INTOXICACIÓN POR ANALGÉSICOS NO OPIÁCEOS: PARACETAMOL

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1 INTOXICACIÓN POR ANALGÉSICOS NO OPIÁCEOS: PARACETAMOL
Dra. IGLESIAS

2 ▪ > 24 h después ingesta tóxica: factor mal pronóstico
 Generalidades - Fármaco utilizado como analgésico y antitérmico de 1ª elección - Intoxicación aguda ▪ 125 mg/Kg de peso (7-10 g) o 100 mg/Kg con factores de riesgo (7 g): concomitancia con fármacos, desnutrición x alcoholismo crónico/anorexia hepatopatía previa e HIV   reservas de glutatión ▪ > 24 h después ingesta tóxica: factor mal pronóstico - Intoxicación escalonada: 3-4 g/día/varios días en pacientes FR ▪ 663 pacientes entre , 161 (24,3%) ingirieron paracetamol escalonado. Definición: > 4 g/día durante 7 días, paracetamol > 10 mg/L, GPT > 1000 IU/L  tienen mayor riesgo de desarrollar fallo multiorgánico y necesidad de transplante hepático  traslado precoz a UCI hepática Craig DG et al. Staggered overdose pattern and delay to hospital presentation are associated with adversde outcomes following paracetamol-induced hepatotoxicity. Br J Clin Pharmacol Nov - Polimorfismo genético: pacientes susceptibles de los efectos hepatotóxicos del paracetamol

3 ▪ Concentración pico: 30 min. Efecto clínico: 2 h
 Toxicocinética: absorción digestiva rápida en intestino delgado, los alimentos retardan absorción ▪ Concentración pico: 30 min. Efecto clínico: 2 h ▪ Vida media paracetamol a dosis terapéuticas: 2 h ▪ Vida media paracetamol en dosis tóxicas:  4 h  riesgo elevado hepatotoxicidad - Metabolización: 90% hepática mediante conjugación con ácido glucurónico (60%) y sulfato (30%)  metabolitos NO tóxicos  excretan x vía biliar; 5%: eliminación directamente x vía renal; 4%: metabolización x sistema oxidación citocromo P450 células hepáticas  metabolito tóxico: N- acetil-para-benzoquinoneimina o N-acetil-p-quinoneimina (NAPBQ = NAPQI)  elimina por orina mediante conjugación con glutation reducido (GSH) formando conjugados no tóxicos de cisteína y ácido mercaptúrico 3

4 NAPQI

5 - Intoxicación aguda: se saturan vías habituales  metaboliza a través
sistema citocromo P450  metabolitos tóxicos (NAPQI)   depósito GSH. Cuando depósitos GSH < 70%  hepatocitos sufren lesiones oxidativas  enlaces covalentes entre el tóxico y proteínas de la célula  necrosis celular en la zona III (centrolobulillar) que es la de mayor concentración de CYP2E1 RECORDAR ▪ Metabolismo hepático: ÓRGANO DIANA ES EL HÍGADO ▪ GLUTATION tiene una función protectora sobre los hepatocitos ▪ NAPQI se inactiva al conjugarse con el glutatión ▪ NAPQI es capaz de agotar las reservas hepáticas de glutatión 5

6 - Situaciones especiales de ingesta de paracetamol
▪ Ingesta simultánea paracetamol y alcohol   posibilidad de daño hepático al competir en su metabolismo x isoenzima CYP2E1 encargada de oxidar parte del etanol absorbido   producción de NAPQI ▪ Anorexia, caquexia, alcoholismo crónico   depleción de glutation   riesgo de toxicidad por paracetamol ▪  Glucuronización síndrome de Gilbert   toxicidad por paracetamol ▪ Los polimorfismos que hay en los diferentes citocromos pueden explicar diferentes susceptibilidades a la intoxicación por paracetamol 6

7 + ▪ Propranolol ▪  Depuración paracetamol
FÁRMACOS EFECTO / INTERACCIÓN ▪ Propranolol ▪  Depuración paracetamol ▪ Barbitúricos, fenitoína, imipramina, haloperidol, fenilbutazona, tolbutamida, carbamacepina, rifampicina, isoniacida, zidovudina (AZT) ▪ Inductores enzimáticos isoformas citocromo P450 y conjuntamente paracetamol  exceso NAPQI  depleción reservas de glutatión ▪ Dicumarol, testosterona, morfina, hidroxizina, estrógenos, salicilatos, cloranfenicol, prednisolona, tetraciclina y vitamina C ▪ Favorecen toxicidad hepática al  capacidad glucuronoconjugación   conjugación hepática ▪ Metoclopramida ▪  Absorción paracetamol ▪ Anticonceptivos orales ▪  Potencia analgésica paracetamol +

8 - Fases de la intoxicación
1.- Fase I (12-24 h): malestar, diaforesis, náuseas, vómitos y mareo o asintomática 2.- Fase II (24-72 h):  síntomas e inicio daño hepático con  enzimas hepáticas, bilirrubina sérica y  TP. Puede aparecer dolor hipocondrio derecho, oliguria y pancreatitis ▪ 25% (> 48 h): IRA x necrosis tubular aguda: dolor espalda, proteinuria y hematuria 8

9 ▪ < 1% desarrolla fallo hepático fulminante
 Asociación paracetamol y ácido acetil salicílico (dosis dependiente)   riesgo fracaso renal crónico (diabéticos y patologías renales) Fored CM et al. Acetaminophen, aspirin, and chronic renal failure. N Engl J Med 2001;345:1801-8 3.- Fase III (72-96 h): “hepatotoxicidad” con encefalopatía,  transaminasas > IU/mL, acidosis metabólica, hipoglicemia, ictericia y CID ▪ Alteraciones cardiacas (miocarditis/trastornos ritmo), anemia hemolítica… ▪ < 1% desarrolla fallo hepático fulminante 4.- Fase IV (4-2 semanas): los pacientes que sobreviven, entran en período de recuperación con normalización de las alteraciones enzimáticas  Plan de actuación - Analítica completa con perfil hepático, renal, amilasa y EAB c/12 h - Prueba de cribado: determinación cualitativa en orina - Determinación [paracetamol] plasmática ▪ Nomograma de Rumack-Mattewx ▪ Extracción T 0 h, T 2 h y cálculo T ½ (T 0 h/T 2 h) 9

10 NOMOGRAMA DE RUMACK-MATTHEW
10 ▪ Si conocemos concentración plasmática fármaco a las 4 h ▪ Tiempo transcurrido desde ingesta: 4-24 h postingesta

11 Algoritmo de detección y actuación ante intoxicación por paracetamol
JANO 6-12-Octubre Nº modificado Intoxicación aguda con intervalo conocido - T 0 h = Extracción muestra de sangre a la llegada a UCIAS - T 2 h = Extracción muestra de sangre a las 2 horas del T 0 horas - T ½ (semivida de eliminación) = T 0 h/T 2 h - FR = Factores de riesgo de hepatotoxicidad (alcohólicos crónicos, consumidores de fármacos inductores hepáticos, pacientes con anorexia nerviosa o caquexia de cualquier origen) - NAC = N-acetil-cisteína > 4 h < 24 h > 2 < 4 h Sin FR + Con FR Test orina Test sangre Rumack 100 - Rumack 125 Descarta intoxicación T 0 h < 100 µg/mL T 0 h > 100 µg/mL T 0 h < 100 µg/mL T 0 h > 100 µg/mL T 0 h < 125 µg/mL T 0 h > 125 µg/mL T 2 h < 100 µg/mL T 2 h > 100 µg/mL NAC - Determinar T 2 h - Calcular T ½ Calcular T ½ Si < 4 h Calcular T ½ Si > 4 h NAC NO TRATAR Si T ½ < 4 h Si T ½ > 4 h Alteración perfil hepático > 24 h No alteración perfil hepático OBSERVACIÓN

12 Algoritmo de detección y actuación ante intoxicación por paracetamol
JANO 6-12-Octubre Nº modificado Intoxicación aguda sin intervalo conocido - T 0 h = Extracción muestra de sangre a la llegada a UCIAS - T 2 h = Extracción muestra de sangre a las 2 horas del T 0 horas - T ½ (semivida de eliminación) = T 0 h/T 2 h - Si T 2 h ≥ T 0 h = la absorción aún no se ha completado en la T 0 horas - T ½ (semivida de eliminación) = T 0 h/T 2 h - Si el cociente > 1,4  T ½ > 4 h  Alto riesgo de toxicidad hepática - Si el cociente < 1,4  T ½ < 4 h  Bajo riesgo de toxicidad hepática  Tratamiento - Aspirado y lavado gástrico si ingesta < 60 min - Administración carbón activo si ingesta < 120 min (dosis única 25 g) - El carbón activo adsorbe NAC

13 ANTÍDOTO: NAC FLUIMUCIL NO ESPERAR RESULTADOS LABORATORIO SI SOSPECHA DOSIS TÓXICA - NAC EV (N-ACETILCISTEÍNA 20%, 2000 mg/10 mL) ▪ 1ª dosis: 150 mg/kg/250 cc SG 5% en 60 min ▪ 2ª dosis: 50 mg/kg/500 cc SG 5% en 4 h ▪ 3ª dosis: 100 mg/kg/1.000 cc SG 5% en 16 h ▪ Si efectos 2rios: no suspender administración   velocidad perfusión y administrar antihistamínicos ▪ Duración: hasta normalización función hepática - NAC VO no se recomienda si no es preciso: 17 dosis (1 c/4 h) ▪ Por sus efectos 2arios: reacción anafilactoide x efecto farmacológico directo NAC sobre mastocitos  liberación histamina dosis-dependiente  reacciones adversas ligeras (+++), moderadas y graves ▪ Tipo cutáneo (+++): erupción cutánea, rash, prurito y flushing ▪ Tipo sistémico: náuseas, vómitos, broncoespasmo, angioedema, dolor torácico, tos, cefalea, mareos, vértigo, convulsiones e hipotensión No se ha descrito ningún caso de riesgo vital. Más frecuente pacientes asmáticos y ancianos

14  Si insuficiencia renal > 48 horas: hemodiálisis
▪ Nausea and vomiting were the most common related adverse events and were more common with oral treatment (23% vs 9%). Anaphylactoid reactions were more common with IV administration (6% vs 2%) Conclusions: IV and oral NAC are generally mild adverse drug reactions Heard K. A multicenter comparison of the safety of oral versus intravenous acetylcysteine for treatment of acetaminophen overdose. Clin Toxicol 2010;48:424-30 ▪ Los pacientes tratados con NAC EV tuvieron una estancia menor de hospitalización y el costo de la misma fue menor en comparación con los pacientes tratados con NAC enteral Cost minimization analysis comparing enteral N-acetylcysteine to intravenous acetylcysteine in the management of acute acetaminophen toxicity. Martello JL et al. Clin Toxicol 2010;48:79-83  Si insuficiencia renal > 48 horas: hemodiálisis  Si fallo hepático: transplante hepático

15 Ej.: 1.- No determinación plasmática Ingesta paracetamol: 7.8 g
▪ 1ª dosis: 150 mg/Kg/250 cc SG 5%/1 h 150 mg x 65 Kg = mg 2.000 mg/10 mL  mL ▪ 2ª dosis: 50 mg/Kg/500 cc SG 5%/4 h 50 mg x 65 Kg = mg 2.000 mg/10 mL  16.5 mL 2.- Determinación/14 h*: 120 mg/mL 3.- 3ª dosis 100 mg/Kg/1L SG 5%/16 h 100 mg x 65 Kg = mg 2.000 mg/10 mL  32.5 mL

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18  BIBLIOGRAFÍA 1.- Dueñas A. Intoxicaciones agudas en medicina de urgencia y cuidados críticos. Ed. Masson, 1999. 2.- Lloret J et al.Protocolos terapéuticos de Urgencias. Hospital de la santa Creu i Sant Pau. 3ª edición. Springer-Yerlag Ibérica. 3.- Shannon BE et al. Envenenamiento e intoxicaciones. En Jenkins JL y Loscalzo J. Manual de medicina de urgencia. Diagnóstico y tratamiento. Masson-Little, Brown, 1996. 4.- Carey CH et al. Sobredosis. En: Manual Washington de terapéutica médica, 10ª edición, Salvat. 5.- Symposium Internacional de Toxicología Clínica. Mojacar, 30 de Noviembre y 1 de Diciembre del 2000. 6.- Kessler P et al. Tratamiento de las intoxicaciones. En: Castro C et al. Manual de Urgencias Médicas. Hospital 12 de Octubre, 1993. 7.- Sempere G et al. Manual de Diagnóstico y Tratamiento en Urgencias. Unidad de Urgencias. Hospital Dr. Peset. Valencia. Ed. Sanofi-Winthrop, S.A. 8.- Recasens M et al. 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