Antiplaquetarios Pablo García Merletti Cardiólogo Universitario Prof. Adjunto Farmacología USAL Prof. Asociado Farmacología CEMIC Farmacologiaenred.com.ar.

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1 Antiplaquetarios Pablo García Merletti Cardiólogo Universitario Prof. Adjunto Farmacología USAL Prof. Asociado Farmacología CEMIC Farmacologiaenred.com.ar

2 Sumario Papel de la plaqueta Papel de la plaqueta Terapias antiplaquetarias Terapias antiplaquetarias Tratamiento basado en evidencias Tratamiento basado en evidencias

3 Sumario La trombosis involucra 4 vias basicas -activacion y agregacion plaq -factores de coag: fibrina -inflamacion -fibrinolisis La trombosis involucra 4 vias basicas -activacion y agregacion plaq -factores de coag: fibrina -inflamacion -fibrinolisis El endotelio es esencial en la preservacion de la homeostasis vascular y hemostasia El endotelio es esencial en la preservacion de la homeostasis vascular y hemostasia

4 Sumario Homeostasis vascular: mantener fluidez de sangre + integridad vascular Homeostasis vascular: mantener fluidez de sangre + integridad vascular NO + prostaciclina Inhibidores plaquetarios potentes

5 Disfuncion endotelial Vasoconstriccion Vasoconstriccion Adhesion plaquetaria Adhesion plaquetaria Formacion de fibrina Formacion de fibrina Liberacion de factores de crecimiento plaquetario: hiperplasia intimal Liberacion de factores de crecimiento plaquetario: hiperplasia intimal

6 Plaquetas Estructuras vasculares expuestas: inducen agregacion plaquetaria y trombosis Estructuras vasculares expuestas: inducen agregacion plaquetaria y trombosis Agonistas plaquetarios: trombina, adrenalina circulante, difosfato de adenosina, matriz vascular. Agonistas plaquetarios: trombina, adrenalina circulante, difosfato de adenosina, matriz vascular. Agonista: (+) liberacion de calcio del sistema de tubulos densos Agonista: (+) liberacion de calcio del sistema de tubulos densos

7 Plaquetas Genera contraccion de las plaquetas: liberacion del contenido de los granulos plaquetarios. Genera contraccion de las plaquetas: liberacion del contenido de los granulos plaquetarios. Araquidonato: se convierte en Tromboxano A2(CO/TXsint) Araquidonato: se convierte en Tromboxano A2(CO/TXsint) TX A2: agregacion plaquetaria+vasoconstriccion TX A2: agregacion plaquetaria+vasoconstriccion

8 Plaquetas A)Adhesion y activacion plaquetaria A)Adhesion y activacion plaquetaria B)Dispersion de las plaquetas sobre superficie B)Dispersion de las plaquetas sobre superficie C)Agregacion de plaquetas C)Agregacion de plaquetas

9 Plaquetas La funcion plaquetaria depende de su capacidad de adhesion La funcion plaquetaria depende de su capacidad de adhesion La mayoria de glicoproteinas de superficie son receptores de proteinas de adhesion La mayoria de glicoproteinas de superficie son receptores de proteinas de adhesion Las glicoproteinas mas abundantes pertenecen a la familia de integrinas Las glicoproteinas mas abundantes pertenecen a la familia de integrinas

10 Plaquetas En las plaquetas activadas, la GP IIbIIIa funciona como receptor para fibrinogeno, fibronectina, Factor de VW, vitronectina y trombospondina En las plaquetas activadas, la GP IIbIIIa funciona como receptor para fibrinogeno, fibronectina, Factor de VW, vitronectina y trombospondina La trombina es un agonista muy importante para el reclutamiento de plaquetas. La trombina es un agonista muy importante para el reclutamiento de plaquetas. La trombina es una enzima critica en la formacion temprana del trombo, convierte fibrinogeno en fibrina insoluble La trombina es una enzima critica en la formacion temprana del trombo, convierte fibrinogeno en fibrina insoluble

11 Adhesión y activación plaquetaria Ruptura espontánea o inducida de placa Ruptura espontánea o inducida de placa Interacción de receptores de membrana con ligandos de pared lesionada Interacción de receptores de membrana con ligandos de pared lesionada Componentes de matríz extracelular Componentes de matríz extracelular Baja velocidad de desplazamiento=colágeno Baja velocidad de desplazamiento=colágeno FvW y colágeno:agonistas primarios FvW y colágeno:agonistas primarios Farmacologiaenred.com.ar

12 Agregación plaquetaria Regulada en su vía final por la activación de un receptor plaquetario denominado GPIIbIIIa Regulada en su vía final por la activación de un receptor plaquetario denominado GPIIbIIIa Proteína más abundante en superficie plaquetaria Proteína más abundante en superficie plaquetaria Interacción más relevante:Fibrinógeno Interacción más relevante:Fibrinógeno Farmacologiaenred.com.ar

13 Antiplaquetarios Inhibidores de ciclooxigenasa plaquetaria Inhibidores de ciclooxigenasa plaquetaria Antagonistas del receptor de ADP Antagonistas del receptor de ADP Inhibidores de Glicoproteína IIb IIIa Inhibidores de Glicoproteína IIb IIIa Farmacologiaenred.com.ar

14 Aspirina Acetilación irreversible de ciclooxigenasa(conversion de AA en PGH2) Acetilación irreversible de ciclooxigenasa(conversion de AA en PGH2) Menor producción TXA2 Menor producción TXA2 Inhibición plaquetaria se prolonga durante toda la vida de la plaqueta(defecto permanente de la funcion plaquetaria).Las celulas anucleadas no resintetizan la enzima. El 10% del pool de plaquetas repuesto cada dia Inhibición plaquetaria se prolonga durante toda la vida de la plaqueta(defecto permanente de la funcion plaquetaria).Las celulas anucleadas no resintetizan la enzima. El 10% del pool de plaquetas repuesto cada dia No inhibe la agregación en respuesta a estímulos como ADP, Trombina y Colágeno No inhibe la agregación en respuesta a estímulos como ADP, Trombina y Colágeno Farmacologiaenred.com.ar

15 Aspirina 50 veces mas potente para inhibir COX-1 que COX-2 50 veces mas potente para inhibir COX-1 que COX-2 La (-) de los procesos dependientes de COX-2 requiere dosis mayores de aspirina La (-) de los procesos dependientes de COX-2 requiere dosis mayores de aspirina Las plaquetas y el endotelio procesan la PGH2 para producir respectivamente TXA2 y PGI2(efectos opuestos) Las plaquetas y el endotelio procesan la PGH2 para producir respectivamente TXA2 y PGI2(efectos opuestos) El TXA2 es producido principalmente por COX-1 El TXA2 es producido principalmente por COX-1 La PGI2 puede ser sintetizada por COX-1 y COX- 2(poco sensible a dosis antiag de aspirina) La PGI2 puede ser sintetizada por COX-1 y COX- 2(poco sensible a dosis antiag de aspirina) Farmacologiaenred.com.ar

16 Aspirina Inhibición de la síntesis de IL-6 en los leucocitos Inhibición de la síntesis de IL-6 en los leucocitos Reducción de la actividad de los inhibidores de ON sintetasa endotelial Reducción de la actividad de los inhibidores de ON sintetasa endotelial Farmacologiaenred.com.ar

17 Aspirina Dosis altas:efectos por inhibición de COX endotelial(isoforma COX-2) Dosis altas:efectos por inhibición de COX endotelial(isoforma COX-2) Eventos no deseados en poblaciones complejas Eventos no deseados en poblaciones complejas Farmacologiaenred.com.ar

18 Aspirina Farmacocinética -Absorción con cinética de orden 1 -Rápida hidrólisis a salicilato en plasma, hígado, eritrocitos y pulmones -Alta ligadura a PP -Excreción renal -Conc plasm pico: 30 min postingesta -Inh de funcion plaq evidente en 1 hora -COX-1 acetilada en circulacion presistemica:efecto indep de BD Farmacocinética -Absorción con cinética de orden 1 -Rápida hidrólisis a salicilato en plasma, hígado, eritrocitos y pulmones -Alta ligadura a PP -Excreción renal -Conc plasm pico: 30 min postingesta -Inh de funcion plaq evidente en 1 hora -COX-1 acetilada en circulacion presistemica:efecto indep de BD Farmacologiaenred.com.ar

19 Tienopiridinas Inhibidores del ADP plaquetario Inhibidores del ADP plaquetario El ADP es un agonista de la funcion plaquetaria secretado por los granulos de las plaquetas activadas y vasos dañados. El ADP es un agonista de la funcion plaquetaria secretado por los granulos de las plaquetas activadas y vasos dañados. Se une con receptor especifico de membrana plaquetaria Se une con receptor especifico de membrana plaquetaria Cambio estructural en la plaqueta(discoide a espiculada) Cambio estructural en la plaqueta(discoide a espiculada) Se activa receptor GPIIb-IIIa Se activa receptor GPIIb-IIIa

20 Tienopiridinas Causan (-) irreversible de agregacion plaquetaria bloqueando receptor de adenosina 5-difosfato Causan (-) irreversible de agregacion plaquetaria bloqueando receptor de adenosina 5-difosfato Clopidogrel: modula tambien la inflamacion vascular mediante disminucion de la produccion del ligando de CD4 y de P-selectina(mediadores de la interaccion entre plaquetas y leucocitos sobre endotelio) Clopidogrel: modula tambien la inflamacion vascular mediante disminucion de la produccion del ligando de CD4 y de P-selectina(mediadores de la interaccion entre plaquetas y leucocitos sobre endotelio)

21 Inhibidores GPIIbIIIa Abciximab -anticuerpo monoclonal -vida ½ unida a plaq: larga -vida ½ plasmatica: breve -no ajuste en IR -reduccion de generacion de trombina -reversion de efecto con plaquetas -no especificidad IIbIIIa -induccion de rta inmunitaria Abciximab -anticuerpo monoclonal -vida ½ unida a plaq: larga -vida ½ plasmatica: breve -no ajuste en IR -reduccion de generacion de trombina -reversion de efecto con plaquetas -no especificidad IIbIIIa -induccion de rta inmunitaria

22 Inhibidores GPIIbIIIa Tirofiban/Eptifibatide -moleculas pequeñas -vida ½ unida a plaq: breve -vida ½ plasmatica: horas -ajuste en IR -especificidad IIbIIIa -no hay reversibilidad de efecto con plaq Tirofiban/Eptifibatide -moleculas pequeñas -vida ½ unida a plaq: breve -vida ½ plasmatica: horas -ajuste en IR -especificidad IIbIIIa -no hay reversibilidad de efecto con plaq