirudina recombinante o lepirudina que se emplea por vía endovenosa o subcutánea. Esta molecula inhibe directa e irreversiblemente a la trombina de una forma independiente de la AT-III. Vida media de 60 minutos Eliminación renal, contraindicado en IR.

57 Hirudina El sangrado inducido por hirudina es peor controlado al carecer de antídoto específico. Sin embargo, la hirudina recombinante es el tratamiento de la trombocitopenia inmune tipo II inducida por la heparina.

58 Bivalirudina Análogo de la hirudina.
Polipeptido sintético que se une al centro activo de la trombina. Más segura que la hirudina Vida media plasmática de 25 minutos Una parte de ella se elimina por riñón

59 Argatroban Inhiben directamente a la trombina aunque de forma reversible. Se unen al centro activo de la trombina de forma no caovalente. Vida media de 45 minutos Metabolismo hepático Se comercializa en ptes con TIH

60 Ximelagatran Profármaco del megalatran.
Inhiben directamente a la trombina de forma reversible. Puede administrarse por vía oral. Se absorbe rápidamente y se transforma en melagatran. La eficacia frente a los tratamientos clásicos esta siendo evaluada. Vida media de 3 a 4 horas.

61 4. Inhibidores de la propagación de la coagulación
Los fármacos capaces de inhibir el factor IXa, el Xa o sus respectivos cofactores, el VIIIa y el Va, son inhibidores de la propagación de la coagulación Fondaparinux Idraparinux

62 Fondaparinux Análogo sintético del pentasacárido que se una a la AT, tras cuya unión incrementa extraordinariamente la raciión de inhibición del factor Xa. No tiene actividad frente a la trombina Una vez unida a la AT, no se une a otras proteínas plasmáticas. Vida media de 17 horas

63 Antiagregantes plaquetarios

64 Situaciones donde se emplean los antiagregantes plaquetarios
Trombosis arteriales Cardiopatía isquémica Enfermedad vascular cerebral isquémica Hemodiálisis: en las situaciones que cursan con trombocitosis Casos en que están contraindicados los anticoagulantes

65 Aspirina Inhibe irreversiblemente a la ciclooxigenasa, y por tanto, bloque la reacción de liberación del contenido de los gránulos plaquetarios. Las dosis en que producen efecto antiagregante son bajas (50-100mg diarios) El efectos sobre la síntesis de TXA2 en las plaquetas es mucho mayor que el efecto sobre la síntesis de prostaciclina en el endotelio, lo cual es beneficioso

66 Dipiridamol Dosis: 200mg/12 horas
Inhibe a la fosfodiesterasa aumentando la concentración intraplaquetaria de AMPc. El AMPc disminuye la concentración de calcio en el citoplasma plaquetario, dificultando así la liberación del contenido granular. Potencia el efecto de la aspirina

67 Tienopiridinas Dosis: ticlopidina: 250mg/12horas clopidogrel: 75mg/día
Inhiben la agregacion plaquetaria inducida por ADP, mostrando una gran eficacia. Efectos adversos: hematológicos (neutropenia, trombocitopenia)

68 Inhibidores de GPIIIB/IIA
Compiten con el fibrinógeno por la ocupación del receptor, bloqueando la etapa final de la agregación plaquetaria. Son: Abciximab Integrin Tirofiban (ARGRASTAT)

69 Fibrinolíticos

70 Principales fibrinolíticos
rtPA: activador tisular del plasminógeno recombinante Obtenido por ingeniería genética Es el más utilizado Su eficacia trobolítica es mayor, ya que tiene gran afinidad por la fibrina y uniéndose a ella forma un complejo que activa intensamente al plasminógeno que se encuentra en las inmediaciones del trombo. Los efectos sistémicos son menores.

71 Principales fibrinolíticos (continuació)
Estreptocinasa (SK) Proteína que se obtiene de cultivos de estreptococos β-hemolíticos Problema: precipitan ocasionalmente reacciones alérgicas lo que limita su uso repetido en un mismo individuo Urocinasa (UK) Obtenido de la orina o de cultivos de riñón fetal.

72 Situaciones en que se indican los fibrinolíticos
Embolia pulmonar Infarto agudo de miocardio Oclusión de un “shunt” arteriovenosos Trombosis arterial periférica

73 Control del tratamiento
Los niveles de fibirinógeno no deben ser menores de 100mg/dL

74 Contraindicaciones Sangrado activo Antecedentes de hemorragia cerebral
HTA grave o no controlada

75 En caso de sobredosis o hemorragia por fibrinolíticos administrar:
Concentrados de fibrinógeno purificado Antifibrinolíticos: Favorecen la trombosis Pueden utilizarse para proteger y reforzar un trombo ya formado, en situaciones de cirugía cardiaca, las trombopenias, las púrpuras vasculares y en algunos casos de hipocoagulabilidad Son: a. Ácido tranexámico b. Ácido ε-aminocaproico c. Aprotinina