Vitamina D y Activadores del receptor de vitamina D

Presentación del tema: "Vitamina D y Activadores del receptor de vitamina D"— Transcripción de la presentación:

1 Vitamina D y Activadores del receptor de vitamina D
Módulo 5: Vitamina D y Activadores del receptor de vitamina D 1

2 Objetivos de aprendizaje
Al finalizar esta actividad, los participantes podrán Resumir el proceso de síntesis de la vitamina D (1,25-dihidroxivitamina D; 1,25D) Describir algunos de los efectos de la activación del receptor de vitamina D (RVD) dentro del cuerpo Describir las diferencias entre los activadores selectivos y no selectivos del RVD Describir los resultados de los ensayos clínicos que comparan los efectos de calcitriol, doxercalciferol y paricalcitol Describir la función de la 1,25D en la calcificación vascular Revisar las recomendaciones de las pautas para K/DOQI y KDIGO para tratar una HPT elevada y una deficiencia de 1,25D en pacientes con ERC

3 Receptores de vitamina D (RVD) y
activadores del receptor de vitamina D (ARVD) 1 1

4 Ubicaciones del RVD Sistema Nervioso Central Neuronas del cerebro
Paratiroides Suprime la síntesis y la secreción de la HPT y controla la hiperplasia Sistema cardiovascular Antiproliferación y diferenciación, inhibición de renina/angiotensina II Células musculares lisas vasculares, células endoteliales Riñón/Sistema renal Túbulos distales y proximales, conducto recolector Reabsorción de Ca y fosfato Páncreas Síntesis y secreción de insulina Células β pancreáticas Intestino Músculo Absorción de Ca y fosfato Gastrointestinal – esófago, estómago, intestino delgado, intestino grueso, colon Músculo estriado Hepático Ubicaciones del RVD Los receptores de vitamina D se encuentran en la glándula paratiroides y en todo el cuerpo. Los receptores de vitamina D pueden encontrarse en los miocitos, el músculo liso y las células endoteliales del sistema cardiovascular; en las células del parénquima del hígado del sistema hepático; y en el timo, la médula ósea, las células B y las células T del sistema inmunológico, entre otros. Los receptores de vitamina D también se encuentran en los sistemas gastrointestinal, reproductivo, exocrino, respiratorio, músculo-esquelético, renal y nervioso central. También se han encontrado receptores de vitamina D en la epidermis, en los folículos del pelo, así como en los fibroblastos y la estroma del tejido conectivo. La función y los efectos potenciales de la unión del receptor de vitamina D están estudiándose en muchos de estos tejidos. La vitamina D tiene efectos sistémicos debido a la presencia de receptores de vitamina D en numerosos tejidos y tipos de células. Huesos Células del parénquima hepático Absorción de Ca y fosfato Osteoblastos, osteocitos, condrocitos Sistema inmunológico Efectos inmunomoduladores en las células T, células B, macrófagos, monocitos, linfocitos, timo, médula ósea Epidermis/Extremidades Reproductivo Testículos, ovarios, placenta, útero, endometrio, saco gestacional Piel, mamas, folículos del pelo Andress DL. Kidney Int. 2006;69:33-43. Brown AJ, et al. Am J Physiol. 1999; 277: F157-F175. Wang TJ, et al. Circulation. 2008;117: Wolf M, et al. Kidney Int. 2007;72:

5 Disminución de la activación del RVD en la fisiopatología del HPTS
Insuficiencia renal Disminución de la función de la masa renal Enfermedad ósea Desmineralización Fracturas Osteítis fibrosa Dolor en los huesos Toxicidad sistémica Sistema nervioso Cardíaco Endocrino Inmunológico Cutáneo Disminución de la activación del RVD Aumento de P Disminución de la activación del RVD en la fisiopatología del HPTS El hiperparatiroidismo secundario (HPTS) que es secundario a la ERC es una superproducción de HPT causada por varios cambios que ocurren en el metabolismo óseo y mineral como resultado de la disminución de la función renal. Los cambios iniciales que generalmente ocurren a medida que disminuye la función renal implican la deficiencia de la vitamina D activada y un aumento de la excreción de P por parte de las nefronas funcionales restantes. A medida que la enfermedad renal avanza, el fosfato en suero se incrementa y, junto con la hipocalcemia y la reducción en los niveles de vitamina D, se estimula la síntesis y la secreción de la HPT. La insuficiencia renal produce una disminución de la activación de la vitamina D (25D → 1,25D) por parte de los riñones y un aumento de la retención de fosfato. Los niveles elevados de P estimulan directamente la producción de la HPT, induciendo así la hiperplasia de la glándula paratiroides independientemente del Ca y del calcitriol. Los niveles bajos de calcitriol aumentan la producción de la HPT y provocan hipocalcemia (mediante una disminución en la absorción intestinal de Ca). Asimismo, la hipocalcemia también produce un aumento en la producción de la HPT. La glándula paratiroides libera HPT en un intento por regular los niveles de Ca y P en suero, pero a medida que la función renal disminuye, los niveles de Ca solo pueden mantenerse mediante la resorción ósea. Esto provoca los defectos de la enfermedad ósea que se muestran en la izquierda (osteodistrofia renal). Los niveles elevados de HPT en suero también provocan toxicidades sistémicas, incluidas disfunciones cardiovascular, endocrinas, nerviosas, inmunológicas y cutáneas. Disminución de Ca HPT elevada Andress DL. Kidney Int. 2006;69:33-43. Tomasello S. Diabetes Spectrum. 2008;21:19-25.

6 Disminución de la activación del RVD en la fisiopatología del HPTS (continuación)
"La disminución de la activación del RVD es un factor fisiopatológico principal en el desarrollo del hiperparatiroidismo secundario (HPTS) y contribuye a la morbilidad y mortalidad de la enfermedad renal crónica (ERC)". – Cozzolino et al., 2009 Cozzolino, M, et al. Contrib Nephrol. 2009;163: 6 6

7 Mecanismo de acción del activador del RVD
El activador del RVD se une al RVD y produce un cambio conformacional El receptor aglutinado interactúa con el receptor X retinoide (RXR) para formar un heterodímero El heterodímero se une a los elementos de respuesta de la vitamina D (ERVD) en las regiones promotoras de los genes El heterodímero actúa como un coactivador transcripcional Unión del ligando (1) RVD Citoplasma Núcleo Heterodimerización (2) RXR RVD (3) (4) Unión de ADN RXR RVD ARN Pol II ERVD Mecanismo de acción del activador del RVD Cuando la vitamina D activa se une a un receptor de vitamina D (RVD), que es miembro de la familia de receptores nucleares, el RVD complejo se mueve hacia los núcleos e interactúa con el receptor X retinoide (RXR) para formar un heterodímero. Este heterodímero se une a los elementos de respuesta de la vitamina D en los genes reactivos a la vitamina D, lo cual provoca una regulación por incremento o por disminución de la transcripción de genes. Por ejemplo, la expresión de la HPT se disminuye. Según el tejido (por ejemplo, hueso o epitelio), ocurre un cambio conformacional específico en el heterodímero, que finalmente determina si los genes objetivos se transcriben. Control transcripcional ARN Pol II CoReg B RXR = Receptor X retinoide ERVD = Elementos de respuesta de la vitamina D ARN pol II = Ácido ribonucleico polimerasa CoReg/B = Coactivadores de transcripción nuclear RVD RXR Brown AJ, et al. Am J Physiol. 1999; 277: F157-F175. Moe SM. Prim Care. 2008;35:215. 7

8 Clasificación de ARVD 1 1

9 Ergocalciferol (Vitamina D2) y Colecalciferol (Vitamina D3)
CH2 CH3 Ergocalciferol CH2 CH3 Colecalciferol El ergocalciferol se metaboliza en el hígado y los riñones para formar el compuesto biológicamente activo 1α,25(OH)2D2 — ó 1,25D El colecalciferol se metaboliza en el hígado y los riñones para formar el compuesto biológicamente activo 1α,25(OH)2D3 (calcitriol; 1,25D) Ergocalciferol (Vitamina D2) y Colecalciferol (Vitamina D3) La provitamina D2 esterol (ergosterol) es producida por las plantas y los hongos y no por los humanos. Por ende, debe ingerirse de plantas o alimentos fortificados. Después de la ingestión, la exposición de la provitamina D2 a la energía ultravioleta provoca la conversión a ergocalciferol, que a su vez se metaboliza en el hígado y en los riñones para formar la hormona biológicamente activa 1α,25-(OH)2D2. El colecalciferol (Vitamina D3) es producido por el cuerpo y también se lo encuentra en alimentos tales como pescados grasos, aceites de pescados (como el aceite de hígado de bacalao) y alimentos fortificados. Se produce en la piel mediante la acción de la energía ultravioleta sobre el precursor 7-dehidrocolesterol (provitamina D3). A su vez, el colecalciferol se metaboliza en el hígado y los riñones para formar la hormona biológicamente activa 1α,25-(OH)2D3 (calcitriol). 1α,25(OH)2D2 y 1α,25(OH)2D3 (calcitriol) tienen una actividad biológica equivalente. 1α,25(OH)2D2 y 1α,25(OH)2D3 (calcitriol) tienen una actividad biológica equivalente y ambos pueden denominarse 1,25D KDIGO Guidelines. Kidney Int. 2009;76(suppl 113).

10 Interferencia de la ERC con la síntesis de calcitriol
Vitamina D3 Colecalciferol Enzima del hígado 25-hidroxilasa 1era hidroxilación 25(OH)D3 Calcidiol Enzima del riñón 1α-hidroxilasa Interferencia de la ERC con la síntesis de calcitriol Esta diapositiva muestra el metabolismo de la vitamina D en las personas con ERC. La 1era hidroxilación en el riñón se ve afectada. Por ende, existe una falta de 1,25D y, en consecuencia, una activación reducida de RVD. ERC 2da hidroxilación 1α,25(OH)2D3 Calcitriol Bailie GR, et al. Semin Dial. 2002;15:

11 Efectos del colecalciferol sobre la 1,25D y Niveles de la HPT durante las etapas 3 y 4 de la ERC
Colecalciferol (n=10) ( UI una vez por semana) Placebo (n=10) * 6 12 20 40 60 80 Tiempo (semanas) Media geométrica 1,25D (ng/mL) *P<0,001 6 12 150 250 350 450 550 Tiempo (semanas) Media geométrica de HPT (pg/mL) NS Efectos del colecalciferol sobre la 1,25D y Niveles de la HPT durante las etapas 3 y 4 de la ERC Esta diapositiva muestra los resultados de un estudio clínico controlado aleatorizado piloto sobre el efecto del colecalciferol ( UI) para aumentar los niveles de 1,25D y reducir los niveles de HPT en pacientes en las etapas 3 y 4 de la ERC con insuficiencia 25D En la semana 12, se observó un aumento significativo de 1,25D (17.3 ng/mL como valor de referencia a 49.4 ng/mL) en el grupo colecalciferol en comparación con el placebo (P=.002). En los pacientes tratados con colecalciferol se observó una tendencia hacia la reducción de la HPT (P=.07), pero la diferencia no fue significativa debido a la alta variabilidad en los niveles de la HPT. Los resultados demuestran que es posible que el tratamiento con vitamina D (colecalciferol) no sea suficiente en pacientes en las etapas 3 o 4 de la ERC. A pesar de que la 1,25D aumentó de manera significativa, no hubo una reducción importante en la HPT. Por ende, aunque sin dudas es razonable corregir la insuficiencia/deficiencia de 1,25D, debería considerarse la incorporación de un activador selectivo del RVD al régimen de tratamiento, incluso en las primeras etapas de la ERC. Los resultados de este estudio indican que, aunque la administración de ergocalciferol y colecalciferol puede corregir la deficiencia de la 1,25D, tiene un impacto mínimo en la reducción de la HPT a los niveles objetivos y es posible que se requiera un tratamiento con activadores selectivos del RVD. Estos resultados indican que el ergocalciferol y el colecalciferol corrigen la deficiencia de 1,25D pero tienen poca eficacia para reducir la HPT a los niveles objetivo y es posible que se requiera un tratamiento con activadores selectivos del RVD Chandra P, et al. Endocr Pract. 2008;14:10-17.

12 Comparación de los compuestos de la 1,25D con los activadores del RVD para el tratamiento de la ERC
Compuestos de la 1,25D (Activadores no selectivos del RVD) Activos Calcitriol (1,25(OH)2D3) Requieren activación Vitamina D2 (ergocalciferol) activación a través del hígado y los riñones 1α-(OH)D2 (doxercalciferol) activación a través del hígado Vitamina D3 (colecalciferol) activación a través del hígado y los riñones 25(OH)D3 (calcidiol) activación a través de los riñones 1α-(OH)D3 (alfacalcidol) activación a través del hígado Comparación de los compuestos de la 1,25D con los activadores del RVD para el tratamiento de la ERC Todos los compuestos en la parte superior de la diapositiva se convierten en 1,25(OH)2D (1,25D) y pueden detectarse a través de un análisis de vitamina D. Por ende, a estos compuestos se los denomina "vitamina D". Por el contrario, el paricalcitol y maxacalcitol son moléculas diferentes; no son 1,25D y no pueden detectarse a través de un análisis de 1,25D. La información clínica y pre-clínica muestra que los niveles de 1,25D realmente pueden disminuir mediante la terapia del activador selectivo del RVD, y esto apoya el argumento de que los activadores selectivos del RVD son diferentes a los compuestos de vitamina D, y aún así brindan la activación necesaria del RDV al unirse al RVD y producir una respuesta biológica. Activadores selectivos del RVD Activos Paricalcitol (19-nor-1,25(OH)2D2) Maxacalcitol (22-oxacalcitriol) Matias PJ, et al. Nephrol Dial Transplant. 2008; epub Sep 4. Repo JM, et al. Kidney Int. 2007;72:

13 Los activadores selectivos del RVD no son compuestos de la 1,25D
Los análisis comerciales de vitamina D miden la D3 y tienen una reacción cruzada con la D2 El paricalcitol y el maxacalcitol no pueden detectarse mediante un análisis de vitamina D; son moléculas diferentes. Las pruebas sugieren que el paricalcitol reduce la 1,25D Estudio de observación, transversal y unicéntrico en 223 pacientes que reciben hemodiálisis. Los pacientes que recibieron paricalcitol mostraron niveles significativamente menores de 1,25D, pero valores de 25D iguales a los demás pacientes (P<.001) La Organización Mundial de la Salud (OMS) ha reclasificado el paricalcitol; de un análogo de la vitamina D pasó a ser un agente antiparatiroideo Los activadores selectivos del RVD no son compuestos de la 1,25D El paricalcitol en sangre no puede medirse mediante un análisis comercial. Los análisis de vitamina D comercialmente disponibles miden principalmente la 1,25(OH)2D3. Dichos análisis tienen una reacción cruzada con 1,25(OH)2D2. El estudio de Frazao midió los niveles de 1,25D2 y 1,25D3 con el mismo análisis. La única razón que pudieron diferenciar entre los 2 en este estudio fue debido a que (antes del análisis) separaron los dos compuestos mediante un método cromatográfico, es decir, las 2 substancias fueron separadas físicamente, pero después se analizaron con el mismo análisis. Esto constituye una prueba adicional de que los análisis comerciales no diferencian la D2 de la D3. Por otro lado, el paricalcitol y maxacalcitol son moléculas diferentes; no son 1,25D y no pueden detectarse a través de un análisis de 1,25D. Los activadores selectivos del RVD son diferentes a los compuestos de 1,25D, aún así brindan la activación necesaria del RDV al unirse al RVD y producir una respuesta biológica. De hecho, se ha demostrado que el paricalcitol reduce los niveles de 1,25D mientras que los compuestos de 1,25D aumentan la 1,25D. El Grupo de Trabajo ATC de la OMS reclasificó el paricalcitol de A11CC (Vitamina D y análogos) al grupo H05BX (agentes antiparatiroideos). Además de eliminar al paricalcitol del grupo de la vitamina D, es interesante notar que esa reclasificación también mueve al paricalcitol de la categoría A (tracto alimentario y metabolismo) a la categoría H (preparaciones hormonales sistémicas, salvo las hormonas sexuales e insulinas). Repo JM, et al. Kidney Int. 2007;72: Frazao JM, et al. Am J Kidney Dis. 2000;36: Matias PJ, et al. Nephrol Dial Transplant. 2009;24: OMS. 2009; 12 12

14 Diferencias entre los activadores del RVD
Compuestos de la 1,25D (No selectivos) Controlan el crecimiento paratiroideo y suprimen la secreción de HPT Efectos potentes sobre la absorción intestinal de Ca, la movilización del Ca óseo y los niveles de P Se unen al RVD nuclear y pueden aumentar o disminuir la transcripción de genes en todos los tejidos con RVD Activadores selectivos del RVD Tienen poco efecto sobre la absorción intestinal o la movilización ósea de Ca y P Pueden producir cambios conformacionales distintivos en el RVD para producir acciones específicas de los genes Diferencias entre los activadores del RVD Los activadores no selectivos del RVD controlan el crecimiento paratiroideo y suprimen la secreción de HPT, pero tienen efectos potentes sobre la absorción intestinal de Ca, la movilización del Ca óseo y los niveles de P. Se unen a un VDR nuclear y atraviesan un cambio conformacional por medio del cual forman un complejo con el receptor X retinoide (RXR). El complejo RVD/RXR se une a una secuencia específica del elemento de respuesta de la vitamina D (ERVD) y puede aumentar o disminuir la transcripción de genes en todos los tejidos con receptores de vitamina D. Además, los activadores selectivos del RVD controlan el crecimiento paratiroideo y suprimen la secreción de HPT, pero tienen poco efecto sobre la absorción intestinal o la movilización ósea de Ca y P. Pueden producir cambios conformacionales distintivos en el RVD para producir acciones específicas de los genes. Slatopolsky E, et al. Blood Purif. 2002;20:

15 Ejemplos de compuestos de 1,25D
OH HO OH HO Calcitriol* 1 ,25-dihidroxivitamina D3 Activador endógeno del RVD Alfacalcidol* / Doxercalciferol 1  -hidroxivitamina D3 / D2 Profármacos convertidos a 1,25D Ejemplos de compuestos de 1,25D Las moléculas relacionadas con la vitamina D pueden clasificarse como activadores selectivos o no selectivos del RVD. El calcitriol es el ligando endógeno para el RVD. Las modificaciones en su cadena lateral pueden producir el desarrollo de alfacalcidol y doxercalciferol. Un mayor desarrollo ha contribuido a la creación de moléculas más específicas y únicas diseñadas para poseer una mayor especificidad que tiene como resultado efectos menores sobre el Ca y el P. Los diferentes activadores del RVD tienen diferentes afinidades de unión al RVD y se asocian con diferentes comoduladores, lo cual produce un patrón distintivo de activación de genes. La interacción entre el RVD y el coactivador puede tener como resultado una serie específica de acciones biológicas de los diferentes activadores del RVD y sus diferentes comportamientos en diversos tejidos objetivo. Utilizados para tratar HPTS en la ERC antes de la diálisis Osteoporosis Hipocalcemia Utilizados para tratar HPTS en la ERC Osteoporosis Hipocalcemia Slatopolsky E, et al. Blood Purif. 2002;20: Andress DL. Kidney Int. 2006;69:33-43. Bover J, et al. J Renal Care. 2009;35(suppl 1):19-27. *No fue aprobado para el tratamiento de HPTS 14

16 Seguridad y eficacia de calcitriol
Activador endógeno del RVD Promueve la síntesis ósea Las dosis terapéuticamente efectivas aumentan la absorción intestinal de Ca y P El tratamiento puede producir elevaciones excesivas de Ca en suero, P en suero y de Ca x P Puede producir una carga positiva de Ca, que se asocia con la calcificación vascular y extravascular Seguridad y eficacia de calcitriol El calcitriol controla el crecimiento de la glándula paratiroides y suprime la síntesis y la secreción de HPT. El tratamiento con calcitriol se asocia con una supervivencia significativamente mayor en pacientes con ERC que aún no reciben diálisis. Las concentraciones de Ca y P en suero aumentan a través de la absorción intestinal mejorada por el calcitriol. El calcitriol aumenta significativamente el riesgo de sufrir hipercalcemia, hiperfosfatemia y un Ca X P elevado, así como el desarrollo de la enfermedad ósea adinámica. Estas alteraciones pueden provocar calcificaciones del tejido blando y vascular, lo cual contribuye a un aumento de la morbilidad y mortalidad cardiovascular. Kovesdy CP, et al. Arch Internal Med. 2008;168: Slatopolsky E, et al. Blood Purif. 2002;20: Sprague SM, et al. Kidney Int. 2003;63:

17 Seguridad y eficacia del doxercalciferol
Profármaco de la vitamina D2 sintética (1  -(OH)D2) que se activa a través del metabolismo en el hígado Reduce significativamente la HPT y fue utilizado para tratar el hiperparatiroidismo Promueve la síntesis ósea Tiene una actividad calcémica menor al calcitriol, pero también aumenta el Ca y P en suero Las dosis terapéuticamente efectivas aumentan la absorción intestinal de Ca y P El tratamiento puede producir elevaciones excesivas de Ca, P y Ca x P en suero Puede producir una carga positiva de Ca, que se asocia con la calcificación vascular y extravascular Seguridad y eficacia del doxercalciferol El doxercalciferol (1α-(OH)D2) es un profármaco que el hígado convierte en 1,25(OH)2D2 mediante la incorporación de un grupo hidróxilo en carbono 25. Al igual que el calcitriol, 1,25(OH)2D2 reduce significativamente la HPT y fue utilizado para tratar el hiperparatiroidismo y promueve la síntesis ósea. Aunque 1,25(OH)2D2 tiene una actividad calcémica menor que el calcitriol, en dosis terapéuticas aumenta el Ca y el P en suero, lo cual puede limitar su uso en pacientes con ERC. La carga positiva de Ca que puede resultar del uso de 1,25(OH)2D2 puede asociarse con la calcificación vascular y extravascular. Slatopolsky E, et al. Blood Purif. 2002;20: Andress DL. Kidney Int. 2006;69:33-43. Bover J, et al. J Renal Care. 2009;35(suppl 1):19-27. 16

18 Tratamiento con doxercalciferol en pacientes con HPTS
HPTi en plasma (cambio %; media ± SE) *P<0,05 **P<0,01 Tratamiento con doxercalciferol en pacientes con HPTS El gráfico muestra los cambios en los niveles de la HPTi en plasma, representados como un porcentaje del valor de referencia, en sujetos tratados con doxercalciferol en comparación con el placebo. Los niveles de HPTi bajaron significativamente después de 2 semanas de tratamiento con doxercalciferol y continuaron bajando. En el grupo doxercalciferol, el nivel medio de la HPTi bajó desde un valor de referencia de 219 ± 22 (SE) pg/mL (ng/L) un 46.3% ± 7.6% a 118 ± 17 pg/mL (ng/L) en la semana 24 (P<.001). No se observaron cambios significativos en el nivel medio de la HPTi en el grupo placebo, desde un valor de referencia de 171 ± 14 pg/mL (ng/L) a 167 ± 15 pg/mL (ng/L) en la semana 24. En las semanas 16, 20 y 24, los niveles medios de HPTi en el grupo doxercalciferol fueron mucho menores que aquellos del grupo placebo (P<.05). Los porcentajes medios de reducción en los niveles de HPTi en el grupo doxercalciferol superaron los cambios medios observados en el grupo placebo (P<.05) en todas las semanas del tratamiento excepto en la semana 6. Además, no se observaron diferencias importantes en los niveles medios de Ca o P en suero o de Ca urinario, ni incidencia de hipercalcemia, hiperfosfatemia o hipercalciuria. Semanas de tratamiento Coburn JW, et al. Am J Kidney Dis. 2004;43: 17

19 Efectos secundarios del tratamiento del HPTS con 1,25D
La 1,25D puede elevar el Ca y el P El alfacalcidol puede aumentar significativamente el Ca Los niveles altos de Ca y P se asocian con la calcificación vascular y con un aumento en la morbilidad y mortalidad en la ERC La interrupción del tratamiento con los compuestos de la 1,25D pueden producir Falta de la activación esencial del RVD Aumento de la HPT Afectación del control futuro del HPTS Efectos secundarios del tratamiento del HPTS con 1,25D En un estudio de observación con alfacalcidol recientemente publicado se observó un aumento importante en el Ca (de 9.4 a 10 mg/l). Si un paciente debe interrumpir el tratamiento debido a dichos efectos secundarios, las consecuencias pueden ser las siguientes: Falta de activación del RVD si la vitamina D es retenida o completamente interrumpida. Esta es una situación no deseada ya que la activación del RVD es esencial Si se retiene la vitamina D, es probable que la HPT comience a aumentar Andress D. Drugs. 2007;67: Gonzalez MT, et al. Nephron Clin Pract. 2008;108:c141-c147. Block GA, et al. J Am Soc Nephrol. 2004;15: Tominaga Y, et al. World J Surg. 1996;20: Tokumoto M, et al. Kidney Int. 2002;62: Yano S, et al. Kidney Int. 2000;58: 18 18

20 Activadores selectivos del RVD
OH HO Paricalcitol 19-nor Activador selectivo del RVD No se metaboliza a 1,25D Diseñado para actuar de forma selectiva sobre la paratiroides a fin de reducir la HPT Modificaciones moleculares en el anillo A La modificación en el anillo A reduce los efectos sobre el Ca y el P Disminuye la expresión intestinal del RVD Ha sido aprobado para tratar el HPTS en las etapas 3, 4 y 5 de la ERC Activadores selectivos del RVD El paricalcitol es el activador selectivo del RVD más utilizado y logra su lugar selectivo a través de la eliminación de un grupo de metileno del carbono en la posición 19 y de una cadena lateral D2. Paricalcitol suprime la secreción de HPT tan potentemente como el calcitriol, pero sin la hipercalcemia ni la hiperfosfatemia. Tiene un efecto reducido sobre la absorción intestinal de Ca y la movilización ósea. Cheng S, et al. Ther Clin Risk Manag. 2006;2: Slatopolsky E, et al. Blood Purif. 2002;20: 19

21 Seguridad y eficacia de paricalcitol
Reduce significativamente la HPT con pocos efectos sobre la absorción intestinal de Ca y P Posee un tercio de la potencia del calcitriol para reducir los niveles de HPT, y solo un décimo de la potencia del calcitriol para estimular la absorción intestinal y la resorción ósea de Ca y P Es efectivo en pacientes resistentes al tratamiento con calcitriol Reduce significativamente la HPT en pacientes en las etapas 3, 4 y 5 de la ERC Reduce significativamente la proteinuria en pacientes en las etapas 3 o 4 de la ERC Promueve la síntesis ósea con una liberación de Ca mucho menor que la observada con calcitriol o doxercalciferol Produce elevaciones de Ca, P y Ca x P en suero mucho menores que el calcitriol o el doxercalciferol Seguridad y eficacia de paricalcitol El paricalcitol reduce significativamente la HPT y tiene pocos efectos sobre la absorción intestinal de Ca y P. Posee un tercio de la potencia del calcitriol para reducir los niveles de HPT y solo un décimo de la potencia del calcitriol para estimular la absorción intestinal y la resorción ósea de Ca y P. Es efectivo en pacientes resistentes al tratamiento con calcitriol y reduce significativamente la HPT en pacientes en las etapas 3, 4 o 5 de la ERC. También reduce significativamente la proteinuria en pacientes en las etapas 3 o 4 de la ERC. Además, promueve la síntesis ósea con una liberación de Ca mucho menor que la observada con calcitriol o doxercalciferol y produce elevaciones de Ca, P y Ca x P en suero mucho menores que el calcitriol o el doxercalciferol. Slatopolsky E, et al. Blood Purif. 2002;20: Andress DL. Kidney Int. 2006;69:33-43. Cheng S, et al. Ther Clin Risk Manag. 2006;2: Bover J, et al. J Renal Care. 2009;35(suppl 1):19-27.

22 Eficacia del paricalcitol
1 1

23 El paricalcitol induce menos hipercalcemia que el calcitriol
Aumento de Ca en suero, mg/dl El paricalcitol induce menos hipercalcemia que el calcitriol Se aplicaron inyecciones diarias de 240 pmol de calcitriol (línea continua) o de paricalcitol (línea punteada) a un grupo de ratas normales y se tomaron muestras de sangre de la vena de la cola. Se midió el Ca total en suero y se expresó como el aumento de Ca en suero durante el día 0. Los aumentos del Ca en suero fueron iguales 24 horas después de la primera inyección, pero las ratas tratadas con paricalcitol tuvieron un Ca en suero significativamente inferior al día 5. La absorción intestinal de Ca y la movilización de Ca óseo fue significativamente menor en las ratas tratadas con paricalcitol. Con una administración a largo plazo, el paricalcitol provoca menos hipercalcemia que el calcitriol. Sin embargo, el comportamiento calcémico inmediato fue similar. Días de tratamiento Brown AJ, et al. J Am Soc Nephrol. 2000;11: 21

24 Absorción diferencial de calcio y fósforo con activadores del RVD
El paricalcitol inhibe la liberación de HPT sin alterar la absorción intestinal de Ca y P Absorción de Ca cada 24 h (%) 10 15 20 25 30 35 40 Vehículo Calcitriol Paricalcitol Doxercalciferol 10 ng 100 ng *† 30 35 40 45 50 25 *† *† Absorción de P cada 24 h (%) Absorción diferencial de calcio y fósforo con activadores del RVD Se realizó una comparación entre los activadores del RVD en el tratamiento del HPTS en ratas normales y urémicas. Los gráficos muestran los efectos del vehículo, el calcitriol, el paricalcitol y el doxercalciferol en la absorción intestinal de Ca (izquierda) y de P (derecha) en ratas normales. La administración de 10 ng de calcitriol (n=7) o de 100 ng de doxercalciferol (n=7) durante 14 días produjo un aumento significativo en la absorción intestinal de Ca y P en comparación con las ratas de control que solo recibían el vehículo (n=7; P<.01) o las ratas que recibían 100 ng de paricalcitol (n=7; P<.05 para Ca, P<.01 para P). La administración de 100 ng de paricalcitol no aumentó la absorción intestinal de Ca o P en comparación con las ratas de control. *P<.01 versus ratas de control; †P<.01 versus ratas tratadas con paricalcitol Vehículo Calcitriol Paricalcitol Doxercalciferol 10 ng 100 ng 100 ng N=21 *P<0,01 versus ratas tratadas con el vehículo †P<0,01 versus ratas tratadas con paricalcitol Slatopolsky E, et al. Kidney Int. 2002;62: 22

25 El paricalcitol oral reduce la HPT en pacientes que reciben HD y DP
Resultado principal Pacientes (%) con 2 reducciones consecutivas de la HPTi de ≥30% del valor de referencia Cambio desde el valor de referencia a la última visita del tratamiento Pacientes (%) * Cambio medio del % de HPTi * El paricalcitol oral reduce la HPT en pacientes que reciben HD y DP Se aleatorizaron 88 pacientes en la etapa 5 de la ERC con HPTS (HPTi ≥300 pg/mL; CA mg/dL; Ca x P ≤65 mg2/dL2) que reciben HD crónica (n=62) o DP (n=26) para recibir paricalcitol oral o placebo durante 12 semanas. La dosis inicial se calculó a través de HPTi/60 y se ajustó semanalmente sobre la base de la HPTi, el Ca y P. Resultados principales: Eficacia: 2 reducciones consecutivas en la HPTi ≥30% del valor de referencia Después de la semana 1 se observó una importante disminución en la HPTi, con una reducción media del 30% en la semana 3. Una mayor proporción de los sujetos con paricalcitol que reciben HD y DP [83% (33/40) y el 100% (18/18), respectivamente] logró 2 reducciones consecutivas de ≥30% en la HPTi. En general, los autores concluyeron que el paricalcitol produce una reducción rápida y sostenida de la HPT en los pacientes que reciben HD y DP con un efecto mínimo sobre el Ca y P en suero y no se observan diferencias importantes en los eventos adversos en comparación con el placebo. Paricalcitol Placebo *P<0,001 Ross EA, et al. Am J Nephrol. 2008;28: 24

26 Efectos del paricalcitol oral sobre el calcio y el fósforo en los pacientes que reciben HD con HPTS
P<.001 en cada momento 1000 900 800 700 600 500 2 4 6 8 10 12 HPTi media (pg/mL) 400 300 No se observan diferencias importantes en el P Ca x P <55 mg2/dL2 en total No se observó una diferencia significativa entre los grupos del tratamiento en relación con la proporción de sujetos que desarrollaron una hipercalcemia clínicamente significativa (paricalcitol 2% versus placebo 0%) 10 9 8 7 6 5 2 4 12 3 P Ca P medio en suero (mg/dL) Ca medio en suero (mg/dL) 11 Efectos del paricalcitol oral sobre el calcio y el fósforo en los pacientes que reciben HD con HPTS No se observaron diferencias importantes entre los grupos del tratamiento en relación con una hipercalcemia clínicamente significativa [1/61 (2%) en sujetos con paricalcitol y 0/26 o (0%) en sujetos con placebo]. A lo largo del tratamiento los niveles medios de Ca en suero permanecieron dentro del rango normal para ambos grupos, con un aumento mínimo en el grupo paricalcitol. No se observaron diferencias significativas entre los grupos del tratamiento en relación con los cambios medios en los niveles de P en suero. No se observaron diferencias importantes entre los grupos del tratamiento en relación con los cambios medios de P comparando el valor de referencia con cualquiera de las visitas programadas de la fase del tratamiento o con la última visita del tratamiento. Esto es clínicamente importante, dada la asociación que existe entre los aumentos en el P en suero y la mortalidad. Además, no se observaron diferencias entre los grupos en el uso de aglutinantes de fosfatos. Las mediciones de los marcadores de la actividad ósea indicaron una mejora en los pacientes tratados con paricalcitol y un empeoramiento en el grupo placebo. Semanas después de la primera dosis del fármaco del estudio Paricalcitol Placebo Ross EA, et al. Am J Nephrol. 2008;28: 25

27 Hipercalcemia posterior al tratamiento con calcitriol y paricalcitol
Resultado Pacientes (%) que experimentan el resultado P=0,008 P=0,034 P=0,519 Hipercalcémicos por al menos 2 extracciones de sangre consecutivas o Ca x P >75 por al menos 1 periodo de 4 extracciones consecutivas Hipercalcémicos o Ca x P >75 por al menos 2 extracciones de sangre consecutivas Hipercalcémicos o Ca x P >75 al menos una vez durante el tratamiento Hipercalcemia posterior al tratamiento con calcitriol y paricalcitol Se aleatorizaron un total de 263 pacientes que reciben hemodiálisis para recibir un tratamiento con paricalcitol o calcitriol con un aumento progresivo de la dosis durante 32 semanas. Los pacientes tratados con paricalcitol lograron una reducción de ≥50% del valor de referencia, mucho más rápido que los pacientes tratados con calcitriol. En el grupo paricalcitol se observó una hipercalcemia persistente o un Ca x P elevado, pero ocurrió con menos frecuencia que en el grupo calcitriol. El gráfico muestra la incidencia de hipercalcemia y de Ca x P elevado en pacientes tratados con calcitriol (n=133) y con paricalcitol (n=130). El paricalcitol se asocia con una cantidad menor de episodios hipercalcémicos. Sprague SM, et al. Kidney Int. 2003;63: 26

28 Efectos del paricalcitol sobre la HPT, el calcio y el fósforo en pacientes resistentes al calcitriol* HPTi Calcio Fósforo Ca, Fosf, mg/dl HPTi, mg/dl Efectos del paricalcitol sobre la HPT, el calcio y el fósforo en pacientes resistentes al calcitriol Se realizó un estudio a largo plazo, prospectivo y abierto de 37 pacientes con insuficiencia renal terminal resistentes al calcitriol intravenoso. Los pacientes con un nivel de HPT intacta de 600 pg/ml o más fueron transferidos de la terapia con calcitriol a la terapia con paricalcitol. Los pacientes se sometieron a hemodiálisis 3 veces por semana. El nivel medio de HPTi disminuyó rápidamente durante los primeros 2 meses y a los 16 meses era de 165 ± 24 pg/mL. El nivel de referencia medio de Ca de 9.4 ± 0.2 mg/dL aumentó a 9.7 ± 0.2 mg/dL (P=.86) y el nivel de P disminuyó de 6.1 ± 0.2 mg/dL a 5.8 ± 0.2 mg/dL (P=.77). En general, a largo plazo los niveles de HPTi se redujeron significativamente, con mínimas incidencias de hiperfosfatemia y hipercalcemia. Valor de referencia meses meses meses * Los pacientes definidos como resistentes al calcitriol han sido tratados durante al menos 6 meses con calcitriol intravenoso sin lograr un control del HPTS (HPT media = 901 ± 58 pg/mL) Llach F, Yudd M. Am J Kidney Dis. 2001;38(suppl 5):S45-S50.

29 Paricalcitol oral para el hiperparatiroidismo en las etapas 3 y 4 de la ERC
Pacientes, % 2 ↓ ≥30% HPTi consecutivas 4 HPTi <110 Se realizaron 3 ensayos clínicos aleatorizados, de fase 3,controlados por placebo, en pacientes en las etapas 3 y 4 de la ERC con HPTS 220 pacientes recibieron paricalcitol oral Ocurrieron al menos 2 reducciones consecutivas en los niveles de la HPTi del 30% o más en el 91% de los pacientes tratados con paricalcitol en comparación con el 13% de los pacientes tratados con placebo No se observaron diferencias significativas en relación con la ocurrencia de hipercalcemia, hiperfosfatemia y en los niveles altos de Ca x P 91% 74% 75% Paricalcitol oral para el hiperparatiroidismo en las etapas 3 y 4 de la ERC Se realizaron 3 ensayos clínicos aleatorizados, de fase 3 , controlados por placebo, en pacientes en las etapas 3 y 4 de la ERC con HPTS. Doscientos veinte pacientes fueron tratados con paricalcitol en cápsulas. Dos estudios usaron un régimen de dosis de 3 veces por semana y 1 estudio utilizó un régimen de dosis de una vez por día durante 24 semanas. El punto principal de eficacia se logró con 2 reducciones consecutivas en los niveles de la HPTi mayores al 30% del valor de referencia. El gráfico representa el porcentaje de pacientes que lograron 2 o 4 reducciones consecutivas del 30% o más en los niveles de la HPTi desde el valor de referencia y el porcentaje de mediciones que fueron menores a 110 pg/mL (ng/L) durante las semanas 15 a 24 del estudio (objetivos K/DOQI). Ocurrieron al menos 2 reducciones consecutivas en los niveles de la HPTi del 30% o más en el 91% de los pacientes tratados con paricalcitol en comparación con el 13% de los pacientes tratados con placebo. No se observaron diferencias significativas en relación con la ocurrencia de hipercalcemia, hiperfosfatemia y en los niveles altos de Ca x P. 13% 12% 0% Coyne D, et al. Am J Kidney Dis. 2006;47: 28

30 Hospitalizaciones por diversas causas en pacientes tratados con paricalcitol
Hubo 9.17 menos días en el hospital por año y menos hospitalizaciones por año en los pacientes que continuaron su tratamiento con paricalcitol en comparación con calcitriol Hospitalizaciones -0.2 -0.4 -0.6 -0.8 -1.0 -2 -4 -6 -8 -10 Días en el hospital -0.642 -0.846 -6.84 -9.17 Hospitalizaciones por diversas causas en pacientes tratados con paricalcitol Se analizaron datos sobre la atención médica de enero de 1999 a noviembre de 2001 en relación con pacientes adultos que reciben hemodiálisis y que recibieron al menos 10 dosis de terapia con activadores del RVD. Se usaron modelos multivariados para evaluar los efectos de la terapia sobre la cantidad total de hospitalizaciones, la cantidad total de días en el hospital y el riesgo de una primera hospitalización después del inicio de la terapia con los activadores del RVD. Se comparó el impacto sobre las hospitalizaciones por diversas causas en un subgrupo de pacientes de paricalcitol que continuaron exclusivamente en la terapia inicial (naranja) con la población con intención de tratar (gris). En el análisis acerca de la intención de tratar, los pacientes que comenzaron el tratamiento con los activadores del RVD con paricalcitol tuvieron 6.84 menos días en el hospital por año y menos hospitalizaciones por año (P<.0001) que los pacientes con calcitriol. En los pacientes que continuaron con paricalcitol, hubo 9.17 menos días en el hospital por diversas causas por año y menos hospitalizaciones por diversas causas por año, en comparación con los pacientes que continuaron con calcitriol. Los pacientes que comenzaron con paricalcitol, en comparación con los pacientes que comenzaron la terapia con calcitriol, tuvieron un 14% menos de probabilidades de ser hospitalizados (índice de peligro = 0.863, P<.0001). Población con intención de tratar Población que continuó en el tratamiento inicial Dobrez DG, et al. Nephrol Dial Transplant. 2004;19:

31 Hospitalizaciones en pacientes tratados con paricalcitol y calcitriol
75.2 59.6 53.1 39.9 (n=6832) (n=4611) Hospitalizaciones en pacientes tratados con paricalcitol y calcitriol Se analizaron datos sobre la atención médica de enero de 1999 a noviembre de 2001 en relación con pacientes adultos que reciben hemodiálisis y que recibieron al menos 10 dosis de terapia con activadores del RVD. Se usaron modelos multivariados para evaluar los efectos de la terapia sobre la cantidad total de hospitalizaciones, la cantidad total de días en el hospital y el riesgo de una primera hospitalización después del inicio de la terapia con los activadores del RVD. El gráfico representa el porcentaje de pacientes hospitalizados (hospitalizaciones por diversas causas) y el porcentaje de todas las hospitalizaciones relacionadas con la HPT tratados con calcitriol (naranja) contra los pacientes tratados con paricalcitol (azul). El porcentaje de pacientes hospitalizados fue menor en el grupo tratado con paricalcitol que en el grupo tratado con calcitriol. Una cantidad menor de pacientes con paricalcitol requirieron hospitalizaciones por causas relativas a HPT, infecciones, eventos cardiovasculares, inflamaciones no infecciosas y complicaciones en el lugar de acceso en comparación con los pacientes con calcitriol. N=11.443 Dobrez DG, et al. Nephrol Dial Transplant. 2004;19:

32 Supervivencia de 2 años en pacientes que reciben HD tratados con paricalcitol
1-4.99 5-9.99 ≥15 Dosis de paricalcitol administrada (μg/semana) Tasa de amenaza de muerte por diversas causas 0.6 0.8 1 Sin ajuste Casos mixtos Casos mixtos y DISC Supervivencia de 2 años en pacientes que reciben HD tratados con paricalcitol Este estudio analizó las asociaciones entre la supervivencia, los valores de laboratorio trimestrales y el paricalcitol administrado en un cohorte de 2 años (julio de 2001 a junio de 2003) de pacientes que reciben hemodiálisis de mantenimiento mediante modelos de Cox que dependen del tiempo con medidas repetidas y modelos de Cox con covariables fijas y valores de referencia solamente. El método de análisis que depende del tiempo busca encontrar cambios que ocurren con el tiempo en los marcadores. Para algunos pacientes los niveles minerales pueden tomarse semanalmente y para otros mensual o incluso trimestralmente. Mediante el uso de análisis que dependen del tiempo, los investigadores descubrieron las siguientes asociaciones: No existen diferencias importantes en el riesgo de muerte con P en suero entre 3.0 y 7.0 mg/dL No se observan diferencias importantes en el riesgo de muerte con Ca en suero entre 8,5 y 10,5 mg/dL No se observa un aumento importante en el riesgo de muerte con Ca x P <75 mg2/dL2 Esto también puede significar que los valores objetivos en las pautas K/DOQI que recomiendan que los niveles de Ca de los pacientes que padecen ERT se encuentren entre 8,4 y 9,5 mg/dL, y los niveles de P sean de 3,5 y 5,5 mg/dL pueden ser demasiado estrictos (estos valores objetivos se basan en opiniones sobre la CDV, no sobre resultados). Por último, los autores descubrieron que el tratamiento con cualquier dosis de paricalcitol se asociaba con una mayor supervivencia. Sin embargo, requerir una dosis cada vez más elevada de paricalcitol provocó una tendencia hacia un mayor riesgo de muerte. Esta tendencia puede deberse a niveles de referencia más altos de la HPT con pacientes con dosis más elevadas de paricalcitol. HPT de referencia (pg/mL) 238 229 277 358 555 DISC: desnutrición-inflamación-síndrome de caquexia Kalantar-Zadeh K, et al. Kidney Int. 2006;70:

33 Aumento de la supervivencia en pacientes tratados con paricalcitol en comparación con pacientes tratados con calcitriol Pacientes que continuaron con la misma terapia Pacientes que cambiaron de terapia P<0,001 P=0,04 Cambio a paricalcitol Cambio a calcitriol Supervivencia (%) Supervivencia (%) Supervivencia (%) Aumento de la supervivencia en pacientes tratados con paricalcitol en comparación con pacientes tratados con calcitriol Supervivencia de pacientes tratados con paricalcitol o con calcitriol que recibieron la misma terapia en todo el seguimiento (izquierda), que demuestra una diferencia entre los índices de mortalidad de los dos grupos. Los pacientes tratados con paricalcitol tuvieron un índice de 0,180 por persona-año (3417 muertes durante un total de personas-años de observación), mientras que los pacientes tratados con calcitriol tuvieron un índice de 0,223 por persona-año (6805 muertes durante personas-años; P<.001). A los 12 meses las diferencias se volvieron notorias y continuaron aumentando con el tiempo. El gráfico de la derecha representa la supervivencia de los pacientes que cambiaron de calcitriol a paricalcitol (n=14.862) o de paricalcitol a calcitriol (n=1621) durante el periodo de seguimiento. Se observó un mayor índice posterior de 2 años de supervivencia en pacientes que cambiaron de calcitriol a paricalcitol (73%) en comparación con aquellos que cambiaron de paricalcitol a calcitriol (64%; P=.04). Meses Meses Meses Meses Teng M, et al. NEJM. 2003;349: 33

34 Efecto del paricalcitol sobre la calidad de vida en pacientes que reciben HD
Objetivos del estudio Se estudió el efecto del paricalcitol intravenoso sobre la percepción de la calidad de vida (CDV) en pacientes que reciben HD con HPTS La CDV se evaluó en 16 pacientes a través del cuestionario SF36 Resultados Con el tiempo, con paricalcitol se observó una importante mejora en la percepción de la CDV en todos los dominios del cuestionario SF36 La puntuación promedio del SF36 aumentó de 70 al comienzo del estudio a 84 al final del estudio (P<0,0006) Conclusiones Se asoció al paricalcitol con una mejora en la CDV subjetiva en todos los dominios del cuestionario SF36 Efecto del paricalcitol sobre la calidad de vida en pacientes que reciben HD El objetivo de este estudio fue describir el efecto del paricalcitol intravenoso sobre la calidad de vida (CDV) en pacientes con HPTS, según se midió a través del cuestionario SF36 en 16 pacientes mayores de 18 años con HPTS que se someten a hemodiálisis. El cuestionario SF36 se entregó antes del tratamiento con paricalcitol y 4 meses después de un tratamiento continuo. Los pacientes incluyeron 9 mujeres (56%) y 7 hombres (44%) con una edad media de 51,6 años. La población evaluada pertenecía a los estratos económicos 2, 3, 4 y 5. Los niveles medios de HPT fueron de 948 pg/mL al inicio del tratamiento. Los niveles medios de Ca, P y albúmina fueron de 9,34 mg/dL, 4,74mg/dL y 3,92 g/dL, respectivamente. Después del tratamiento con paricalcitol, los mismos parámetros de laboratorio fueron de 771 pg/mL, 9,86 mg/dL, 4,97 mg/dL y 4,23 g/dL, respectivamente. Durante el estudio, los pacientes recibieron una dosis media de 5,06 µg de paricalcitol. Con el tiempo se observó una mejora importante en la percepción de la CDV. Antes del tratamiento, la puntuación promedio del SF36 era de 70; al final del estudio la puntuación media del SF36 fue de 84 (Prueba Wilcoxon, P<.0006). Los resultados de este estudio demostraron que el paricalcitol contribuyó a una percepción más positiva del paciente sobre su CDV. Subjetivamente, el paricalcitol redujo el dolor y aumentó la posibilidad de continuar siendo independiente y útil (que es lo que más los afecta). No se observaron reducciones en la HPT, posiblemente debido al pequeño tamaño de la muestra y a que la HPT no se consideró un resultado en este cohorte de observación. En total, estos resultados parecen sugerir una asociación entre el paricalcitol y la mejora en la CDV en los pacientes que reciben HD y con HPTS. Arango J, PUB 508 ASN 2009, San Diego. Cambios del SF36 por dominio con el tiempo Dimensión Dominio Promedio antes Promedio después Valor P 1 Función física 79 90 0,087* 2 Rendimiento físico 73 95 0,02 3 Dolor corporal 75 91 0,003 4 Estado general de salud 41 48 0,006 5 Vitalidad 63 71 6 Función social 77 92 0,008 7 Rendimiento emocional 98 0,04 8 Salud mental 86 9 Escala total 70 84 0,0006

35 Efecto del paricalcitol sobre la calidad de vida en pacientes que reciben HD (continuación)
“Mediante este estudio se pudo verificar que el paricalcitol contribuye de manera positiva a la percepción del paciente en relación con su CDV. El paricalcitol reduce el dolor y le da al paciente la posibilidad de continuar siendo una persona independiente y útil (que es lo que más los afecta).” – Arango, 2009 Arango J, PUB 508 ASN 2009, San Diego.

36 Efectos cardiovasculares y renales de los ARVD
1 1

37 Síndrome cardiorrenal (SCR)
Incluye una variedad de enfermedades agudas o crónicas en las que el órgano afectado puede ser el corazón o el riñón Es muy frecuente en pacientes con ERC e insuficiencia cardíaca Los principales indicadores son la proteinuria y la hipertrofia ventricular izquierda (HVI) Se divide en 5 subtipos Tipo 1: rápida disminución en la función cardíaca que produce una lesión aguda del riñón Tipo 2: anormalidades crónicas en la función cardíaca que provocan una ERC progresiva Tipo 3: rápida disminución en la función renal que produce una disfunción cardíaca aguda Tipo 4: ERC que produce una disminución en la función cardíaca, hipertrofia ventricular, disfunción diastólica o un aumento del riesgo de eventos cardiovasculares adversos Tipo 5: disfunción cardíaca y renal combinada debido a desórdenes sistémicos agudos o crónicos Síndrome cardiorrenal (SCR) Una gran proporción de pacientes internados poseen varios niveles de disfunción cardíaca y renal. En general, cualquier desorden primario de alguno de estos dos órganos tiene como resultado una disfunción o lesión secundaria en el otro. Tales interacciones representan el fundamento patofisiológico del síndrome cardiorrenal (SCR). A pesar de que en general se lo define como una enfermedad caracterizada por el inicio o la progresión de la insuficiencia renal secundaria a la insuficiencia cardíaca, el término SCR también se utiliza para describir los efectos negativos de la disminución de la función renal en el corazón y en la circulación. El SCR incluye una variedad de enfermedades agudas o crónicas en las que el principal órgano afectado puede ser el corazón o el riñón. Un corazón enfermo tiene numerosos efectos negativos en la función renal pero, al mismo tiempo, la insuficiencia renal puede afectar significativamente la función cardíaca. Por ende, los efectos directos e indirectos de cada órgano disfuncional pueden iniciar y perpetuar el trastorno combinado de los dos órganos, mediante una compleja combinación de mecanismos de respuesta neurohormonal. Tal como se muestra en la diapositiva, el SCR se divide en 5 subtipos diferentes a fin de brindar una definición integral en términos de presentación clínica, patofisiología, diagnóstico y tratamiento. Ronco C, et al. J Am Coll Cardiol. 2008;52: 36

38 Efectos sobre los genes relacionados con la calcificación vascular
Expresión del gen de formación ósea en la aorta Control Calcitriol 1.2 *† 1.0 ‡ 0.8 Runx2 mRNA/GAPDH mRNA 0.6 0.4 Doxercalciferol Paricalcitol 0.2 Efectos sobre los genes relacionados con la calcificación vascular En la imagen superior derecha e inferior izquierda, las líneas negras indican calcificación. El gen de calcificación no se expresa. *P<.05 versus vehículo **P<.01 versus vehículo †P<.01 versus paricalcitol ‡P<.05 versus paricalcitol Runx2=gen relacionado con runt 2 Las ratas normales (de control) y 5/6 ratas urémicas nefrectomizadas fueron tratadas con el vehículo, 0,04 μg/kg de calcitriol, 0,10 μg/kg de doxercalciferol o 0,16 μg/kg de paricalcitol. Los niveles de Runx2 mRNA se analizaron mediante la técnica en tiempo real TR-RCP. Cada fármaco se administró intraperitonealmente 3 veces por semana durante un mes. El doxercalciferol y el calcitriol aumentaron la expresión de los genes de formación ósea en la aorta, y la calcificación vascular. La expresión de los genes de formación ósea fue similar en los animales de control y en aquellos tratados con paricalcitol. Control Vehículo Calcitriol Doxer Paricalcitol *P<0,05 versus vehículo †P<0,01 versus paricalcitol ‡P<0,05 versus paricalcitol Doxer = doxercalciferol Coloración von Kossa Mizobuchi M, et al. Kidney Int. 2007;72:

39 Efectos in vivo del calcitriol y del paricalcitol sobre la calcificación aórtica
Calcificación aórtica en (A) animales de control, (B) animales tratados con paricalcitol y (C) animales tratados con calcitriol 40 80 120 160 Control Paricalcitol Calcitriol µg de Ca por mg de Proteína * Ca en aorta Efectos in vivo del Calcitriol y del Paricalcitol sobre la calcificación aórtica El efecto del calcitriol y del paricalcitol sobre la calcificación de las células musculares lisas vasculares (VSMC) de las ratas se estudio tanto in vitro como in vivo. Las fotografías representan la coloración Kossa que muestra que la calcificación aórtica no se observó en ratas encubadas solo con calcificación media (de control), pero se observó en ratas tratadas con calcitriol (1 µg/kg, 3 veces por semana durante 8 semanas). Las ratas que recibieron paricalcitol (3 µg/kg, 3 veces por semana durante 8 semanas) solo mostraron calcificación esporádica. La cuantificación de Ca en la aorta mostró un aumento significativo en la calcificación aórtica en células tratadas con calcitriol (P<.01) en comparación con las de control. El paricalcitol no mostró un aumento significativo en relación con el Ca en la aorta. *P<0,01 Cardus A, et al. J Bone Miner Res. 2007;2007: 38

40 Efectos de la activación del RVD sobre las mediciones cardiovasculares en pacientes que reciben HD
76 pacientes que reciben HD (43 hombres, 33 mujeres, de 26 a 85 años) con HPTi >300 ng/mL Los niveles de Ca x P y HPTi al inicio y a los 6 meses fueron similares, pero fueron significativamente menores con paricalcitol a los 12 meses La mejora en la presión arterial media (PAM) y la HVI (gravedad determinada por el IMVI y el posterior espesor de pared) fueron significativas en los pacientes tratados con paricalcitol a los 12 meses Ca x P HPT (ng/L) HVI (%) P=0,02 P=0,03 Efectos de la activación del RVD sobre las mediciones cardiovasculares en pacientes que reciben HD En este estudio transversal se examinaron los posibles efectos diferenciales del paricalcitol y calcitriol en el metabolismo de Ca y P y en las funciones cardíacas. El estudio incluyó 76 pacientes que reciben hemodiálisis (43 hombres, 33 mujeres, de 26 a 85 años) que tuvieron niveles de HPTi >300 ng/ml; 36 pacientes recibieron paricalcitol (grupo 1) y 40 pacientes recibieron calcitriol. Se realizaron análisis bioquímicos y evaluaciones ecocardiográficas al inicio, al sexto mes y al décimo segundo mes. Ambos grupos vieron similitudes en la edad media (55,4 ± 15,2/57,6 ± 14,1 años); la duración de la hemodiálisis (79,8 ± 66,4/75,3 ± 64,1 meses); el aumento de peso interdialítico (3,5 ± 0,8/3,4 ± 0,9 kg); la duración del tratamiento (12 ± 4,3/12,2 ± 4,2 meses); la proteína C reactiva media (RCP; 13,4 ± 2,3/12,5 ± 2,1 mg/L); y hemoglobina (11,2 ± 1,6/10,9 ± 1,3 g/dL) (grupos 1 y 2 respectivamente). Aunque los niveles de Ca x P y HPTi fueron similares al inicio y a los 6 meses, fueron significativamente menores en el grupo 1 a los 12 meses (P=.02). La presión arterial media (PAM) y la HVI, en relación con la cual la gravedad se determinó por el índice de masa ventricular izquierda y el posterior espesor de la pared, se evaluaron como parámetros cardiovasculares, y se observaron diferencias significativas entre ambas mediciones en los grupos a los 12 meses (PAM, P=.01; HVI, P=.03). En este estudio, la activación selectiva del RVD parece tener mayores efectos beneficiosos sobre la disfunción cardíaca, posiblemente debido a sus mínimos efectos negativos sobre la homeóstasis de Ca y su impacto positivo sobre la función endotelial. P=0,02 Inicial 12 meses Inicial 12 meses Inicial 12 meses Paricalcitol (n=36) Calcitriol (n=40) Presencia de HVI definida como IMVI >135 g/m2 en hombres y >110 g/m2 en mujeres Yakupoglu U, et al. Congreso Mundial de Nefrología. 2009, Milán. M550. 40

41 Activadores del RVD en el SCR
Se ha descubierto que los activadores selectivos del RVD reducen la HVI Se ha demostrado que el paricalcitol previene la calcificación arterial a diferencia del calcitriol y el doxercalciferol, que pueden promover la calcificación El tratamiento con calcitriol y paricalcitol parece producir efectos diferentes sobre la calcificación a pesar de los niveles similares de Ca y P en suero Los activadores selectivos del RVD disminuyen la mortalidad asociada con la enfermedad cardiovascular independientemente de los cambios en el metabolismo mineral Los activadores selectivos del RVD no parecen tener efectos adversos sobre la función renal a menos que ocurra una hipercalcemia Activadores del RVD en el SCR Los activadores del RVD pueden tener un potencial beneficio cardíaco. El uso de calcitriol en pacientes que recibían hemodiálisis se asoció con una reducción en el índice de masa ventricular izquierda y en el electrocardiograma. El tratamiento con paricalcitol previno la HVI y redujo el factor natriurético auricular en un modelo de rata de hipertensión sensible a la sal e insuficiencia cardíaca. Estos efectos beneficiosos ocurrieron en animales sin ERC ni fosfato elevado, lo cual sugiere que el paricalcitol puede prevenir la HVI mediante su activación del RVD miocito cardíaco para inhibir directamente la HVI. El calcitriol y el doxercalciferol, pero no así el paricalcitol, promueven la acumulación del Ca aórtico. La terapia con el activador del RVD también se asocia con un beneficio de supervivencia importante. En un estudio que busca descubrir los efectos de los activadores del RVD sobre la calcificación vascular, el calcitriol aumentó la calcificación de las células musculares lisas vasculares (VSMC) en el medio del cultivo, un efecto no visto en el tratamiento con paricalcitol. Los animales que recibieron calcitriol demostraron un aumento en la presión sanguínea sistólica, pero no en la presión sanguínea diastólica como ocurrió en los animales tratados con paricalcitol, lo que provocó un aumento en la presión del pulso en los animales tratados con calcitriol. El aumento en la presión del pulso fue probablemente provocado por la extensa calcificación observada en las arterias de los animales tratados con calcitriol. En las arterias de animales tratados con paricalcitol no se observó un aumento en la calcificación, a pesar de tener niveles similares de Ca y P en suero. El metabolismo mineral puede jugar un papel en la calcificación. La hiperfosfatemia puede inducir la transformación de las VSMC en un fenotipo del tipo osteoblasto, lo que facilita el proceso de calcificación vascular. Además, la calcificación de arterias coronarias en pacientes adultos jóvenes que reciben diálisis se asoció con grandes dosis de Ca y con grandes elevaciones de Ca x P en suero. Andress DL. Clin J Am Soc Nephrol. 2008;3: Cardus A, et al. J Bone Miner Res. 2007;22: Goodman WG. Nephrol Dial Transplant. 2004; 19 (supl. 1): i4-i8. Moe SM. J Bone Miner Res. 2007;22(supl. 2):V95-V99. 41

42 Resultado secundario: Una dosis de 2 μg/día de paricalcitol reduce la excreción de albúmina en la orina de 24 horas NS NS Porcentaje de cambio geométrico medio P=0,015 versus placebo De Zeeuw, et al. Lancet

43 Pautas de tratamiento 1 1

44 K/DOQI: Prevención y tratamiento de la deficiencia de vitamina D en pacientes con ERC
En pacientes en las etapas 3 y 4 de la ERC Si la HPTi se encuentra sobre el rango objetivo, medir 25(OH)D Si es normal, repetir la medición de forma anual Si 25(OH)D <30 ng/mL, iniciar suplemento con ergocalciferol o colecalciferol El uso del ergocalciferol o colecalciferol debería integrarse con el Ca y P en suero de acuerdo con los algoritmos de las pautas Medir el Ca y P corregidos al menos cada 3 meses Si el Ca en suero excede los 10,2 mg/dL, discontinuar la terapia con vitamina D Si el P en suero excede los 4,6 mg/dL, agregar aglutinante de fosfatos Si la hiperfosfatemia persiste, discontinuar la terapia con vitamina D En pacientes en la etapa 5 de la ERC con insuficiencia renal Si la HPTi es >300 pg/mL, proveer terapia con un esterol activo de la vitamina D como el calcitriol, el alfacalcidol, el doxercalciferol o el paricalcitol K/DOQI: Prevención y tratamiento de la deficiencia de vitamina D en pacientes con ERC Las pautas para K/DOQI, publicadas en el 2002, tienen una sección específica sobre la prevención y el tratamiento de la deficiencia de vitamina D en pacientes con ERC: Pauta 7. Las recomendaciones de la Pauta 7 incluyen los siguientes puntos principales: En pacientes en las etapas 3 y 4 de la ERC: Si la HPTi se encuentra sobre el rango objetivo para la etapa de la ERC, medir 25(OH)D Si 25(OH)D es normal, repetir la medición una vez por año Si 25(OH)D <30 ng/mL, iniciar suplemento con ergocalciferol El uso de ergocalciferol debería integrarse con el Ca y P en suero de acuerdo con los algoritmos de las pautas Medir el Ca y P corregidos al menos cada 3 meses Si el Ca en suero excede los 10,2 mg/dL, discontinuar la terapia con vitamina D Si el P en suero excede los 4,6 mg/dL, agregar un aglutinante de fosfatos Si la hiperfosfatemia persiste, discontinuar la terapia con vitamina D En pacientes con insuficiencia renal y en la etapa 5 de la ERC: Si la HPTi es >300 pg/mL, proveer terapia con un esterol activo de la vitamina D como el calcitriol, el alfacalcidol, el doxercalciferol o el paricalcitol National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2003; 42: S1-S201. 43

45 K/DOQI: Terapia de vitamina D en pacientes con ERC (continuación)
En pacientes en la etapa 5 de la ERC que reciben diálisis Si la HPTi >300 pg/mL Proveer terapia con un esterol activo de vitamina D como el calcitriol, el alfacalcidol, el paricalcitol o el doxercalciferol El calcitriol intermitente por vía IV es más efectivo que el calcitriol oral diario En pacientes con un Ca o P corregido elevado, puede garantizarse un ensayo de análogos alternativos de la vitamina D, como el paricalcitol o el doxercalciferol Cuando se inicia la terapia de vitamina D o se aumenta la dosis Medir el Ca y P en suero al menos cada 2 semanas durante 1 mes, después una vez por mes a partir de ese momento Medir la HPT mensualmente por 3 meses, después cada 3 meses una vez que se alcanza el nivel objetivo K/DOQI: Terapia de vitamina D en pacientes con ERC (continuación) En pacientes en la etapa 5 de la ERC que reciben diálisis Si la HPTi >300 pg/mL Proveer terapia con un esterol activo de vitamina D como el calcitriol, el alfacalcidol, el doxercalciferol o el paricalcitol El calcitriol intermitente por vía IV es más efectivo que el calcitriol oral diario En pacientes con un Ca o P corregido elevado, puede garantizarse un ensayo de análogos alternativos de la vitamina D, como el paricalcitol o el doxercalciferol Cuando se inicia la terapia de vitamina D o se aumenta la dosis Medir el Ca y P en suero al menos cada 2 semanas durante 1 mes, después una vez por mes a partir de ese momento Medir la HPT mensualmente por 3 meses, después cada 3 meses una vez que se alcanza el nivel objetivo National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2003; 42: S1-S201. 46

46 K/DOQI: Terapia de vitamina D en pacientes con ERC (continuación)
En pacientes en la etapa 5 de la ERC que reciben diálisis (continuación) Para pacientes tratados con diálisis peritoneal, se puede administrar calcitriol oral o doxercalciferol 2 o 3 veces por semana Por otro lado, diariamente se puede administrar una dosis menor de calcitriol Cuando los pacientes que reciben hemodiálisis o diálisis peritoneal son tratados con esteroles activos de la vitamina D, la administración debería integrar los cambios en el Ca y P en suero y en la HPT en plasma Seguir los algoritmos contenidos en las pautas K/DOQI: Terapia de vitamina D en pacientes con ERC (continuación) En pacientes en la etapa 5 de la ERC que reciben diálisis (continuación) Para pacientes tratados con diálisis peritoneal, se puede administrar calcitriol oral o doxercalciferol 2 o 3 veces por semana Por otro lado, diariamente se puede administrar una dosis menor de calcitriol Cuando los pacientes que reciben hemodiálisis o diálisis peritoneal son tratados con esteroles activos de la vitamina D, la administración debería integrar los cambios en el Ca y P en suero y en la HPT en plasma Cada una de estas 3 variables se considera de manera separada con intervenciones sugeridas sobre la base de los diferentes valores obtenidos en los Algoritmos 3, 4 y 5 en la Pauta 8 National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2003; 42: S1-S201. 47

47 Sugerencia/Recomendación
Pautas para KDIGO sobre el tratamiento de niveles anormales de HPT en la ERC-AMO Etapa Enfermedad Sugerencia/Recomendación 3-5 No recibe diálisis Nivel óptimo de HPT desconocido; en pacientes con HPTi sobre el ULN, sugerir evaluación de hiperfosfatemia, hipocalcemia y deficiencia de vitamina D No recibe diálisis; la HPT aumenta progresivamente y se encuentra de manera persistente sobre el ULN Sugerir tratamiento con calcitriol o con análogos de la vitamina D 5D Cualquiera Sugerir mantenimiento de la HPTi en 2-9x ULN; sugerir que los cambios identificados en la HPT tengan como resultado el inicio o el cambio de la terapia Pautas para KDIGO sobre el tratamiento de niveles anormales de HPT en la ERC-AMO Un grupo de pautas más reciente se publicó en la revista Kidney International en el 2009 intitulado “Kidney Disease: Improving Global Outcomes” (KDIGO) (Perfeccionamiento de los resultados generales de la enfermedad renal). Estas pautas brindan "sugerencias" y "recomendaciones" sobre la base de las pruebas en la literatura disponibles al momento de la publicación. Para los pacientes en las etapas 3-5 de la ERC que no reciben diálisis, el nivel óptimo de la HPT es desconocido. Las pautas sugieren que los pacientes con niveles de HPTi superiores al límite superior normal (ULN) del análisis primero se evalúan en relación con la hiperfosfatemia, la hipocalcemia y la deficiencia de la vitamina D. En los pacientes en estas etapas cuya HPT en suero esté aumentando progresivamente y continúe persistente sobre el ULN, las pautas sugieren un tratamiento con calcitriol o con análogos de la vitamina D. Para los pacientes en la etapa 5 de la ERC que reciben diálisis, las pautas sugieren mantener los niveles de la HPTi dentro del rango de aproximadamente 2 a 9 veces el ULN para el análisis. También sugieren que los cambios identificados en los niveles de la HPT en cualquier dirección dentro de este rango provoquen el inicio o el cambio de la terapia para evitar la progresión a niveles fuera del rango. HPTi = hormona paratiroidea intacta; ULN = límite superior normal Para más recursos, ingrese al sitio web de KDIGO en KDIGO Guidelines. Kidney Int. 2009;76(supl. 113). 48

48 Sugerencia/Recomendación
Pautas para KDIGO sobre el tratamiento de niveles anormales de HPT en la ERC-AMO (continuación) Etapa Enfermedad Sugerencia/Recomendación 5D HPT elevada o en aumento Sugerir el uso de calcitriol, análogos de la vitamina D, calcimiméticos o una combinación de estos agentes para disminuir la HPT Recomendar que en los pacientes con hipercalcemia, se reduzca o interrumpa el uso de calcitriol o de otro esterol de la vitamina D Sugerir que en los pacientes con hiperfosfatemia, se reduzca o interrumpa el calcitriol u otro esterol de la vitamina D, según la condición clínica Si la HPTi cae debajo de 2x ULN, sugerir la reducción o interrupción de calcitriol, los análogos de la vitamina D o los calcimiméticos 3-5D HPT grave, no responde a la terapia médica Sugerir una paratiroidectomía Pautas para KDIGO sobre el tratamiento de niveles anormales de HPT en la ERC-AMO (continuación) Para pacientes en la etapa 5 de la ERC que reciben diálisis y que tienen un HPT elevado o en aumento, las pautas sugieren que se use calcitriol o análogos de la vitamina D o calcimiméticos, o una combinación de calcimiméticos y calcitriol o de análogos de la vitamina D para disminuir el HPT, con las siguientes notas adicionales: Se recomienda que en los pacientes con hipercalcemia, se reduzca o interrumpa el calcitriol u otro esterol de la vitamina D Se recomienda que en los pacientes con hiperfosfatemia, se reduzca o interrumpa el calcitriol u otro esterol de la vitamina D Si la HPTi cae debajo de 2x ULN, las pautas sugieren que se reduzca o interrumpa el calcitriol, los análogos de la vitamina D o los calcimiméticos Por último, en los pacientes en las etapas 3-5D de la ERC con hiperparatiroidismo (HPT) severo que no responden a la terapia médica/farmacológica, las pautas sugieren la paratiroidectomía. HPT = hiperparatiroidismo; HPTi = hormona paratiroidea intacta; ULN = límite superior normal KDIGO Guidelines. Kidney Int. 2009;76(supl. 113). 49

49 Conclusiones La activación del RVD tiene efectos sistémicos. Su actividad está regulada por la activación o inhibición de los genes de transcripción. Los compuestos de la 1,25D (activadores no selectivos del RVD), como el calcitriol y el doxercalciferol, suprimen la HPT, pero aumentan los niveles de calcio y fósforo Los activadores selectivos del RVD tales como el paricalcitol suprimen la HPT pero tienen efectos menos pronunciados sobre el calcio y el fósforo en suero; en comparación con el calcitriol y el doxercalciferol, los efectos calcémicos e hiperfosfatémicos del paricalcitol son leves cuando se utilizan en la dosis adecuada Aunque el tratamiento con paricalcitol controla los niveles de HPT más rápida y efectivamente que el calcitriol, su uso requiere un control minucioso del calcio y el fósforo en suero para evitar una hipercalcemia y una hiperfosfatemia importantes 50

50 Conclusiones (continuación)
Se ha demostrado que el calcitriol y el doxercalciferol, pero no así el paricalcitol, promueven la calcificación A diferencia del doxercalciferol y del calcitriol, el paricalcitol no aumenta la expresión de los genes de formación ósea en la aorta El paricalcitol reduce la HVI en los pacientes que reciben HD y, en modelos animales, reduce los cambios estructurales y funcionales en el corazón, similares a la HVI y a la disfunción diastólica Se ha descubierto que el paricalcitol reduce la proteinuria en pacientes con ERC proteinúrica Se ha demostrado que los activadores selectivos del RVD disminuyen la mortalidad asociada con la enfermedad cardiovascular independientemente de los cambios en el metabolismo mineral 51 51

51 Recursos adicionales KDIGO K/DOQI Página de inicio
Publicaciones educativas seleccionadas Activadores de los receptores de la vitamina D K/DOQI 57