Div. Endocrinología -Hospital C. Durand

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1 Div. Endocrinología -Hospital C. Durand
NEUROENDOCRINOLOGÍA Prolactina Div. Endocrinología -Hospital C. Durand

2 HIPOTÁLAMO DOPAMINA (-)
LACTOTROPO

3 Familia PRL/GH/LP PRL, GH y LP tienen secuencias similares de a.a. Comparten homología genómica, estructural, inmunológica y biológica

4 Células secretoras de PRL
Hormona polipeptídica descubierta en 1928 Segregada principalmente por Células lactotropas pituitarias Células secretoras de PRL Gen de PRL (Cromosoma 6) Promotor principal: Pituitario (2 promotores) Segundo promotor: Extrapituitario

5 Funciones de la Prolactina Se describen más de 300 acciones, pero se pueden agrupar en las siguientes categorías: OSMO-REGULACION: balance de agua y electrolitos CRECIMIENTO Y DESARROLLO CEREBRO Y COMPORTAMIENTO REPRODUCCION INMUNO-REGULACION Y PROTECCION

6 Funciones de la Prolactina
REPRODUCCION OSMO-REGULACION COMPORTAMIENTO INMUNO-REGULACION ACTUA A NIVEL: Endocrino Autocrino Paracrino

7 EFECTOS FISIOLOGICOS DE PROLACTINA
EN LA MUJER MAMA Con otras hormonas estimula el desarrollo del tejido mamario y la lactancia Durante el embarazo, junto con estrógenos, progesterona y lactógeno placentario (en presencia de insulina y cortisol) induce un crecimiento adicional del tejido mamario, para la producción de leche Después del parto, la caída abrupta de estrógenos y progesterona, permite la iniciación de la lactancia

8 EFECTOS FISIOLOGICOS DE PROLACTINA
EN EL VARÓN TESTICULO Aumenta: capacidad de binding de LH a su receptor en la cél. de Leydig GLANDULAS ACCESORIAS Estimula: desarrollo y función sinérgicamente con andrógenos ESPERMATOZOIDES Estimula: formación de AMPc, utilización de fructosa y oxidación de glucosa

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10 HIPERPROLACTINEMIA Y GONADAS HIPERPROLACTINEMIA Y GONADAS
PRL Y TESTICULO Altera la secreción de testosterona PRL Y OVARIO desarrollo folicular Impide la ovulación Altera la fase lútea la producción de progesterona Div.Endocrinología-Hosp.Durand

11 PRL Recientemente se la asoció a una gran familia de citoquinas hematopoyéticas PRL como Citoquina: su receptor es miembro de superfamilia del receptor de citoquinas adopta estructura postranslacional similar a la de citoquinas actúa sobre células del sistema inmune

12 Causas de Hiperprolactinemia
Enfermedades Hipotalámicas Tumores, Metástasis, Craneofaringeoma, Glioma, Hamartoma, Quistes Enf. Infiltrativas (Sarcoidosis, Tuberculosis, Histiocitosis X) Radiación cerebral

13 Causas de Hiperprolactinemia
Enfermedades hipofisarias Prolactinoma Acromegalia Enfermedad de Cushing Gonadotrofinoma Tumores no secretorios Sección del tallo hipofisario Silla turca vacía Otros tumores (MTS, Meningioma, Germinoma) Enf. Infiltrativas (Sarcoidosis, TBC)

14 Causas de Hiperprolactinemia
Drogas Antagonistas dopaminérgicos (sulpirida, clorpromazida, flufenazina, haloperidol, domperidona, metoclopramida) Otras (reserpina, metildopa, verapamil, estrógenos, opiáceos, cimetidina) General Hipotiroidismo Insuficiencia renal crónica Cirrosis Lesiones de pared torácica

15 Causas de Hiperprolactinemia
Fisiológicas Estrés Embarazo Lactancia Período neonatal Ejercicio Sueño Relación sexual Idiopática

16 HIPERPROLACTINEMIA Y GONADAS HIPERPROLACTINEMIA Y GONADAS
Disminuye la secreción de GnRH y gonadotrofinas Sobre Ovario: desarrollo folicular Impide la ovulación bajo estímulo gonadotrófico Altera la fase lútea la producción de progesterona Div.Endocrinología-Hosp.Durand

17 Sindrome de Amenorrea-Galactorrea
HIPERPROLACTINEMIA EN LA MUJER Sindrome de Amenorrea-Galactorrea Chiari-Frommel (postparto), Ahumada-Del Castillo ó Forbes-Albright Oligo/amenorrea Galactorrea Retraso puberal Infertilidad Cefalea Alteración del campo visual Oftalmoplejía Hipogonadismo hipogonadotrófico

18 Disminución de libido y erección Cefalea Ginecomastia - Galactorrea
HIPERPROLACTINEMIA EN EL VARON SINTOMAS Y SIGNOS Disminución de libido y erección Cefalea Ginecomastia - Galactorrea Alteración del campo visual Oligospermia - Astenospermia Oftalmoplejía Disminución volumen del ejaculado Retraso puberal Hipogonadismo hipogonadotrófico

19 PROLACTINOMA Es el adenoma hipofisario más frecuente
El cuadro clínico depende de: sexo edad de presentación tiempo de hiperprolactinemia tamaño del tumor

20 PROLACTINOMA Microadenoma (< 10 mm) Macroadenoma (> 10 mm)
Intraselar Expansión supraselar, seno cavernoso, seno esfenoidal Invasivo

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23 Alternativas terapéuticas - Agonistas Dopaminérgicos - Cirugía - Radioterapia

24 MEDICAL THERAPIES FOR PROLACTINOMA
TRATAMIENTO MÉDICO DEL PROLACTINOMA Nombre Genérico Dosis Habitual Bromocriptina 2.5 mg -15 mg (2/día) Cabergolina 0.5-3 mg, 1-2 veces/ semana Pergolide mg/día Quinagolide mg/día

25 Revista de la Sociedad Argentina de Endocrinología y Metabolismo, 1999
Tratamiento de la Hiperprolactinemia Tumoral e Idiopática con Cabergolina Levalle O. y col. División Endocrinologia, Hospital Durand Revista de la Sociedad Argentina de Endocrinología y Metabolismo, 1999

26 Objetivos Evaluar: la efectividad de CAB en hiperprolactinemia tumoral e idiopática la evolución del tamaño tumoral la tolerancia y su efectividad ante resistencia a otros agonistas dopaminergicos

27 Población Pacientes: 39 32 mujeres, 7 varones
Edad: 17 a 49 años Diagnósticos: Macroadenomas Microadenomas Idiopáticos 10 Tratamientos previos BEC 22 Lisuride 1 Quinagolide 1 Intolerancia /24 Resistencia 5/24

28 Población: Síntomas pretratamiento
Amenorrea-galactorrea 18/32 Oligomenorrea 8/32 Oligomenorrea-galactorrea /32 Amenorrea 1/32 Disfunción sexual /7 Cefalea 17/39 Trastornos visuales 2/39 Déficit de talla 1/39 Retraso puberal 1/39 Hipotiroidismo 1/39

29 Métodos Duración: 6 meses PRL basal y cada mes
Dosis inicial: mg/sem Titulación de dosis: mg/sem Dosis máxima: 2 mg/sem (salvo 1 pac. hasta 5 mg/sem) PRL basal y cada mes RNM basal (3er. y 6to. mes en macroadenomas) Campimetría basal-6to. mes en macroadenomas Registro de efectos adversos Laboratorio de seguridad

30 Prolactina sérica bajo cabergolina
X±EE Div.Endocrinología, Hosp.Durand

31 Niveles de PRL sérica bajo Cabergolina en los tres grupos de pacientes
Div.Endocrinología, Hosp.Durand

32 Efectos colaterales con CAB en 39 pacientes

33 Efectos adversos con BEC en 18 pacientes. Comparación con CAB

34 Hiperprolactinemia en patologías masculinas asociadas
Ginecomastia Infertilidad del Varón Disfunción sexual

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36 PROLACTINOMA DEL VARÓN

37 PROLACTINOMA DEL VARON
SINTOMAS INICIALES (n=33) N % Disfunción Sexual 27,0 81,8 Cefalea 24,0 72,7 Campimetría alter. 22,0 66,7 Esterilidad 9,0 27,3 Ginecomastia 8,0 24,2 Galactorrea 5,0 15,2 Panhipopituitarismo 3,0 9,1

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39 N % Trans-esfenoidal 8 30,8 Subfrontal 4 15,4 Mixta 4 15,4
PROLACTINOMA DEL VARON ABORDAJE QUIRURGICO (n=16) N % Trans-esfenoidal 8 30,8 Subfrontal 4 15,4 Mixta 4 15,4

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41 AGONIST. DOPAMINERG. 17 pac.
TRATAMIENTO DEL PROLACTINOMA DEL VARON - ( N = 33) CIRUGIA pac. AGONIST. DOPAMINERG pac.

42 PROLACTINOMA Y FUNCION SEXUAL
Disfunción sexual en 27 de 33 pacientes (81.8%) Trat. Inicial Mejoría Post Cx Mejoría Cirugía 1/14 Agon.Dopam. 9/13 Agon.Dopam 10/13 Mejoría 20/27 (74,1%) Total:

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44 CIRUGIA DEL PROLACTINOMA (n=737)
Tamaño Tumoral Microadenoma: % Macroadenoma: 53% Adenoma invasivo: 28% CIRUGIA DEL PROLACTINOMA (n=737) Normalización de PRL sérica Laws E.R. Endocrine Times, 1993 Nivel de PRL Pre Cx < de 200 ng/ml: 83% > de 200 ng/ml: 43%

45 Serum PRL Tumor size Macro Micro
CAB in men with macro and microprolactinomas Solid line: responsive macro or microprolactinomas (n= 39 and 13) Dashed line: resistant macro or micorprolactinomas (n= 11 and 2) Colao AM et al, JCEM 89, No , 2004

46 No se distingue resto tumoral, pero los niveles de PRL no se normalizaron

47 PROLACTINA ASPECTOS NO CLASICOS
División Endocrinología Hospital Durand, Buenos Aires

48 La PRL circula en 3 formas moleculares: 1) PRL nativa
2) PRL grande (Big PRL) 3) Macroprolactina (Big-Big PRL) Formas 2 y 3: baja o nula actividad biológica Método ideal de detección: cromatografía Test de precipitación con PEG: se usa en clínica para identificar Macroprolactinemia (big-big PRL)

49 MACROPROLACTINEMIA Se asocia a falta de síntomas atribuídos a la hiperprolactinemia: trastornos del ciclo galactorrea disfunción sexual masculina hipoandrogenismo

50 MACROPROLACTINEMIA FRECUENCIA Y HALLAZGOS CLÍNICOS PRECIPITACIÓN CON POLIETILENGLICOL (PEG)
División Endocrinología Hospital Durand, Buenos Aires

51 Objetivo analizar características clínicas y hallazgos de imágenes en pacientes con hiperPRL a predominio de macroPRL Material y Metodos 180 mujeres hiperprolactinémicas de 18 a 62 años con o sin síntomas atribuibles a la misma se dosó PRL por ICMA-ACS (VR: 5-25 ng/ml) antes y después de la precipitación por PEG

52 Resultados De 138 sueros con PRL >25 ng/ml:
79/138 (59%) tuvieron predominio de PRL Nativa 59/138 (41%) tuvieron predominio de MacroPRL o en zona indeterminada

53 División Endocrinología, Hospital Durand
PROLACTINA Variantes de peso molecular y formas no glicosiladas de prolactina en hombres hiperprolactinémicos División Endocrinología, Hospital Durand

54 En el varón hay poca información sobre la presencia de macroprolactinemia asintomática Por ello, evaluamos hombres infértiles con aumento de PRL pero sin hipoandrogenismo ni disfunción sexual

55 POBLACION Y METODOS pacientes que consultaron por esterilidad pacientes eran hiperPRL (3.3%) - 4 de ellos presentaron T sérica normal, sin disfunción erectiva ni trastorno de la libido. La causa de esterilidad fue independiente de la hiper-PRL: 1) falla testicular primaria 2) infección seminal 3) factor obstructivo 4) varicocele

56 POBLACION Y METODOS Resonancia Magnética de región selar, sin y con contraste, normal Se determinó MPRL por precipitación con Polietilenglicol (PEG) (método de screening) Los resultados se corroboraron por cromatografía en Sephadex G-100 (G-100) Se evaluó la PRL no glicosilada por cromatografía en Concanavalina A Sefarosa (Con-A)

57 10 20 30 40 50 3 6 9 12 15 PRL (ng/ml) ( ) Alb (gr%) ( ) BB B L 1 5 BB B L 2

58 Funciones de la Prolactina
REPRODUCCION OSMO-REGULACION COMPORTAMIENTO INMUNO-REGULACION ACTUA A NIVEL: Endocrino Autocrino Paracrino

59 Prolactina y Sistema inmune

60 PRL COMO UNA CITOQUINA EN EL SISTEMA INMUNE
Estructura: relacionada con la familia de citoquinas/eritropoyetina (Interleuquinas, GH, factor estimulante de granulocitos-macrófagos) Síntesis: hipófisis, placenta, mama y linfocitos T Receptores: en Linfocitos T y B y en Macrófagos. Modula la función del sistema inmune, estimulando la proliferación y supervivencia de aquéllas células

61 PRL COMO FACTOR DE SUPERVIVENCIA
En el estrés, aumenta la PRL en forma paralela a CRH Los corticoides mantienen el metabolismo global y la supervivencia durante el estrés, pero inhibe la respuesta inmune (el mecanismo principal es la inducción de apoptosis de progenitores de Linfocitos T) PRL inhibe la apoptosis inducida por dexametasona CONCLUSION: a nivel neuro-inmune, PRL y glucocorticoides antagonizan sus acciones

62 FUNCION DE PRL COMO UNA CITOQUINA EN EL SISTEMA INMUNE
Estructura: relacionada con la familia de citoquinas/eritropoyetina (Interleuquinas, GH, factor estimulante de granulocitos-macrófagos) Síntesis: hipófisis, placenta, mama y linfocitos T Receptores: en Linfocitos T y B y en Macrófagos. Modula la función del sistema inmune, estimulando la proliferación y supervivencia de aquéllas células

63 PROLACTINA COMO FACTOR DE SUPERVIVENCIA
Estrés: aumenta la PRL en forma paralela a CRH Los corticoides mantienen el metabolismo global y la supervivencia durante el estrés, pero inhibe la respuesta inmune (inducción de apoptosis de progenitores de Linfocitos T) PRL inhibe la apoptosis inducida por dexametasona CONCLUSION: a nivel neuro-inmune, PRL y glucocorticoides antagonizan sus acciones

64 Balance between the counteracting effects of PRL and glucocorticoids of lymphocyte progenitors
+ Dex - PRL - Dex + PRL Survival Immune system balance Lymphocyte Death Lymphocyte Proliferation From Clevenger C. et al, J Endocrinol (1998)

65 APLICACIONES CLINICAS Y PERSPECTIVAS FUTURAS
Manipular los niveles de PRL puede tener utilidad clínica: 1) Hay niveles elevados de PRL en pacientes con rechazo al transplante cardíaco 2) La disminución de niveles de PRL con dopamina (en UTI) disminuye la respuesta inmune 3) La PRL modularía la sobrevida de los injertos 4) Asociación entre nivel elevado de PRL y severidad del LES

66 APLICACIONES CLINICAS Y PERSPECTIVAS FUTURAS
Estos datos sostienen la utilidad potencial de intervenir farmacológicamente sobre el complejo PRL/r-PRL El desarrollo de fármacos capaces de bloquear la expresión de PRL/r-PRL y/o la acción a nivel endocrino, paracrino, autocrino parece tener un gran futuro