ATEROSCLEROSIS.

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1 ATEROSCLEROSIS

2 Ateroesclerosis Se caracteriza por lesiones de la íntima vascular, llamadas ateromas o placas ateromatosas que sobresalen en la luz arterial, la obstruyen y debilitan la capa media subyacente. Es una enfermedad de distribución mundial, que es la primera causa de morbimortalidad en Occidente.

3 Moleculas involucradas
Los lípidos se dividen en dos grupos principales: simples y complejos. Los lípidos simples más importantes son colesterol y ácidos grasos libres. Lipidos complejos : las lipoproteínas son agregados macromoleculares de lípidos y apolipoproteínas, estas consisten en un centro hidrofóbico que contiene ésteres de colesterol y triglicéridos, rodeados de una capa hidrofílica de fosfolípidos, proteínas y algunas moléculas de colesterol libre

4 Lipoproteinas

5 Lipoproteínas. Basados en su densidad existen 5 tipos principales de lipoproteínas. El grado de aterogenicidad de ellas depende en parte de su tamaño y por lo tanto de su capacidad para ingresar y formar depósitos dentro de la pared arterial. Entre ellas tenemos: VLDL, IDL y LDL (lipoproteínas de muy baja densidad, de densidad intermedia y de baja densidad) son consideradas aterogénicas.

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7 Quilomicrones Son los de mayor tamaño, menor densidad y no se asocian a ATE. Se sintetizan en la mucosa intestinal después de una comida grasa y transportan los triglicéridos de la dieta desde el intestino a los sitios de uso y almacenamiento. Son retirados rápidamente de la circulación y no son detectables después de 12 horas de ayuno.

8 VLDL (lipoproteinas de muy baja densidad)
Tienen similar estructura a los quilomicrones (Qm.) pero son de menor tamaño. Se producen en el hígado y son los principales transportadores de triglicéridos y colesterol endógenos (sintetizados en el hígado) a los sitios de uso y almacenamiento. Como también están involucrados en la síntesis de LDL, Las VLDL están implicadas en el desarrollo de aterosclerosis.

9 Partículas Aterogénicas
Apolipoproteina B Medidas: Atherogenic particles Not only is LDL-C a risk factor for cardiovascular disease, but triglyceride-rich lipoproteins—very low density lipoprotein (VLDL), VLDL remnants, and intermediate-density lipoprotein (IDL)—may also increase the risk of heart disease. The NCEP ATP III uses non-HDL-C principally as a surrogate for these atherogenic particles. VLDL VLDLR IDL LDL LDL Pequeña y Densa Lipoproteinas ricas en triglicéridos

10 IDL (lipoproteinas de densidad intermedia)
Son altamente aterogénicas. Se forman durante la ruptura de VLDL y quilomicrones, y también están implicados en el desarrollo de ATE. Contienen menos triglicéridos y más colesterol que las VLDL, y están involucradas en el reciclado de colesterol por el hígado así como la formación de LDL en la sangre.

11 LDL (lipoproteinas de baja densidad)
Se generan desde las IDL en la circulación y son las principales lipoproteínas involucradas en ATE. Las LDL oxidadas son la forma más aterogénica de LDL. Son las principales transportadoras de colesterol, llevando 60-70% del colesterol del plasma. Comprenden 4 subtipos principales: LDL I, II, III y IV, de las cuales LDL III es el subtipo más aterogénico.

12 HDL (lipoproteinas de alta densidad)
No causan ATE, más bien protegen contra su desarrollo. Se debe a que retornan cerca de 20-30% del colesterol de la sangre hacia el hígado, retirándolo desde tejidos periféricos para su excreción. También inhiben la oxidación de las LDL y disminuyen la atracción de macrófagos a la pared arterial. Existen dos subtipos principales: HDL 2 y HDL 3. Son transportados por apolipoproteinas A

13 Colesterol LDL Se ha demostrado una fuerte asociación entre
LDL colesterol y ATE, que se aplica en hombres y mujeres, pero en ellas en un nivel menor. Un 10% de elevación en LDL produce un 20% de aumento de riesgo de enfermedad cardiovascular (CV.) La asociación entre LDL colesterol y el riesgo de eventos coronarios aumenta considerablemente por otros factores de riesgo como HDL bajo, tabaquismo, HTA y diabetes.

14 HDL colesterol HDL-colesterol tiene efecto protector para riesgo de ATE y enfermedad cardiovascular. A menor nivel de HDL-colesterol, es mayor el riesgo para aterosclerosis y enfermedad CV. Un bajo nivel de HDL (<40 mg/dL) aumenta el riesgo y éste tiende a ser bajo cuando los triglicéridos son altos. El HDL-colesterol disminuye por tabaquismo, obesidad e inactividad física.

15 Triglicéridos Se ha demostrado una asociación entre
hipertrigliceridemia y eventos coronarios, pero es menos fuerte que la asociación con LDL

16 Etapas en el desarrollo de la placa ATE
Grados I – IV: acumulación de lípidos, primero en intracelular, luego en el extracelular. Grado V: fibrosis alrededor del centro lipídico formando una placa ATE. Grado VI: placa complicada (ruptura, trombo o sangramiento) que lleva a un evento clínico.

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18 Patogénesis de la placa aterosclerótica
El evento primario en la ATE es el daño causado al endotelio de las paredes arteriales, que resulta en una disfunción endotelial. Este daño puede ser causado por varios factores: fuerzas hemodinámicas (stress por ej. en HTA), sustancias vasoactivas, mediadores (citoquinas: IL-1 y TNF) desde células sanguíneas, tabaquismo, dieta aterogénica, glicemia elevada (productos avanzados de la glicosilación) y partículas de LDL-colesterol oxidadas.

19 Disfunción endotelial en ATE
La disfunción endotelial en ATE se caracteriza por una serie de cambios que preceden la formación de una lesión. Los cambios incluyen mayor permeabilidad del endotelio, de moléculas de adhesión con adhesión de leucocitos (monocitos, linfocitos) y posterior migración hacia el espacio subendotelial (intima).

20 Endotelio activado El daño sobre las células endoteliales induce la expresión de moléculas de adhesión celular tales como citoquinas (interleuquina-1, IL-1; factor de necrosis tumoral , TNF-), quimoquinas ( proteina quimiotactica de monocitos, MCP-1; IL-8) y factores de crecimiento (factor de crecimiento derivado de plaquetas, PDGF; factor básico de crecimiento de fibroblastos, bFGF). Esta superficie “pegajosa” estimula a células inflamatorias como monocitos y linfocitos T que se adhieren a la superficie endotelial.

21 Figure 1. Endothelial Dysfunction in Atherosclerosis. The earliest changes that precede the formation of lesions of atherosclerosis take place in the endothelium. These changes include increased endothelial permeability to lipoproteins and plasma constituents, which is mediated by nitric oxide, prostacyclin, platelet-derived growth factor, angiotensin II, and endothelin; up-regulation of leukocyte adhesion molecules, including L-selectin, integrins, and platelet–endothelial-cell adhesion molecule 1, and the up-regulation of endothelial adhesion molecules, which include E-selectin, P-selectin, intercellular adhesion molecule 1, and vascular-cell adhesion molecule 1; and migration of leukocytes into the artery wall, which is mediated by oxidized low-density lipoprotein, monocyte chemotactic protein 1, interleukin-8, platelet-derived growth factor, macrophage colony-stimulating factor, and osteopontin.

22 Endotelio activado Una vez adheridos migran a través del endotelio intacto al espacio subendotelial. Muchos de los monocitos se diferencian a macrófagos y capturan (endocitosis) LDL oxidadas, el que es más aterogénico que las LDL nativas, estos macrófagos se transforman luego en “células espumosas”. Las LDL oxidadas causan la muerte de las células endoteliales y una respuesta inflamatoria que lleva a un deterioro de la función endotelial.

23 Endotelio activado Así, el endotelio responde al daño induciendo una respuesta protectora que eventualmente tiende a la formación de una estría grasa y lesiones fibrosas, la placa ATE, precedida y acompañada de inflamación.

24 Formación de la estría lipídica
La estría lipídica es la primera lesión reconocible de ATE y es causada por la agregación de células espumosas ricas en lípidos, derivadas de macrófagos y linfocitos T, dentro de la íntima, la parte más interna de la pared arterial. Las lesiones más tardías comprometen a las VSMC (células musculares del vaso sanguineo de la capa media). Involucra una serie de etapas complejas, incluyendo migración de músculo liso, activación de células T, formación de células espumosas y adherencia y migración de plaquetas. Las estrías lipídicas son comunes, pueden aumentar de tamaño, permanecer estáticas o incluso desaparecer.

25 Formación de la placa ATE complicada
El desarrollo de una placa ATE indica una etapa avanzada del proceso aterosclerótico y es el resultado de la ruptura y muerte de células espumosas cargadas de lípidos en la estría lipídica, la migración de VSMC a la íntima y el depósito de fibras de colágeno que lleva a la formación de una capa fibrosa sobre el centro lipídico. La cápsula fibrosa es un componente crucial de la placa ATE madura ya que separa el centro rico en lípidos altamente trombogénico de las plaquetas circulantes y otros factores de coagulación.

26 Figure 2. Fatty-Streak Formation in Atherosclerosis. Fatty streaks initially consist of lipid-laden monocytes and macrophages (foam cells) together with T lymphocytes. Later they are joined by various numbers of smooth-muscle cells. The steps involved in this process include smooth-muscle migration, which is stimulated by platelet-derived growth factor, fibroblast growth factor 2, and transforming growth factor b ; T-cell activation, which is mediated by tumor necrosis factor a , interleukin-2, and granulocyte–macrophage colony-stimulating factor; foamcell formation, which is mediated by oxidized low-density lipoprotein, macrophage colony-stimulating factor, tumor necrosis factor , and interleukin-1; and platelet adherence and aggregation, which are stimulated by integrins, P-selectin, fibrin, thromboxane A 2 , tissue factor, and the factors described in Figure 1 as responsible for the adherence and migration of leukocytes.

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29 La placa inestable La placa ATE puede causar complicaciones como resultado de su tamaño, disminución del diámetro del lumen arterial y flujo sanguíneo, tendencia a la ruptura, o por su erosión. La erosión de la placa o la ruptura ocurren en aquéllas que son intrínsecamente vulnerables. Los factores que inciden en su vulnerabilidad incluyen hipertensión, flujo alto y turbulento, un alto número de células inflamatorias, un centro lipídico grande y una cápsula fibrosa débil y fibras colágenas

30 Figure 3. Formation of an Advanced, Complicated Lesion of Atherosclerosis. As fatty streaks progress to intermediate and advanced lesions, they tend to form a fibrous cap that walls off the lesion from the lumen. This represents a type of healing or fibrous response to the injury. The fibrous cap covers a mixture of leukocytes, lipid, and debris, which may form a necrotic core. These lesions expand at their shoulders by means of continued leukocyte adhesion and entry caused by the same factors as those listed in Figures 1 and 2. The principal factors associated with macrophage accumulation include macrophage colony-stimulating factor, monocyte chemotactic protein 1, and oxidized low-density lipoprotein. The necrotic core represents the results of apoptosis and necrosis, increased proteolytic activity, and lipid accumulation. The fibrous cap forms as a result of increased activity of platelet-derived growth factor, transforming growth factor b , interleukin-1, tumor necrosis factora, and osteopontin and of decreased connective-tissue degradation.

31 La placa inestable Los macrófagos juegan un rol fundamental en la formación de una placa vulnerable porque: (1) liberan citoquinas (IL-1,TNF alfa) que causan inflamación de la pared vascular, (2) producen factor tisular que lleva a mayor reclutamiento de células y (3) disminuyen la resistencia de la cápsula fibrosa. La liberación de citoquinas pro-inflamatorias lleva a una mayor producción de fibrinógeno hepático y de sus niveles plasmáticos, lo que lleva a un aumento del riesgo CV

32 Figure 4. Unstable Fibrous Plaques in Atherosclerosis.
Rupture of the fibrous cap or ulceration of the fibrous plaque can rapidly lead to thrombosis and usually occurs at sites of thinning of the fibrous cap that covers the advanced lesion. Thinning of the fibrous cap is apparently due to the continuing influx and activation of macrophages, which release metalloproteinases and other proteolytic enzymes at these sites. These enzymes cause degradation of the matrix, which can lead to hemorrhage from the vasa vasorum or from the lumen of the artery and can result in thrombus formation and occlusion of the artery.

33 La placa vulnerable Las placas vulnerables se caracterizan por una delgada capa fibrosa, un centro rico en lípidos y macrófagos y menor evidencia de proliferación del músculo liso vascular. En contraste la placa estable tiene una gruesa capa fibrosa que protege el centro lipídico del contacto con la sangre. Las placas vulnerables son proclives a la ulceración y ruptura, seguidas de un rápido desarrollo de trombos.

34 Ruptura de la placa y formación del trombo
Estudios anatomopatológicos demuestran que la ruptura de las placas ATE y la subsiguiente trombosis luminar es responsable de síndromes coronarios agudos, incluyendo el infarto al miocardio y la angina inestable. El endotelio disfuncional puede contribuir debido a sus propiedades proinflamatorias, protrombóticas y vasoconstrictoras que modulan la composición de la lesión, respuestas de crecimiento celular, tono vascular y stress local.

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39 Manifestaciones clínicas de ATE
Enfermedad coronaria: restricción del flujo sanguíneo al miocardio causado por una placa ATE que estrecha el lumen de las arterias coronarias. Si la reducción del diámetro es mayor al 50% se desarrolla isquemia y el paciente experimenta dolor en el pecho (angina pectoris); sin embargo, el dolor no siempre se presenta. La ruptura de la placa ATE produce formación de un trombo intra- arterial, si la obstrucción al flujo es total, se produce muerte del tejido miocárdico, vale decir un infarto.

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41 Manifestaciones clínicas de ATE
Enfermedad cerebrovascular: El estrechamiento de la carótida, arterias cerebrales o vertebrales que irrigan al cerebro puede llevar a un ataque isquémico transitorio. Se produce una disminución de visión transitoria, compromiso del habla, sensación o movimiento y esto puede ser seguido de la instalación de accidente vascular encefálico (AVE) o ACV (accidente cerebro vascular). Un AVE puede ser causado por formación de un trombo o embolo, ruptura o hemorragia de las arterias cerebrales, lo que detiene el aporte de oxígeno al cerebro.

42 Manifestaciones clínicas de ATE
Enfermedad vascular periférica: El compromiso del las arterias femoral e ilíaca que llevan sangre a las extremidades inferiores puede manifestarse como claudicación intermitente. Los pacientes sienten dolor en las piernas al caminar, lo que ocurre porque llega insuficiente sangre a la musculatura durante el ejercicio. Frialdad de miembros inferiores.

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