Dosificar En un remake del título, lo que pretendo hacer es ilustrar que no debemos caer en la complacencia en la dosificación de antibióticos. Si queremos.

Presentación del tema: "Dosificar En un remake del título, lo que pretendo hacer es ilustrar que no debemos caer en la complacencia en la dosificación de antibióticos. Si queremos."— Transcripción de la presentación:

1 dosificar En un remake del título, lo que pretendo hacer es ilustrar que no debemos caer en la complacencia en la dosificación de antibióticos. Si queremos mejorar los resultados debemos (en mi opinión) complicarnos la vida con las dosis de los antibióticos.

2 DOSIFICACIÓN DE ANTIBIÓTICOS EN EL PACIENTE CRÍTICO
M. Gerónimo Ex-Farmacología Clínica Anestesiología y Reanimación Complejo Hospitalario Universitario de Albacete, Almansa, Villarrobledo, etc DOSIFICACIÓN DE ANTIBIÓTICOS EN EL PACIENTE CRÍTICO INDIVIDUALIZADA VS POBLACIONAL Cuando me refiero a dosificación me refiero a que llevo años peleando por dosificar los antibióticos de igual manera que el resto de medicaciones en pacientes críticos, es decir, individualizando las dosis de acuerdo a las características del paciente. Está claro que yo prefiero la dosificación individualizada, y por tanto la voy a defender frente a la poblacional.

3 Creo que es obvio para todos que los pacientes críticos son un subgrupo diferente, y que hay que hacer el esfuerzo de intentar individualizar las dosis, especialmente de antibióticos. La necesidad de centrarse en los antibióticos queda mucho más clara si vemos un paciente en concreto.

4 TRATAMIENTO PROFILAXIS -Omeprazol -Atrovent + Mucofluid
-SEDOANALGESIA (RELAJACIÓN) Fentanilo + Midazolam + Cisatracurio -HEMODINÁMICA Dobutamina + Noradrenalina -DIURESIS Furosemida (No por TRRC) -ANTIBIOTERAPIA Piperacilina/tazobactam + Tobramicina + Vancomicina Caspofungina No en todos los fármacos es igual de importante conocerse la farmacología-farmacocinética para dosificar. Esta es una gráfica de uno de nuestros pacientes ingresado este mes pasado. Los fármacos administrados a este paciente son: -Omeprazol como profilaxis gástrica -Atrovent+Mucofluid como profilaxis respiratoria -Fentanilo + Midazolam + Cisatracurio para la sedación y relajación muscular -Dobutamina + Noradrenalina para mantener la hemodinámica -Piperacilina/tazobactam + Tobramicina + Vancomicina + Caspofungina para el tratamiento antibiótico empírico -Y no tenía furosemida porque estaba bajo técnicas de remplazo renal continuas.

5 ? ? Monitor estándar Diuresis / HFVVC Pulsioxímetro (Furosemida) PICCO
Respirador Noradrenalina Dobutamina BIS Midazolam Fentanilo Cisatracurio Bombas de infusión continua Dejando aparte los fármacos empleados como profilaxis (omeprazol e inhaladores), tenemos que medimos el efecto de la pareja Dobutamina-NA con una monitorización del gasto cardíaco y de la PANI (y tenemos también FC, claro), la relación midazolam-Fentanilo-Cisatracurio controlada con el BIS, y si estuviese en tratamiento diurético estaría controlado según la diuresis. Y el control de estos fármacos se puede realizar desde el mismo momento de su instauración si disponemos de los monitores oportunos, no hay demora entre la instauración del tratamiento y la individualización de las dosis. Además se suelen prescribir en infusión continua y su acción suele manifestarse en plazos de tiempo muy cortos, lo cual permite individualizar las dosis sin necesidad de conocerse la farmacología de cada fármaco, basta sólo con establecer un efecto objetivo y fijarse en que logramos ese efecto deseado. Sin embargo ¿cómo controlamos desde el inicio que las dosis de antibióticos-antifúngicos son las adecuadas? La vancomicina (y la tobramicina) se puede monitorizar, pero perdemos al menos 24h. ? Piperacilina Tobramicina Vancomicina Caspofungina ?

6 DOSIFICACIÓN POBLACIONAL
MÉTODO Asignación de un tratamiento a un diagnóstico (no a un paciente) We know “average” doses of drugs that achieve “average” blood concentrations and “average” response in “average” patients Chernow PRESCINDE DEL INDIVIDUO Se puede hacer un primer abordaje a la dosificación de antibióticos, que es la dosificación poblacional. Este tipo de dosificación consiste en adjudicar un tratamiento preestablecido a un diagnóstico concreto, con independencia de las características del individuo. Prescinde del individuo. La dosificación poblacional se basa en la curva de Gauss. Los tratamientos pautados sin tener en cuenta al individuo buscan acertar con la mayoría de la población.

7 DOSIFICACIÓN POBLACIONAL
VENTAJAS… Comodidad Sensación de seguridad (refrendo bibliográfico) PARA EL MÉDICO Presenta unas ventajas innegables: 1-Aplicar dosis poblacionales en antibioterapia es muy cómodo, sólo hay que mirar en un libro. Por ejemplo el chino. 2-Y se tiene la sensación de hacer lo que se cree que se debe hacer, lo cual da sensación de seguridad ante posibles reclamaciones Los ajustes de dosis más habituales son los relativos a reducir dosis de antibióticos en caso de deterioro renal.

8 DOSIFICACIÓN POBLACIONAL
DESVENTAJAS… No considera la variabilidad individual, los individuos extremos PARA EL PACIENTE PRESCINDE DEL INDIVIDUO Por tanto cuando el paciente que sufre la patología de ese diagnóstico se sale de la zona central de la curva de Gauss para esa dosificación de ese medicamento, en este caso antibióticos, estaremos infra o supratratando a un paciente. Por eso insisto, prescinde del individuo.

9 EL QUID DEL ASUNTO El quid del asunto es plantearse la siguiente cuestión: ¿Presenta este individuo concreto alguna característica particular por la que la administración de antibióticos deba diferir de la recomendada a nivel poblacional? En este caso sería: ¿Cómo reconocer a los Sancho y Quijotes? Referido a la antibioterapia eso nos lleva a la evaluación del triángulo de Davis. Yo, como farmacólogo, siempre he mirado este triángulo desde el vértice antibiótico. Inicialmente conocemos más o menos cuál es el foco infeccioso y cuento con información acerca del antibiótico elegido y su penetración a tejidos, lo cual lo empleo para hacerme una idea de qué concentraciones plasmáticas quiero mantener. En segundo lugar evalúo al paciente para estimar la dosis de mantenimiento que deberé administrar para mantener las concentraciones plasmáticas en un rango de valores elegido previamente. Para eso estimo su capacidad para eliminar el antibiótico, lo cual depende de evaluar cómo funcionan los sistemas de eliminación para ese tipo de fármacos en ese paciente concreto. La parte de la interacción microbio-antibiótico debe esperar necesariamente a que el laboratorio de microbiología ofrezca los resultados. Es útil para conocer la sensibilidad del microorganismo, su CMI, y a partir de ahí y ya conociendo la evolución clínica hasta ese momento, modificar la pauta elegida inicialmente.

10 Referido a los antibióticos que solemos emplear en críticos, esta tabla resume algunas de sus características. La característica fundamental es el carácter hidrosoluble o liposoluble de las moléculas, lo cual les confiere algunas características farmacocinéticas diferenciadas. En función de estas características les afectará más o menos estos tres aspectos de la farmacocinética: el Vd, el Cl y la penetración a tejidos. Roberts 2009

11 Pues en pacientes críticos puede haber disfunción orgánica tanto para el lado de la disminución del funcionamiento, lo que se traduciría en elevación de concentraciones plasmáticas de fármacos, como para el lado del aumento de función de los órganos de eliminación, lo que se traduciría en disminución de las concentraciones plasmáticas de fármacos.

12 En el caso de pacientes críticos tenemos que suele haber un estado hiperdinámico con gasto cardíaco aumentado, seguido de aumento de perfusión renal y de aclaramiento de sustancias por vía renal. Por tanto el Clcr puede servir de guía para ajustar las dosis de sustancias hidrofílicas. Sobre cuánto tiempo recoger la orina, nosotros recogemos sobre 4h más o menos, considerando que ya dos horas podría servir.

13 Todos tenemos asumido que en caso de fracaso renal las dosis de antibióticos pueden ser reducidas, y de hecho lo son, para evitar acumulación. O sea, si la eliminación del organismo está reducida con respecto a situaciones de funcionalismo renal normal, la dosis de mantenimiento puede ser menor. Y no hay estudios sobre esto, se acepta desde hace décadas.

14 Estos autores reconocen que el aumento de aclaramiento de antibióticos hidrofílicos ocurre en críticos, pero no dan el paso de recomendar dosis mayores en críticos. ¿Implicación?

15 19,5% 56% 24,5% Insuf renal Clcr <90 Hiperfiltración Clcr >120
Normal Clcr 24,5% Insuf renal Clcr <90 19,5% De las alteraciones que puede presentar un paciente crítico las que más me interesan a la hora de reajustar las dosis de antibióticos son las referentes a la eliminación aumentada, porque al inicio del tratamiento me preocupa más la infradosificación que la toxicidad. En general el aclaramiento aumentado está en relación con la fase hiperdinámica de la sepsis, lo cual ya es una mejora, porque hasta hace poco sólo se hablaba del fracaso renal asociado a la sepsis. Pero en nuestro contexto además de esto hemos encontrado un aclaramiento de creatinina aumentado en los traumatismos, por lo que en estos pacientes también sería adecuado aumentar las dosis de antibióticos. Los datos hacen referencia a 21 pacientes politraumatizados ingresados en la Unidad de Reanimación en los que se realizaron 216 determinaciones de Clcr, con esos porcentajes (Clcr en mL/min/1,73m2). Los datos diarios son igual de representativos, tenemos día tras día más porcentaje de hiperfiltración que de las otras categorías.

16 Aquí resumen mi parecer con la vancomicina, y enlazo este comentario con los cálculos para dosificar este antibiótico, que es muy ilustrativo porque se puede monitorizar.

17 UTILIDAD COMPARACIONES PREDICCIONES Espacio / Tiempo = Velocidad
Dosis / Cpss = Aclaramiento Espacio: 15 Km Dosis: 2500 mg/24h Tiempo: 8 min Cpss: 16,5 µg/mL Velocidad: 105 km/h Aclaramiento: 105 mL/min Espacio: 63 Km Dosis: 5000 mg/24h Tiempo: 45 min Cpss: 41,3 µg/mL Velocidad: 84 km/h Aclaramiento: 84 mL/min Velocidad x Tiempo = Espacio Cl x Cpss = Dosis Velocidad x Espacio = Tiempo Cl x Dosis = Cpss COMPARACIONES UTILIDAD PREDICCIONES Pero antes una pequeña digresión. Voy a comentar ligeramente algo de farmacología de los modelos compartimentales en relación al aclaramiento de fármacos, pero antes voy a ilustrar con una analogía que no es tan fiero el león como lo pintan. Es conocido que la velocidad no es más que el factor que relaciona dos factores conocidos, el espacio y el tiempo. Voy a asimilar el espacio recorrido a las dosis administradas, y el tiempo a las concentraciones de un fármaco obtenidas, con lo que la velocidad es el aclaramiento de un fármaco. En principio tanto la velocidad como el aclaramiento nos permiten comparar circunstancias diferentes, pero no es esa la utilidad que ahora nos ocupa, sino otra utilidad, la de predecir. A partir de la ecuación de e/t=v o la de D/Cpss=Cl, conociendo v o Cl y cualquier otro de los dos factores de la ecuación podemos calcular el otro.

18 EJEMPLO DE INDIVIDUALIZACIÓN
Un ejemplo de individualización, muy cotidiano. Espacio / Velocidad = Tiempo

19 DOSIFICACIÓN INDIVIDUALIZADA
ACLARAMIENTO PLASMÁTICO APARENTE Dosis / Cpss = Cl A la hora de plantearnos prescribir un tratamiento antibiótico debemos elegir tanto la dosis de inicio como la dosis de mantenimiento. Yo comienzo eligiendo la dosis de mantenimiento porque generalmente es de la que disponemos de más estudios. Para ello necesito considerar qué cantidad de fármaco es eliminada del organismo en un intervalo de tiempo definido. En el modelo compartimental el parámetro que define esto es el aclaramiento plasmático aparente, y simplemente es el parámetro que pone en relación la dosis con las concentraciones obtenidas. ---El aclaramiento aparente de un fármaco relaciona la dosis administrada (conocida) con las concentraciones plasmáticas, en concreto con la concentración plasmática en estado de equilibrio, la cual corresponde a concentraciones reales sólo en el caso de la administración en perfusión continua; en la administración en dosis discretas (bolos) esa concentración plasmática corresponde a una construcción matemática a partir de la curva de concentraciones en el tiempo. El caso es que conociendo el Cl de un paciente puedes calcular la dosis de mantenimiento para mantener una concentración plasmática deseada. Cl x Cpss’ = Dosis de mantenimiento’

20 CASO PRÁCTICO 1: VANCOMICINA
►Aclaramiento plasmático poblacional de vancomicina Clp: 65 mL/min CASO PRÁCTICO 1: VANCOMICINA Mujer 30 años Hemorragia intracerebral espontánea abierta a ventrículos Portadora de DVE por hidrocefalia Micro: SCN en LCR Como caso práctico expongo un caso de cálculo de dosis reciente. En esta paciente llegó un cultivo de LCR con un estafilococo coagulasa negativo, que quizá fuese contaminante. Por si acaso los Neurocirujanos solicitaban tener un LCR estéril para plantear una derivación definitiva decido prescribir vancomicina.

21 CASO PRÁCTICO 1: VANCOMICINA
Clcr (6h) 03/04/09: 205 mL/min Aclaramiento plasmático de vancomicina estimado para esta paciente (≈ 60% de Clcr) Clp: 123 mL/min Concentración plasmática de vancomicina elegida como objetivo (perfusión continua) Cpss: 30 µg/mL Dosis diaria de mantenimiento Dosis = Clp x Cpss: 5313 mg/24h En un intervalo de 6h de recogida de orina tenía un Clcr de 200mL/min, algo habitual en personas jóvenes en Rea. Según la bibliografía el aclaramiento plasmático (ojo, el plasmático) de la vancomicina es alrededor de un 60% del Clcr, y es algo que he ido objetivando personalmente cuando hago cálculos cinéticos; por tanto estimo el Clp de vancomicina en 60% de 200, que es 120mL/min. Como Cpss objetivo elijo 30mcg/m, me voy a la parte alta del intervalo de concentraciones plasmáticas que suele elegirse (no entro en consideración de los pormenores de la unión a proteínas). Aplicando la fórmula para calcular al dosis diaria sale que habría que administrar 5313mg en 24h en pc. Esta dosis puede afinarse lo que se quiera, pero por simplificación lo dejo en 5000mg en 24h, que induce menos a error.

22 CASO PRÁCTICO 1: VANCOMICINA
Inicio tratamiento 03/04/09 Dosis inicial: 6000 mg/24h pc iv Continuación del tto 04/04/09 Dosis de mantenimiento: 5000 mg/24h pc iv Monitorización de vancomicina mañana de 07/04/09: Cpss: 30,3 µg/mL Aclaramiento plasmático de vancomicina calculado para esta paciente Clp vanco: 114mL/min (estimado 123 mL/min) (¡¡175% mayor que Cl poblacional!!) De haberse tratado con 500mg/6h pc iv (2g/d): Cpss = Dosis / Clp: 12 µg/mL Como dosis de carga sólo pauto 1g más de vancomicina, porque la situación clínica no es mala y lo más probable es que se trate de un contaminante. En caso contrario habría administrado 1g en 60minutos y a continuación habría iniciado la pc iv de 5000mg en 24h. A partir del día siguiente fue prescrita la pauta de 5000mg/24h, y tras pasar 48h con esta pauta se obtuvo sangre para monitorización de la vancomicina, y la Cpss fue de 30,3mcg/mL. Lógicamente no hay que quedarse con el detalle de que la Cpss sea justo la deseada, eso es consecuencia del azar; lo relevante es que los cálculos aproximados permiten obtener resultados aproximados, pero siempre habrá un cierto grado de variación, y que si la hubiésemos tratado con la pauta habitual de 2g diarios en pc de 500mg/6h habríamos obtenido unas concentraciones plasmáticas bastante inferiores a lo recomendado para el tratamiento de infecciones del SNC durante los días previos a la monitorización del fármaco. Y es porque presenta un Clp 175% superior al poblacional. Faltó hacer un Clcr el día de la monitorización de vancomicina para comprobar que la situación renal seguía más o menos igual.

23 CASO PRÁCTICO 2: VANCOMICINA
Varón 36 años Politraumatismo 29 días atrás Fiebre con dudoso foco pulmonar Micro: CGP racimos en hemocultivos Este paciente fue tratado con vancomicina por persistir fiebre a pesar de tto previo con cefepime y gentamicina por una klebsiella oxytoca en BAL tras 3 días, e informar el servicio de microbiología del crecimiento en hemocultivos de un probable estafilococo. Tras 29 días de ingreso el traumatismo ya no es causa de su estado hiperdinámico, lo es la fiebre, y esto causa que el Clcr sea tan elevado.

24 CASO PRÁCTICO 2: VANCOMICINA
Clcr (5h) 11/04/09: 500 mL/min Aclaramiento plasmático de vancomicina estimado para este paciente (≈ 60% de Clcr) Clp vanco: 300 mL/min Concentración plasmática de vancomicina elegida como objetivo (perfusión continua) Cpss: 15mcg/mL Dosis diaria necesaria Dosis = Clp x Cpss: 6480 mg/24h La fiebre es muy probablemente la causante de que el Clcr sea tan elevado. Dado que era una bacteriemia y parecía que el foco era un catéter, elegí como concentración plasmática objetivo “solo” 15mcg/mL. Para esa concentración y procediendo a partir del Clcr (como en la paciente anterior) sale una dosis de mantenimiento de 6480mg diarios, que redondeé a 6000mg por parecerme más acomodable que 6500.

25 CASO PRÁCTICO 2: VANCOMICINA
Inicio tratamiento 11/04/09 Dosis inicial: 1000 mg bolo mg/24h pc iv Continuación del tto 12/04/09 Dosis de mantenimiento: 6000 mg/24h pc iv Monitorización de vancomicina mañana de 13/04/09: Cpss: 33,1 µg/mL (¿?) Nueva dosificación 13/04/09: Dosis: 4000 mg/24h pc iv En este paciente comenzamos el tratamiento con una dosis de carga de 1g seguido de la perfusión iv continua de 6g diarios. La monitorización se realizó el primer día laborable, lunes 13 de abril, y fue de 33,1mcg/mL,el doble de la estimada que saldría. Ante esto caben dos explicaciones: o todos estos cálculos no sirven de nada y los aciertos de la paciente anterior fueron de pura chiripa, o la situación renal de este paciente se ha modificado y el Clcr ha caído a la mitad. La manera de salir de dudas es medir el Clcr y ver si está en torno a 250mL/min. La actitud tomada fue reducir la dosis diaria a 4g, dosis elegida de manera arbitraria.

26 CASO PRÁCTICO 2: VANCOMICINA
Reevaluación el 14/04/09: Paciente afebril >36h Clcr (5h): 240mL/min Aclaramiento plasmático de vancomicina calculado para este paciente el 13/04/09 Clp vanco: 126 mL/min (¡¡194% del poblacional!!) Concentración plasmática de vancomicina prevista para 4000mg/24h pc iv Cpss: 22 µg/mL Concentración plasmática de vancomicina medida el 14/04/09 Cpss: 24,1 µg/mL El paciente estaba afebril desde el día siguiente de haberse iniciado el tratamiento con vancomicina, lo que reduciría su situación hiperdinámica. Y el cálculo ese día del Clcr confirmó que la hiperfiltración se había reducido notablemente, lo que indica indirectamente que ese SCN estaba produciendo infección en este paciente. El caso es que con los valores del día 13 se pudo calcular el aclaramiento plasmático de la vanco en 126mL/min, y calculado, que no estimado, por lo que los nuevos cálculos de dosificación y niveles realizados a partir de ahí deberían ser más precisos que los cálculos que se realizan cuando se estima el aclaramiento a partir del Clcr. Ya la habían aplicado la dosis de 4g diarios el día anterior, y sólo quedaba predecir qué concentraciones podría tener ese mismo día, y salía de 22mcg/mL. Luego llegó un resultado de 24,1mcg/mL, bastante parecido a lo esperado. Y la situación clínica del paciente estaba muy mejorada, así que lo dejamos ahí la dosis.

27 ANTIBIÓTICO Cl (mL/min)
Vancomicina 65 Colistina Cefazolina 60 Amoxicilina 130 Piperacilina >150 Cloxacilina 160 Cefotaxima, Ceftazidima >120 Cefepime 120 Imipenem (cilastatina) Meropenem Ciprofloxacino >200 Levofloxacino Hemos visto una relación entre las dosis de vancomicina a administrar en función del Clcr, y que a mayor Clcr mayor dosis de vancomicina. Lo que se cumpla para la vancomicina, que se mide, debe ser más acentuado incluso para el resto de antibióticos que habitualmente empleamos en críticos, pues su relación con el Clcr es aún mayor que el de la vancomicina. Ref además de Neuer: -Para cefepime: Okamoto MP et al. Cefepime clinical pharmacokinetics. Clin Pharmacokinet 1993;25(2): -Para meropenem e imipenem en críticos con sepsis: Novelli A et al. Pharmacokinetic evaluation of meropenem and imipenem in critically ill patients with sepsis. Clin Pharmacokinet 2005;44(5): -Para cirpofloxacino en críticos: Conil MJ et al. Ciprofloxacin use in critically ill patients: pharmacokinetics and pharmacodynamics approaches. Int J Antimicrob Agents 2008;32(6): -Para levofloxacino en quemados, pero dicen que es similar al resto de críticos: Kiser Th et al. Levofloxacin pharmacokinetics and pharmacodynamics in patients with severe burn injury. Antimicrob Agents Chemother 2006;50(6): -Para piperacilina: Langgartner J et al. Comparison of teh pharmacokinetics of piperacillin and sulbactam during intermittent and continuous intravenous infusion. Chemotherapy 2007;53(5):

28 ALGUNOS EJEMPLOS Cefepime Ceftazidima Piperacilina Cefpiroma
Lipman J. Antimicrob Agents Chemother 1999;43:2259 Lipman J. Anesth Analg 2003;97:1149 Ceftazidima Lipman J. J Antimicrob Chemother 1999;43:309 Hanes SD. Am J Surg 2000;179:436 Piperacilina Conil JM. Intensive Care Med 2006;32:2063 Cefpiroma Lipman J. Intensive Care Med 2001;27:363 Ciprofloxacino Conil JM. Int J Antimicrob Agents 2008;32:505 Ejemplos no exhaustivos de antibióticos estudiados en pacientes críticos con la conclusión de que en este tipo de pacientes suelen requerirse dosis mayores por estar aumentada la eliminación de los fármacos. Ocurre incluso para ciprofloxacino.

29 Scaglione concluye que para él la mejor práctica clínica pasa por individualizar la estimación de los parámetros farmacocinéticos de cada paciente, aunque reconoce que es difícil y hay muchos obstáculos para ello.

30 ►Para individualizar pautas posológicas:
Roberts insiste en individualizar las pautas posológicas, y que para eso ayuda conocer las alteraciones farmacocinéticas en general, y en concreto medir el Clcr para los fármacos eliminados renalmente. Y que la monitorización de fármacos ayudaría a conseguir más fácilmente maximizar la evolución clínica y minimizar la resistencia a antibióticos. ►Para individualizar pautas posológicas: ●En general: Reconocer farmacocinética alterada -En concreto para vía renal: Clcr ●Monitorización de fármacos

31 GRACIAS MUCHAS