ENFERMEDAD DE ALZHEIMER

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1 ENFERMEDAD DE ALZHEIMER

2 DEMENCIA La demencia es un síndrome definido por una pérdida subaguda o crónica de las funciones intelectuales, a partir de un nivel previo superior. El diagnóstico de demencia se hace más probable cuando los déficit cognitivos y conductuales interfieran significativamente con el funcionamiento diario y la inde pendencia. La demencia, a diferencia de trastornos definidos por un único déficit en un área cognitiva o conductual, se diagnostica cuando hay déficits en múltiples áreas. Criterios DSM-IV, CIE-10 Y SEN

3 DEFINICIÓN DE DEMENCIAS SEGÚN LA CIE-10
Síntomas Gravedad Duración síntomas Criterios de exclusión Evolución Alteración de las funciones corticales superiores, o sea Memoria Cálculo Capacidad de aprendizaje Lenguaje Pensamiento Orientación Capacidad discriminatoria Alteración de las actividades personales de la vida diaria 6 meses+ Alteración del estado de conciencia Crónica, progresiva According to ICD-10, “dementia” is “a syndrome resulting from a generally chronic or progressive disease of the brain, with disturbance of many higher cortical functions, including memory, thought, orientation, calculation, learning ability, speech and discernment. Consciousness is not impaired. The cognitive deficits are generally accompanied by changes in emotional control, social behavior or motivation, and occasionally the latter occur sooner”. Crucial factors indicating the presence of dementia also include the impairment of the patient’s personal activities in daily life, and the extent to which everyday competence is reduced. The symptoms should have been present for at least six months before the diagnosis of dementia is made. Changes in the state of consciousness should be ruled out. ICD-10 also states that dementia is a chronic disease, and if untreated usually has a progressive course.

4 ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
La EA fue descrita por primera vez en 1907, en una mujer de 55 años, por el Prof. Alois Alzheimer, en Alemania. Se pensó inicialmente que este enfermedad era una forma relativamente infrecuente de demencia presenil. Hoy sabemos que puede aparecer en cualquier década de la vida adulta y es la causa más frecuente de demencia en el anciano.

5 ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
Aproximadamente el 10% de las personas de más de 70 años de edad tienen una pérdida de memoria significativa. En más del 50% de los casos la causa es la EA. Se estima que el coste anual del cuidado de un paciente con EA en estadio avanzado es de US $ (datos USA). La EA también causa una importante carga emotiva para familiares y cuidadores

6 PREVALENCIA DE LA DEMENCIA EN FUNCIÓN DE LA EDAD
50 40 30 20 10 EPIDEMIOLOGÍA 44,5 31,5 22,3 % 13,6 6,8 3,5 1,5 65 – 69 70 – 74 75 – 79 80 – 84 85 – 89 90 – 94 95-99 Edad en años

7 De una forma u otra todos tendremos que tratar con la “demencia”
Tasas medias de crecimiento anual de la población mundial Crecimiento medio anual ( Variante mediana) 4 3 2 1 -1 3.37 2.39 De una forma u otra todos tendremos que tratar con la “demencia” Porcentaje (%) 0.63 0.01 The population of the word will age faster in the next 50 years than during the past half century. In the year 2007, about 94 million persons worldwide are 80+ years old (also called “The Oldest Old”); they are the fastest growing segment of the population as depicted in the slide. By 2050, the number of “the oldest old” is expected to reach 464 million, increasing about 5.0 times. In 2050 at least five countries will have more than 10 million people aged 80 years or above: China, India, the United States of America, Japan and Brazil. In the group of the people aged 60 – 80, the picture is pretty much the same: With an annual growth rate of about 2.39, the total number of people of this age will rise from 605 million in 2007 to 1.6 billion in 2050. In contrast to this , the annual growth of number of people at working age will be only about a fifth of that of The Oldest Old. What renders the future situation even more dramatically is the fact that the proportion of children (0-14) will nearly not grow. 0–14 15–59 60+ 80+ Edad World Population Prospects, The 2004 Revision

8 ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
Entidad clínico patológica neurodegenerativa. Clínicamente, la EA en la mayoría de los casos, se presenta como una pérdida sutil de memoria seguida de una demencia lentamente progresiva que evoluciona a lo largo de varios años. Criterios DSM-IV, NINCDS-ADRDA, SEN

9 CRITERIOS NINCDS ADRDA (I)
I Criterios para el diagnóstico clínico de enfermedad de Alzheimer probable: Demencia, diagnosticada mediante examen clínico y documentada con el miniexamen mental de Folstein, la escala de demencia de Blessed, u otras similares, y confirmada con tests neuropsicológicos  Deficiencias en dos o más áreas cognitivas Empeoramiento progresivo de la memoria y de otras funciones cognitivas  No alteración del nivel de conciencia  Comienzo entre los 40 y los 90 años, con mayor frecuencia después de los 65, y ausencia de alteraciones sistémicas u otras enfermedades cerebrales que pudieran producir el deterioro progresivo observado de la memoria y de las otras funciones cognitivas

10 CRITERIOS NINCDS ADRDA (2)
II Apoyan el diagnóstico de “enfermedad de Alzheimer probable”:  Deterioro progresivo de alguna función cognitiva específica (afasia, apraxia, agnosia)  Alteraciones conductuales y en la realización de las actividades diarias habituales Antecedentes familiares de trastorno similar, especialmente si obtuvo confirmación anatomopatológica, y  Pruebas complementarias: líquido cefalorraquídeo normal, en las determinaciones estándar EEG normal, o con alteraciones inespecíficas como incremento de la actividad de ondas lentas, y atrofia cerebral en TAC, objetivándose progresión de la misma en observación seriada

11 CRITERIOS PARA EVALUAR LA INTENSIDAD DE LA DEMENCIA
CUADRO CLÍNICO Leve Trabajo y actividades sociales claramente afectados Capaz de vivir independientemente con higiene personal adecuada y de mantener la capacidad discriminatoria intacta Moderada La vida independiente es posible con algunas dificultades Se requiere cierta supervisión Grave Las actividades de la vida cotidiana se ven afectadas Necesita cuidado y apoyo constante El paciente es incapaz de mantener una mínima higiene personal Dificultad motora

12 PROGRESIÓN CLÍNICA DE LA ENFERMEDAD
Leve Moderada Grave 30 Síntomas cognitivos 25 Diagnóstico 20 Pérdida de la independencia funcional Puntuación MMSE 15 Problemas conductuales 10 Institucionalización 5 Quite offten appear behavioral problems before the loss of functional independence. This could be discussed with the audience. Ask them about their personal experience! Muerte 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Tiempo (años) Adaptado de Gauthier Clinical Diagnosis and Management of Alzheimer’s Disease 1999

13 ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
Entidad clínico patológica neurodegenerativa. Patológicamente hay una atrofia cortical difusa y marcada con un ensancha miento secundario del Sistema ventricular. Microscópicamente hay placas neuríticas o seniles extracelulares conteniendo Aß amiloide, ovillos neurofibrilares que se tiñen con tinciones argénticas (plata) en el citoplasma neuronal y acúmulo de Aß amiloide en las paredes de las arterias cerebrales (angiopatía amiloide).

14 ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
Sano EA

15 Ovillos neurofibrilares y placas seniles en tejido cerebral
The "atypical tangled substances" Alois Alzheimer found in the brain of Auguste D. are described as neuro­fibrillary tangles: They are accumulations of abnormal fibrous structures in the nerve cells, shaped like flames or tennis rackets. These neurofibrillary tangles are left over as extracellular structures after a neuron has died. Under the electron microscope it can be seen that the neurofibrillary tangles exist of pathological filaments wound around each other in a double helix. The senile plaques shown in the lower part of the histopathological panel are often surrounded by neuro-fibrillary tangles. At the centre of senile plaques, there is an extracellular amyloid deposit. The amyloid is thought to kill cells which are in close contact with it. Note the black-staining squiggles surrounding the plaque core - they are the abnormal dendrites of nerve cells. In Alzheimer's Disease, the dendrites come into contact with amyloid and, thus, are disturbed, becoming swollen and abnormal. Plaques and tangles are found mainly in those areas of the brain in which most neurons have died. Note the accumulation of the landmarks of neuronal death in the temporal and the parietal lobes, close to the sensorimotor area and – in the lower schematic – in the limbic system, especially in the hippocampal area. Dcha.: Según Brun A, Englund E. Ann Neurol 19, 253–262, 1986

16 DEMENCIA β42 gradualmente aumentados en cerebro
FORMAS NO DOMINANTES DE EA (incluyendo EA “esporádica ) Fracaso de los mecanismos de aclaramiento de Aβ ? Niveles de A β42 gradualmente aumentados en cerebro Acumulación y oligomerización de Aβ42 en zona límbica y corteza de asociación Efectos sutiles de los oligómeros de Aβ42 sobre la eficacia sináptica Deposito gradual de los oligómeros de Aβ42 como placas difusas Activación microglial y astrocítica con las respuestas in flamatoria asociada Homeostasis iónica neuronal alterada; lesión oxidativa Actividades alteradas de quinasa/fosfafatasa originan ovillos Extensa disfunción neuronal/sináptica y pérdida neuronal selectiva, con los subsecuentes déficits de neurotransmisores DEMENCIA Dementia has a complex clinical picture. The early symptomatology remains unclear. Specific diagnostics – as early as possible – are necessary. It is of particular importance to differentiate secondary dementia, which is managed by treating the underlying disorder. As with all diseases which are accompanied by limited social competence or responsiveness, it is very important to carefully complete the patient history by information from third parties. In severe dementia, asking relatives, neighbors or nursing staff is indeed often the only way of obtaining an impression of the course of the disease. The aim of a clinical internal examination as well as of laboratory diagnostic tests must be to identify underlying disorders, which may either be the cause of secondary dementia or may be exacerbating an existing primary dementia. The presence of depression can be ruled out by a psychiatric examination. Unlike dementia patients, patients with depression often exhibit a relatively sudden onset of the disease. They complain of pronounced loss of memory, which is however quite mild when investigated. Early stage dementia patients trivialize this disturbance. The neurological examination should provide information about any limitations of motor function, their extent and whether they are attributable to an illness. Psychometric tests support the assessment of the patient's mental functions. Using simple tests the presence of dementia can be recorded, and these can later be used to monitor the course of therapy. Procedures such as EEG, CT, MRI, SPECT and PET are also available for the purposes of differential diagnosis.

17 EL DIAGNÓSTICO DE LA DEMENCIA
Historia clínica Complementada por una tercera persona Exploración física Pruebas de laboratorio Estado psiquiátrico Estado neurológico Pruebas psicométricas Dementia has a complex clinical picture. The early symptomatology remains unclear. Specific diagnostics – as early as possible – are necessary. It is of particular importance to differentiate secondary dementia, which is managed by treating the underlying disorder. As with all diseases which are accompanied by limited social competence or responsiveness, it is very important to carefully complete the patient history by information from third parties. In severe dementia, asking relatives, neighbors or nursing staff is indeed often the only way of obtaining an impression of the course of the disease. The aim of a clinical internal examination as well as of laboratory diagnostic tests must be to identify underlying disorders, which may either be the cause of secondary dementia or may be exacerbating an existing primary dementia. The presence of depression can be ruled out by a psychiatric examination. Unlike dementia patients, patients with depression often exhibit a relatively sudden onset of the disease. They complain of pronounced loss of memory, which is however quite mild when investigated. Early stage dementia patients trivialize this disturbance. The neurological examination should provide information about any limitations of motor function, their extent and whether they are attributable to an illness. Psychometric tests support the assessment of the patient's mental functions. Using simple tests the presence of dementia can be recorded, and these can later be used to monitor the course of therapy. Procedures such as EEG, CT, MRI, SPECT and PET are also available for the purposes of differential diagnosis. Neuroimagen After Füsgen I, Demenz. Medizin Verlag: Munich1992

18 Examen clínico para descartar demencia secundaria
Pruebas de laboratorio básicas S, O, AA, ionograma Vit. B12 y ác. fólico PFT Of course, evaluation of various laboratory parameters is important in order to clarify whether the dementia symptoms can be improved by treatment of the underlying disorder. Attention should also be paid to possible forms of intoxication. Alcohol abuse or the misuse of drugs such as benzodiazepines, sedatives and anticonvulsants, can also lead to a confused state. It should be emphasized that the general practitioner, who has usually treated the patient for many years, will know of any underlying disorders, so that secondary dementia can be easily recognized or ruled out. From Füsgen I, Demenz. Urban u. Vogel, 2001

19 NEUROIMAGEN EN DEMENCIA
Detección de cambios morfológicos TAC RMN Evaluación de cambios funcionales RMN funcional Tomografía de emisión de positrones (PET) Tomografía computarizada de emisión de fotón único (SPECT) * Structural and functional diagnostic imaging provides a distinctive contribution to the clinical and differential diagnosis in dementia. Sensitive magnetic resonance techniques make the analysis of structural changes, brain atrophy and lesions of the cerebral parenchyma relatively simple, but a particular finding only has a low specificity. Functional magnetic resonance tomography become increasingly important. Results of structural and functional diagnostic imaging are documented in reference to their diagnostic and differential therapeutic contribution to relevant dementias and are cautiously compared with the results of nuclear medicine.

20 Examinando el cerebro Tomografía axial computarizada (TAC)
2 Traditionally, X-rays have been used in medicine to visualize boney structures. Note in this picture that the skull apparently has the highest absorption coefficient in CT, too. What is shown here is the CT of the head of a healthy elderly person. Note that the skull is visualized most intensely, but that soft tissue structures (the brain) are visualized in the CT as well. Having said that boney matter has the highest absorption coefficient and that blood absorbs X-rays better than soft tissue, try to make some interpretational guesses about the CTs #2 and #3. (#2 = Alzheimer patient; #3 = subdural hematoma on the right side of the head pushing the brain towards the left side of the skull) 1 3 3

21 FDG-PET para el diagnóstico de la demencia
DTA – 60a varón DTA grave – 64a mujer Control sano DMI – 50a varón DFT – 69a varón This slide should serve as an example as to how anatomical and functional features can serve diagnostic purposes in dementia: Positron emission tomography (PET) not only allows 3D imaging, but also absolute quantification of brain metabolism. Depending on the marker used, various functional areas of the brain can now be labeled and imaged. Experience has mainly been gained in imaging glucose and oxygen consumption in the brain. Fluoro-2-desoxy D-glucose (FDG) is generally used for PET investigations of glucose metabolism. In healthy subjects, normal FDG activity can be seen particularly in the cerebral cortex. The image of the energy metabolism of the brain, which is closely linked to neuronal activity and blood flow, shows a characteristic metabolic pattern in AD patients. There is reduced metabolic activity particularly the temporo-parietal association cortex, followed by reduction of activity in the fronto-lateral association cortex and in the gyrus parieto-occipitalis. Primary cortical fields and extrapyramidal structures exhibit normal to sub-normal metabolic levels. Subsequently, frontal hypo-activity occurs. Note as well how the ventricles enlarge with progressing AD. Contrast and compare how the two different types of 1° dementia other than AD differ in their PET scan from the AD PET scans above from one another The distribution pattern of cerebral glucose metabolism is suitable for differential diagnosis from other dementia-type diseases, such as vascular dementia (e.g. Multi-infarct dementia MID), Pick’s disease, or Huntingdon’s disease, if the patients shows cognitive limitations of unknown etiology.

22 TRATAMIENTO DE LAS DEMENCIAS
El sistema nervioso está compuesto por miles de millones de células, las más simple de las cuales son las células nerviosas o neuronas. ¡Se estima que debe haber cien mil millones de neuronas en nuestro sistema nervioso!. Una neurona típica tiene todas las partes que cualquier otra célula pueda tener, y unas pocas estructuras especializadas que la diferencian. La principal parte de la célula es llamado soma o cuerpo celular. Contiene el núcleo , el cual contiene el material genético en forma de cromosomas. Las neuronas tienen un gran número de extensiones llamadas dendritas. A menudo parecen como ramas o puntos extendiéndose fuera del cuerpo celular. Las superficies de las dendritas son principalmente lugar donde se reciben los mensajes químicos de otras neuronas. Hay una extensión que es diferente de todas las demás, y se llama axón.La función del axón es transmitir una señal electroquímica a otras neuronas, algunas veces a una distancia considerable. En las neuronas que componen los nervios que van desde la medula espinal hasta tus pies, ¡los axones pueden medir hasta casi 1 metro! Los axones más largos están a menudo recubiertos con una capa de mielina, Al final del axón está la terminación del axón , que recibe una variedad de nombres como terminación, botón sináptico, pié del axón , y otros (!No se por que nadie ha establecido un término consistente!). Es allí donde la señal electroquímica que ha recorrido la longitud del axón se convierte en un mensaje químico que viaja hasta la siguiente neurona. Entre la terminación del axón y la dendrita de la siguiente neurona hay un pequeño salto llamado sinapsis (o salto sináptico, o grieta sináptica), sobre la cual discutiremos un poco. Para cada neurona, hay entre 1000 y sinapsis. Las sinapsis son las uniones que se producen entre el axón de una neurona y las dendritas o cuerpo celular de otra neurona. La sinapsis química consiste en la liberación de moléculas especializadas, llamadas neurotransmisores, los cuales son almacenados únicamente en el extremo de los axones en las vesículas sinápticas (pequeñas esferas de 10-20nm). Estos neurotransmisores son activados por el ingreso de iones de Calcio al interior del axón.

23 Enfoques importantes en el tratamiento de la demencia
Tratamiento psicosocial Tenga en cuenta la situación social de los pacientes Prepare un plan de cuidados con todos los cuidadores Entrenami-ento físico y mental Cuidado de los cuidadores Preserve las funciones cognitivas y motoras necesarias para las AVD lo máximo posible El apoyo psicosocial a los cuidadores debe ser un componente integral de cualquier concepto terapéutico In order to achieve success in the treatment of dementia, a comprehensive, complete and interdisciplinary global concept should be worked out for each patient. Attention should be paid to the social situation of the patient. A timely care plan including all available caregivers, such as the patient’s relatives, can delay or even circumvent admission to a nursing home. Two basic comments should be made regarding the pharmacotherapy of primary dementia. Causal therapy is not yet possible. Symptomatic therapy, which stabilizes the disturbed glutamatergic neurotransmission often improves cognitive, emotional and motor functions, thus facilitating the subsequent use of additional therapeutic measures. Physical and mental activation of the patient has two aims: To preserve the motor functions required for carrying out activities of daily living and to maintain cognitive function (especially speech). The activation training (“brain jogging”) can only be performed in the early stages of the disease. It should, however, be administered only by experienced trainers as the inappropriate training of cognitive functions may rapidly frustrate the patient. Every therapeutic concept must take into account the extreme mental and physical burden of the family members caring for dementia patients. It is not just a case of financial support for home care (which may be necessary); it is important to give psychosocial support to caregivers, i.e. to make care of the caregivers part of the therapeutic concept. Farmacoterapia Tratamiento sintomático (estabilización de la neurotransmisión) Con frecuente mejoría de cognición/emociones/motricidad

24 TERAPIA FARMACOLÓGICA
Principios y objetivos del tratamiento farmacológico de la EA* Estabilización sintomática Preservación de la función Enlentecimiento del inevitable declive cognitivo Enlentecimiento de la aparición y gravedad de las alteraciones conductuales Enlentecimiento de la aparición y tasa del declive funcional Retrasar la aparición de agitación, conducta agresiva, conducta violenta y psicosis Preservación de la función y de las actividades de la vida diaria (AVD) Retrasar la institucionalización Retrasar la necesidad del empleo de antipsicóticos. Ahorro de costes * La respuesta de los pacientes en cada dominio es variable

25 TERAPIA FARMACOLÓGICA
Posibles consecuencias de la no implementación del tto. farmacológico de la EA Institucionalización más rápida Agresión Estrés y sobrecarga del cuidador Conducta violenta Deterioro cognitivo Alteraciones conductuales Fracaso en cumplir con los estándares de cuidado AVD alteradas Aumento adicional de la necesidad de ansiolíticos, antipsicóticos y otros agentes Alucinaciones Disminución potencial de la capacidad de responder completamente a una intervención farmacológica ulterior

26 MEMANTINA

27 MEMANTINA Nombre químico: 1-amino-3,5-dimetil-adamantano clorhidrato
Familia química: Memantina es un derivado de amantadina. Estructura química: Fórmula empírica: C12H21N. HCl GRUPO TERAPÉUTICO: N07A: Otros preparados activos sobre el SNC incluidos parasimpaticomiméticos (Orden del 13 de Octubre de 1989 del Ministerio de Sanidad y Consumo). N06DX01: Otros fármacos antidemencia (Clasificación Anatómica de Especialidades ATC con DDDs 2002).

28 MEMANTINA IACEs MEMANTINA 30 24 14 12 3 20 INDICACIONES
Tratamiento de pacientes con enfermedad de Alzheimer de moderada a grave. CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO EN RELACIÓN A PRODUCTOS SIMILARES Memantina es el único antagonista de los receptores NMDA aprobado para el tratamiento de pacientes con enfermedad de Alzheimer de moderada a grave. El otro grupo de compuestos indicados para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer son algunos inhibidores de la acetilcolinesterasa (donepezilo, rivastigmina y galantamina). Estos fármacos están indicados en las formas leves a moderadas de la enfermedad. La memantina aporta un mecanismo de acción novedoso y es el único fármaco indicado para las formas graves de la enfermedad de Alzheimer. Además la memantina se puede combinar con un inhibidor de la acetilcolinesterasa. Puntuación MMSE 30 24 14 12 MEMANTINA IACEs 3 20