Calcimiméticos, paratiroidectomía y otras opciones terapéuticas

Calcimiméticos, paratiroidectomía y otras opciones terapéuticas
Módulo 6: Calcimiméticos, paratiroidectomía y otras opciones terapéuticas 1

Objetivos de aprendizaje
Al finalizar esta actividad, los participantes podrán Describir el uso de calcimiméticos Explicar en qué casos la paratiroidectomía constituye una opción de tratamiento Comparar y contrastar diferentes tipos de procedimientos de paratiroidectomía Identificar otras opciones de tratamiento, incluidos los bifosfonatos

Calcimiméticos 3

Pautas KDIGO para el uso de calcimiméticos
En pacientes en etapa 5D de la ERC y con HPT elevada o en aumento, se recomienda el uso de activadores de los receptores de la vitamina D (ARVD), calcimiméticos o una combinación de esos agentes a fin de reducir la HPT La selección inicial de fármacos para el tratamiento de HPT elevada debería basarse en los niveles de fósforo y calcio en suero y en otros aspectos de la ERC-TMO Las dosis de quelantes de fosfatos a base de calcio y que no contienen calcio deberían ajustarse de forma tal que los tratamientos para controlar la HPT no comprometan los niveles de fósforo y calcio En pacientes que sufren de hipocalcemia, los calcimiméticos deberían reducirse o suspenderse dependiendo la gravedad, los medicamentos concomitantes y los síntomas y signos clínicos Si los niveles de HPT intacta (HPTi) caen a un nivel dos veces menor que el límite superior de normalidad para el análisis, los ARVD y/o calcimiméticos deberían reducirse o suspenderse Pautas para KDIGO para el uso de calcimiméticos Las recomendaciones para KDIGO, que tienen poco sustento, se basan en los siguientes puntos: La ERC puede llevar a un aumento en el nivel de HPT circulante, el cual es un componente de la ERC-TMO. Reducir el nivel de HPT en suero ha sido el objetivo principal de la terapia durante 30 años. El hiperparatiroidismo grave está asociado con la morbilidad y mortalidad en pacientes en etapas 3-5D de la ERC. Distintos estudios de observación demuestran consistentemente un aumento en el riesgo relativo (RR) de muerte en pacientes en etapa 5D de la ERC que tienen valores extremos de HPT (<2 o >9 veces el límite normal superior del análisis). Una vez que se desarrolla, el hiperparatiroidismo grave puede ser resistente a la terapia médica/farmacológica y puede persistir después del transplante. Por lo tanto, deben evitarse los aumentos progresivos de la HPT. Es difícil establecer rangos de objetivos limitados para la HPTi en suero, ya que estudios trasversales en la población de pacientes con ERC muestran que la HPTi media aumenta y el rango se amplía con la ERC progresiva; existen problemas metodológicos respecto de la medición del hiperparatiroidismo, ya que los análisis difieren en sus mediciones de fragmentos de HPT en acumulación y existe variabilidad entre los análisis; con un deterioro progresivo de la función renal, los huesos se vuelven cada vez más resistentes a las acciones de la HPT; y el valor predictivo de la HPT para la histología ósea subyacente es pobre cuando los valores de HPT se encuentran alrededor de dos y nueve veces por encima del rango de laboratorio superior normal. En ensayos clínicos aleatorizados (ECA) de pacientes en etapas 3-4 de la ERC, los ARVD disminuyen los niveles de HPT en suero en comparación con el placebo. En ensayos clínicos aleatorizados (ECA) de pacientes en etapa 5D de la ERC, los ARVD y los calcimiméticos disminuyen los niveles de HPT en suero en comparación con el placebo. En etapas 3–5D de la ERC, los ARVD pueden aumentar los niveles de fósforo y calcio en suero en comparación con el placebo. Los datos experimentales obtenidos en laboratorio muestran diferencias en la eficacia y los efectos adversos de los ARVD, pero no se obtuvieron diferencias consistentes a través de un análisis de los estudios comparativos limitados en humanos. En estudios con pacientes en etapa 5D de la ERC, los calcimiméticos pueden reducir los niveles de fósforo y calcio en suero en comparación con el placebo. No existen ECA comparativos que evalúen el uso de los ARVD en comparación con la administración de calcimiméticos solos. No existen datos de ECA en pacientes con etapas 3–5D de la ERC que muestren directamente que el cambio en la HPT con los ARVD o cinacalcet generan mejores resultados clínicos o que describen adecuadamente un daño potencial. KDIGO Guidelines. Kidney Int. 2009;76(supl. 113). 3

Usos potenciales de los calcimiméticos
Tratamientos para condiciones paratiroideas Desórdenes paratiroideos heredados Hiperparatiroidismo primario y secundario Carcinomatosis paratiroidea Fracaso de la paratiroidectomía quirúrgica Localización ectópica de la glándula paratiroidea Paratiromatosis Rechazo de la cirugía paratiroidea Contraindicaciones quirúrgicas Tratamientos para condiciones cardiovasculares Hipertensión arterial Calcifilaxis Tratamientos para condiciones renales Diuréticos Insuficiencia renal crónica progresiva lenta Usos potenciales de los calcimiméticos Los agentes calcimiméticos son compuestos potentes que pueden ser muy útiles en el tratamiento del hiperpartiroidismo primario y secundario, el carcinoma paratiroideo, los desórdenes paratiroideos heredados y otros desórdenes raros, como la paratiromatosis y la calcifilaxis. Los resultados obtenidos con calcimiméticos de primera generación mostraron que es posible prevenir de forma segura y ralentizar el hiperparatiroidismo primario y secundario. Sin embargo, la débil biodisponibilidad y la variabilidad intraindividual de estos compuestos han impedido su desarrollo clínico. Muchos pacientes que fueron tratados con agentes calcimiméticos de segunda generación ya se encuentran en tratamiento con aglutinantes de fosfato y ARVD; esto representa un grupo de pacientes cuyo hiperparatiroidismo secundario no estaba bien controlado, a pesar de recibir dicha terapia. Asimismo, a pesar de los niveles bajos de calcio en suero observados con el tratamiento de calcimiméticos, hubo una supresión consistente de los niveles de la HPT que favoreció la impresionante potencia de estos compuestos. Urena P, et al. Kidney Int. 2003;63(suppl 85):S91-S96.

Uso de calcimiméticos para el tratamiento de la HPT elevada
Los calcimiméticos son moduladores alostéricos de los receptores de calcio (CaR) que aumentan la señal producida por la unión del calcio extracelular con los CaR a fin de aumentar el calcio intracelular y disminuir la liberación de HPT Algunos ensayos controlados aleatorizados de pacientes en etapa 5D de la ERC han demostrado que los calcimiméticos reducen los niveles de HPT en comparación con el placebo En estudios con pacientes en etapa 5D de la ERC, los calcimiméticos pueden reducir los niveles de fósforo y calcio en suero en comparación con el placebo Aún no se han realizado ensayos controlados aleatorizados para evaluar el uso de los ARVD en comparación con la administración de calcimiméticos solos No existen datos suficientes de ensayos controlados aleatorizados que demuestren que el cambio en la HPT con ARVD o calcimiméticos conduce a mejores resultados clínicos o describe adecuadamente el daño potencial en pacientes en etapas 3–5D de la ERC El cinacalcet es el único agente calcimimético clínicamente disponible Uso de calcimiméticos para el tratamiento de la HPT elevada El hiperparatiroidismo grave puede acarrear el desarrollo de prurito, empeoramiento de la función renal residual causada por la hipercalcemia, calcifilaxis, enfermedad cardiovascular, alteraciones neuromusculares, y muerte. A lo largo de los años, distintos enfoques del manejo del hiperparatiroidismo secundario incluyeron el uso de sales de calcio por vía oral y el aumento de los niveles de calcio dializado a fin de incrementar los niveles de calcio en suero, la indicación de ARVD, la realización de paratiroidectomías, y el uso de calcimiméticos solamente o en combinación con otros fármacos. Sin embargo, algunos pacientes con ERC tienen niveles de HPT que son inadecuadamente suprimidos, lo que lleva a un bajo recambio óseo o a una enfermedad ósea adinámica; dichas condiciones pueden ser exacerbadas por las medidas enumeradas anteriormente. Actualmente se sabe que el CaR se expresa en muchos órganos que controlan la homeostasis del calcio, incluidas las glándulas paratiroides, las células C tiroideas, el intestino, los riñones y otros tejidos. En las paratiroides, una activación del CaR estimula los caminos de señalización de las células para movilizar el calcio intracelular y disminuye la secreción de HPT, mientras que una inactivación reduce el calcio intracelular y aumenta la secreción de HPT. Los calcimiméticos son un grupo de fármacos que son moduladores alostéricos de CaR, que aumentan la señal provocada por el aglutinamiento del calcio ionizado extracelular al CaR, a fin de aumentar el calcio intracelular y disminuir la liberación de HPT. Por lo tanto, estos fármacos imitan un aumento en los niveles de calcio extracelular. Cinacalcet, el único agente calcimimético clínicamente disponible, no mejora la absorción intestinal de calcio y fósforo, y su acción se diferencia de la mayoría de los ARVD en que puede reducir la HPT sin aumentar los niveles circulantes de calcio y fosfato. KDIGO Guidelines. Kidney Int. 2009;76(supl. 113). 5

Actividad calcimimética
RVD CaR Célula paratiroidea Calcimiméticos  Síntesis de HPT CaR  Ca2+ Calcimiméticos Actúan sobre el CaR al imitar o potenciar los efectos del calcio Reducen el calcio en suero y el fosfato en suero en pacientes que padecen hiperparatiroidismo secundario y reciben tratamiento de diálisis, pero no en pacientes en etapas 3–4 de la ERC  Secreción de HPT Actividad calcimimética Los números de CaR y RVD son menores en pacientes con ERC, lo que resulta en una sensibilidad reducida de la glándula paratiroidea ante los cambios de calcio en suero y calcitriol. El CaR es responsable de emitir la señal mediada por calcio en las células paratiroideas y tiene un papel central en la regulación de la síntesis y la secreción de la HPT. Tradicionalmente, el hiperparatiroidismo secundario ha sido tratado con terapia de ARVD y calcio más aglutinantes de fosfato; sin embargo, con estas intervenciones, sólo unos pocos pacientes alcanzaron los objetivos de K/DOQI. Los calcimiméticos actúan sobre los CaR al imitar o potenciar los efectos del calcio Un aumento en los niveles de calcio en suero activa el CaR en las células paratiroideas, lo que se traduce en una reducción de la secreción y síntesis de la HPT a través de mecanismos de señalización intracelular. Los calcimiméticos potencian el efecto del calcio en suero y, por lo tanto, pueden reducir los niveles de calcio en suero y fosfato en suero (PO4) en pacientes que padecen hiperparatiroidismo secundario y reciben tratamiento de diálisis. No obstante, los calcimiméticos pueden disminuir los niveles de fosfato en suero únicamente en pacientes que reciben diálisis, pero no en pacientes en etapas 3 y 4 de la ERC o que han recibido un transplante renal. Asimismo, existe evidencia experimental que demuestra que los calcimiméticos pueden aumentar los números tanto de CaR como de RVD en las células paratiroideas.  HPT en suero  Ca2+ en suero  PO4 en suero (etapas 3–4 de la ERC ) Schlieper G, et al. Pediatr Nephrol. 2008;23:

Cinacalcet Cinacalcet Activador de CaR Utilizado para tratar
Interactúa con el CaR en la glándula paratiroidea a fin de aumentar la sensibilidad al calcio extracelular Cambia el punto de referencia del calcio de tal forma que el disminuir las concentraciones de calcio son necesarias para inhibir la HPT Inhibe la secreción de HPT sin elevar el calcio en suero Aún no se conocen los beneficios en comparación con las terapias actuales Puede ser un tratamiento efectivo para el hiperparatiroidismo secundario en pacientes con ERC que no reciben diálisis Sólo está aprobado para pacientes en etapa 5 de la ERC que reciben diálisis. Esto es debido a la hiperfosfatemia y la hipercalcemia en las etapas 3–4 de la ERC. H N F3C CH3 ●HCl Cinacalcet Activador de CaR Utilizado para tratar Hiperparatiroidismo secundario en ERC (etapa 5 únicamente) Cinacalcet El tratamiento calcimimético con Cinacalcet ha tenido como resultado una reducción efectiva de los niveles de HPT en estudios con animales y clínicos. La mayoría de los estudios clínicos se han realizado en pacientes que reciben diálisis, y sólo se han realizado unos pocos estudios en pacientes en etapas 3 y 4 de la ERC y en pacientes que recibieron transplantes renales. En pacientes en etapas 3 y 4 de la ERC, se ha informado que el Cinacalcet redujo los niveles de HPT, pero a expensas de aumentar los niveles de fosfato en suero. En pacientes que padecen hiperparatiroidismo secundario y reciben hemodiálisis, el tratamiento con Cinacalcet podría aumentar la cantidad de pacientes que alcanzan sus objetivos de K/DOQI para HPT, calcio, y fosfato, en comparación con la terapia estándar. Schmitt CP, et al. J Am Soc Nephrol. 2006;17:S78-S80. Komaba H, et al. Internal Med. 2008;47: Schlieper G, et al. Pediatr Nephrol. 2008;23: Conchol M, et al. Am J Kidney Dis. 2009;53: 7

Efectos adversos asociados con cinacalcet
Eventos adversos, incidencia ≥5% Hipocalcemia Cinacalcet no está indicado para pacientes con ERC que no reciben diálisis Riesgo aumentado de hipocalcemia en comparación con los pacientes con ERC y en tratamiento con diálisis, lo cual puede deberse a niveles basales de calcio más bajos Convulsiones Umbral de convulsiones reducido a causa de disminuciones significativas de calcio en suero Náuseas: 31% Vómitos: 27% Diarrea: 21% Mialgia: 15% Mareos: 10% Hipocalcemia: 8% Hipertensión: 7% Astenia: 7% Pérdida de apetito: 6% Dolores en el pecho, no cardíacos: 6% Infección en el lugar de acceso: 5% Efectos adversos asociados con Cinacalcet Los efectos secundarios del Cinacalcet están más comúnmente relacionados con molestias gastrointestinales e incluyen náuseas, vómitos, diarrea y pérdida de apetito. El tratamiento con Cinacalcet causa únicamente cambios mínimos en las hormonas intestinales. No está claro si, después de la ingesta de Cinacalcet, la reducción en el péptido intestinal vasoactivo (PIV) inducida por Cinacalcet o si el aumento en la sustancia P inducido por Cinacalcet son responsables por los síntomas no deseados. De forma alternativa, estos efectos secundarios pueden estar relacionados cuando el Cinacalcet se aglutina con el CaR en los intestinos. En tres estudios clínicos de pacientes con ERC que reciben diálisis, se observaron convulsiones (principalmente generalizadas o tonicoclónicas) en el 1.4% (9/656) de los pacientes tratados con Cinacalcet y el 0.4% (2/470) de los pacientes tratados con placebo. Aunque la base de la diferencia informada en el índice de convulsiones no está clara, el umbral para las convulsiones disminuye con reducciones significativas de los niveles de calcio en suero. Por lo tanto, los niveles de calcio en suero deberían ser monitoreados estrictamente en los pacientes que reciben Cinacalcet, especialmente en los pacientes con antecedentes de trastornos convulsivos. Durante la farmacovigilancia, se informaron casos aislados e idiosincráticos de hipotensión, empeoramiento de insuficiencia cardíaca o arritmia en pacientes con funciones cardíacas afectadas; en dichos casos, una relación causal con el Cinacalcet no puede excluirse totalmente y puede ser mediada por reducciones en los niveles de calcio en suero. Algunos datos de ensayos clínicos mostraron que la hipotensión se da en el 7% de los pacientes tratados con Cinacalcet y el 12% de los pacientes tratados con placebo. El Cinacalcet reduce el calcio en suero, por lo tanto, los pacientes deberían ser controlados de cerca para detectar la ocurrencia de hipocalcemia. Algunas manifestaciones potenciales de la hipocalcemia incluyen parestesias, mialgias, calambres, tetanía y convulsiones. Cinacalcet no está indicado para pacientes con ERC que no reciben diálisis. Los pacientes de ERC con hiperparatiroidismo secundario que no se encuentran en diálisis tienen mayor riesgo de sufrir hipocalcemia en comparación con los pacientes de ERC que reciben diálisis y son tratados con Cinacalcet; esto puede deberse a niveles de referencia de calcio más bajos. US Food and Drug Administration. Cinacalcet Product Label, Approved 11/12/2009.

Cinacalcet en pacientes que reciben diálisis
Análisis combinado de datos obtenidos de 4 ensayos aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo Comparó el cinacalcet (n=697) con placebo (n=487) en pacientes que reciben la terapia médica estándar (quelantes de fosfato y ARVD) para la hiperfosfatemia y el hiperparatiroidismo secundario Resultado clínico Eventos/100 Sujeto-Años Cociente de riesgos (IC de 95%) P Cinacalcet Control Paratiroidectomía 0.3 4.1 0.07 ( ) .009 Fracturas 3.2 6.9 0.46 ( ) .04 Hospitalización por causas cardiovasculares 15.0 19.7 0.61 ( ) .005 Hospitalización por diversas causas 67.0 71.0 1.03 ( ) NS Mortalidad 5.2 7.4 0.81 ( ) Cinacalcet en pacientes que reciben diálisis El hiperparatiroidismo secundario y el metabolismo mineral anormal tienen un papel importante en las enfermedades óseas y cardiovasculares en pacientes que padecen ERC. Cinacalcet, un calcimimético que modula el receptor-sensor de calcio, reduce la secreción de la HPT y disminuye las concentraciones de fósforo y calcio en suero en pacientes con enfermedad renal terminal (ERT) e hiperparatiroidismo secundario. Este estudio incluyó un análisis combinado de datos de seguridad (paratiroidectomías, fracturas, hospitalizaciones y mortalidad) de cuatro ensayos clínicos con diseño similar (aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo), que incluyó a 1184 sujetos (697 con Cinacalcet, 487 en control) con ERT e hiperparatiroidismo secundario no controlado (HPTi ≥300 pg/mL). El Cinacalcet o el placebo se administraron a sujetos que recibían atención médica estandarizada para la hiperfosfatemia y el hiperparatiroidismo secundario (aglutinantes de fosfato y ARVD). Los riesgos relativos (RR) y el Intervalo de Confianza (IC) del 95% se calcularon mediante una regresión proporcional de los riesgos con intervalos de seguimiento de entre 6 y 12 meses. Los datos de la Calidad de vida relacionada con la salud (HRQOL) se obtuvieron del Formulario corto 36 de resultados médicos (SF-36), y la escala de función cognitiva del instrumento de Calidad de vida en enfermedades renales (KDQOL-CF). La asignación aleatoria a Cinacalcet tuvo como resultado reducciones significativas en el riesgo de paratiroidectomía (RR 0.07, 95% IC 0.01–0.55), fracturas (RR 0.46, 95% IC 0.22–0.95), y hospitalización por causas cardiovasculares (RR 0.61, 95% IC 0.43–0.86) en comparación con el placebo. Los cambios en la HRQOL favorecieron a Cinacalcet, ya que se observaron cambios significativos en la calificación del Resumen de componente físico de SF-36 y los dominios específicos de Percepción general de salud y dolores físicos. Estos datos sugieren que, además de sus efectos sobre la HPT y el metabolismo mineral, Cinacalcet tiene efectos favorables sobre importantes resultados clínicos. Los pacientes que reciben cinacalcet también experimentaron una mejora significativa en diversas mediciones de la calidad de vida Cunningham J, et al. Kidney Int. 2005;68: 20

Fishbane S, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2008;3:1718-1725.
Estudio ACHIEVE Comparó las proporciones de pacientes de ERC que reciben diálisis que alcanzan los objetivos de tratamiento de K/DOQI tanto para la HPT como para Ca x P Variable principal de valoración Sujetos que alcanzan simultáneamente una HPT media entre pg/mL y un Ca X P medio de <55 mg2/dl2 Variables secundarias de valoración Sujetos que alcanzan los objetivos de K/DOQI para la HPT, Ca, P y Ca x P Cambio absoluto y porcentual de los valores de referencia en HPT, Ca, P y Ca x P Sujetos con una reducción de ≥30% en la HPT Grupos de tratamiento Cinacalcet-D (n=87): Cinacalcet más 1 μg de doxercalciferol por semana o 2 μg de paricalcitol por semana con diálisis Flex-D (n=86): Dosis inicial de 1 μg de doxercalciferol por semana o 2 μg de paricalcitol por semana, con una dosis flexible permitida durante la fase de titulación Estudio ACHIEVE Los pacientes con ERC que reciben diálisis a menudo desarrollan hiperparatiroidismo secundario y alteraciones en el metabolismo del fósforo y calcio. El estudio ACHIEVE fue diseñado para evaluar directamente la viabilidad de manejar el hiperparatiroidismo secundario dentro del contexto de las pautas para K/DOQI. Este ensayo prospectivo, aleatorizado y controlado comparó la eficacia y la seguridad de dos regímenes de tratamiento para controlar la HPT en pacientes con hiperparatiroidismo secundario que reciben hemodiálisis. Un grupo de tratamiento recibió el calcimimético Cinacalcet HCl (Cinacalcet) junto con dosis bajas constantes de ARVD (Cinacalcet-D). Esta intervención se centró en el Cinacalcet como tratamiento para el hiperparatiroidismo secundario a la vez que administraba dosis bajas de ARVD como terapia adyuvante. El segundo grupo de tratamiento usó dosis más altas, pero flexibles, de paricalcitol o doxercalciferol sin Cinacalcet (Flex-D). Se realizaron ajustes a las dosis para todos los agentes terapéuticos a fin de mantener los rangos objetivos óseos y minerales dentro de las pautas de tratamiento para K/DOQI. Se incluyeron individuos que recibían hemodiálisis y fueron tratados con ARVD en este estudio de 33 semanas. Los sujetos fueron asignados de forma aleatoria a cualquiera de los dos grupos, Cinacalcet-D o Flex-D, para alcanzar los objetivos minerales y óseos recomendados por K/DOQI. El estudio ACHIEVE incluyó una fase de selección que duró 6 semanas, incluida la fase de reposo farmacológico de ARVD, una fase de titulación de las dosis de 16 semanas, y una fase de evaluación de 11 semanas de duración. A continuación se muestran las variables principales y secundarias de valoración. Fishbane S, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2008;3:

ACHIEVE–Cambios absolutos en los parámetros bioquímicos
Cambio porcentual medio HPT Ca x P Ca P P=.003 P<.001 ACHIEVE–Cambios absolutos en los parámetros bioquímicos Se observaron diferencias significativas entre los grupos de tratamiento en HPTi, Ca x P, y Ca desde los valores de referencia hasta el final del estudio, y no hubo diferencias relevantes en los niveles de fósforo. Si bien el cambio en el fósforo entre los grupos no fue significativo, el pequeño incremento en el Ca y el relativamente alto aumento en el P en el grupo Flex-D puede llevar a considerar qué ARVD se utilizó predominantemente. Esto podría implicar que el doxercalciferol puede haber sido el fármaco preferido, aunque no se menciona qué proporción de pacientes usó qué ARVD. Cinacalcet-D (n=75) Flex-D (n=64) Fishbane S, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2008;3:

ACHIEVE–Proporción de sujetos que cumplieron los objetivos de K/DOQI
Sujetos que alcanzaron el objetivo (%) HPT ≤300 pg/mL y Ca X P <55 mg2/dL2 Reducción del ≥30% en la HPT P=.231; NS Sujetos que alcanzaron el objetivo (%) HPT pg/mL y Ca X P <55 mg2/dL2 ACHIEVE–Proporción de sujetos que cumplieron los objetivos de K/DOQI Muchos pacientes que recibieron Cinacalcet y un ARVD alcanzaron un nivel de HPT media de ≤300 pg/ml y una HPTi combinada de ≤300 y Ca x P de <55, en comparación con pacientes del grupo Flex-D. Sin embargo, la variable principal de valoración fue la proporción de pacientes que cumplían los objetivos de K/DOQI para HPTi y Ca x P. Dado que 14 pacientes en el grupo Cinacalcet-D contra 1 paciente en el grupo Flex-D tuvieron valores de PTH por debajo de 150, no hubo diferencia significativa entre los dos grupos en el cumplimiento de la variable principal de valoración del estudio (HPT y Ca x P <55). Los niveles de HPT en plasma también se redujo en un ≥30% en más pacientes en el grupo Cinacalcet-D en comparación con el grupo Flex-D. LA VARIABLE PRINCIPAL DE VALORACIÓN NO FUE ALCANZADA La HPT cayó por debajo de 150 pg/mL en 14 sujetos del grupo Cinacalcet-D y en 1 del grupo Flex-D Cinacalcet-D (n=75) Flex-D (n=64) Fishbane S, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2008;3:

ACHIEVE–Proporción de sujetos que cumplieron los objetivos de K/DOQI
Sujetos que alcanzaron el objetivo (%) * # Cinacalcet-D (n=75) Flex-D (n=64) ACHIEVE–Proporción de sujetos que cumplieron los objetivos de K/DOQI Este gráfico muestra la proporción de pacientes que cumplieron los objetivos de K/DOQI en sus respectivos grupos. Una cantidad significativamente mayor de pacientes en el grupo de Cinacalcet-D alcanzó los objetivos de calcio de K/DOQI entre (63% contra 25%) y 85% contra 27% tuvieron niveles de calcio <9.5. No hubo diferencias estadísticas entre los dos grupos en pacientes que alcanzaron HPT, P, Ca x P, y P <5.5. Más pacientes en el grupo Cinacalcet-D cumplieron con los cuatro objetivos de K/DOQI que pacientes en el grupo Flex-D (P=.017). El 8% de los pacientes en el grupo Cinacalcet-D cumplió con los cuatro objetivos de 4 K/DOQI simultáneamente, en comparación con un 0% de pacientes en el grupo Flex-D. Fishbane S, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2008;3: *P=.017; #P<.001

Estudio ADVANCE Diseñado para evaluar los efectos de cinacalcet más una dosis baja de ARVD versus la administración de ARVD únicamente en la calcificación de la arteria coronaria (CAC) Estudio abierto, aleatorizado, multicéntrico, multinacional en 360 pacientes adultos que reciben hemodiálisis con hiperparatiroidismo secundario de moderado a grave y un puntaje de CAC basal ≥30 Variable principal de valoración Cambio porcentual en el puntaje de CAC desde el valor basal hasta la semana 52 Los resultados preliminares indican que la administración de cinacalcet más ARVD, en comparación con la administración de ARVD solo, resulta en desenlaces más significativos en Los puntajes de CAC según el volumen, HPT en plasma media, Ca en suero, y P en suero La administración de cinacalcet más ARVD tendió a atenuar la progresión de la CAC, pero la diferencia en el cambio porcentual en la CAC desde el valor de referencia hasta la semana 52 no alcanzó significancia estadística Estudio ADVANCE El objetivo del estudio ADVANCE ("Estudio aleatorizado para evaluar los efectos de la administración de Cinacalcet más una dosis baja de Vitamina D sobre la calcificación vascular en sujetos con enfermedad renal crónica que reciben hemodiálisis") fue evaluar el efecto de la administración de Cinacalcet más una dosis baja de ARVD en comparación con la administración de dosis flexibles de ARVD sobre la progresión de la calcificación de la arteria coronaria (CAC) en pacientes que reciben hemodiálisis. El estudio ADVANCE es un estudio abierto, aleatorizado, multicéntrico, multinacional en pacientes adultos que reciben hemodiálisis con hiperparatiroidismo secundario de moderado a grave (HPT intacta [HPTi] >300 pg/mL o HPT biointacta >160 pg/mL) y con un puntaje de CAC de referencia de ≥30; los pacientes fueron estratificados según su puntaje de CAC (≥30–399, ≥400–999, ≥1000) y aleatorizados en un cociente 1:1 para Cinacalcet (30–180 mg/día) más una dosis baja de ARVD (grupo Cinacalcet ) o dosis flexibles de ARVD solo (grupo de control). El estudio tiene tres fases: selección, titulación de la dosis durante 20 semanas, y seguimiento durante 32 semanas. Los puntajes de CAC obtenidos a partir de tomografías computadas de corazón se determinaron en la fase de selección y en las semanas 28 y 52. La variable principal de valoración fue el cambio porcentual en el puntaje de CAC desde el valor de referencia hasta la Semana 52. Los sujetos (n = 360) fueron aleatorizados entre los grupos de control y de Cinacalcet. En ambos grupos, se usaron exclusivamente aglutinantes de fosfato a base de calcio y el objetivo terapéutico para la HPT fue pg/mL. Los puntajes de CAC según la escala de Agatston aumentaron un 31% desde los valores de referencia en el grupo de control y un 24% en el grupo de Cinacalcet (P=.073). Los puntajes de CAC según el volumen aumentaron un 30% desde los valores de referencia en el grupo de control y un 22% en el grupo de Cinacalcet (P=.009). Los puntajes de aorta según Agatston aumentaron un 33% y un 20%, respectivamente, en cada grupo (P=.073). Los niveles medios de HPT en plasma se redujeron en 65 pg/mL desde el valor de referencia hasta la semana 52 en el grupo de control y en 132 pg/mL en el grupo de Cinacalcet (P=.018). En contraste, el Ca medio en suero aumentó en 0.17 mg/dL en el grupo de control pero disminuyó en 0.51 mg/dL en el grupo Cinacalcet (P<.001). El P en suero se redujo en 0.24 mg/dL en el grupo de control y en 0.92 mg/dL en el grupo de Cinacalcet (P=.025). Estos resultados indican que el Cinacalcet con dosis bajas de ARVD proporcionaron un mejor control bioquímico del hiperparatiroidismo secundario que el tratamiento con ARVD únicamente. Floege J, et al. Nephrol Dial Transplant Advance Access. Raggi P, et al. Abstract presented at National Kidney Foundation Clinical Meeting, Orlando, FL, April, 2010.

Paratiroidectomía 3

Pautas para la paratiroidectomía
Recomendaciones de KDIGO (2009) La paratiroidectomía se recomienda para pacientes en etapas 3–5D de la ERC con hiperparatiroidismo grave que no responden a la terapia médica Recomendaciones de K/DOQI (2003) La paratiroidectomía debería recomendarse para pacientes con hiperparatiroidismo grave (niveles en suero persistentes de la HPT intacta de >800 pg/mL) asociado con hipercalcemia y/o hiperfosfatemia que son resistentes a la terapia Puede lograrse una terapia quirúrgica efectiva del hiperparatiroidismo grave mediante una paratiroidectomía subtotal o total con autotransplante de tejido paratiroideo Pautas para la paratiroidectomía Razones para las recomendaciones de KDIGO: Para pacientes que pueden someterse a cirugía, la paratiroidectomía es generalmente considerada cuando el hiperparatiroidismo es grave y no responde al manejo médico, normalmente después de un ensayo terapéutico de ARVD o Cinacalcet. La paratiroidectomía también podría considerarse cuando el manejo médico para reducir los niveles de HPT resulta en un aumento inaceptable de los niveles de fósforo o calcio en suero, lo cual sucede frecuentemente con la mayoría de los ARVD, o cuando el manejo médico no es tolerado a causa de los efectos adversos. Razones para las recomendaciones de K/DOQI: En general, se cree que la paratiroidectomía quirúrgica se ordena en la presencia de hiperparatiroidismo grave asociado con hipercalcemia, lo que excluye más enfoques con terapia médica, o con hiperfosfatemia que también puede excluir una terapia médica con ARVD. En esas circunstancias, la extracción quirúrgica de las glándulas paratiroideas puede constituir una terapia efectiva. Una indicación adicional para la paratiroidectomía quirúrgica es la presencia de calcifilaxis con niveles elevados de HPT (>500 pg/mL [55.0 pmol/L]), ya que hay varios informes de mejoras clínicas en pacientes con calcifilaxis después de dicha terapia. Sin embargo, es importante enfatizar que no todos los pacientes con calcifilaxis tienen altos niveles de HPT y que la paratiroidectomía no debería realizarse en ausencia de hiperparatiroidismo documentado. National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2003; 42: S1-S201. KDIGO Guidelines. Kidney Int. 2009;76(supl. 113). 15

Pautas para la paratiroidectomía – Continuación
Recomendación de K/DOQI Lo siguiente debe realizarse en pacientes paratiroidectomizados Deberían medirse los niveles de calcio ionizado en sangre cada 4–6 horas durante las primeras 48–72 horas después de la cirugía, y luego dos veces por día hasta que los niveles estén estables Si los niveles en sangre de calcio ionizado o de calcio total corregido caen debajo de lo normal (<0.9 mmol/L o <3.6 mg/dL correspondiente al nivel de calcio total corregido de 7.2 mg/dL), debería iniciarse una infusión de gluconato de calcio a una tasa de 1–2 mg de calcio elemental por kilogramo del peso corporal por hora, y ajustarse para mantener el calcio ionizado dentro del rango normal (4.6–5.4 mg/dL o 1.15–1.36 mmol/L) La infusión de calcio debería reducirse de forma gradual cuando el nivel de calcio ionizado alcanza el rango normal y permanece estable Pautas para la paratiroidectomía– Continuación Razones para las recomendaciones de K/DOQI: Existen muchas variaciones de procedimiento realizadas en la paratiroidectomía quirúrgica, que incluye la paratiroidectomía subtotal o total con o sin implantación de tejido paratiroideo (normalmente en el antebrazo). Todos estos métodos pueden derivar en resultados satisfactorios, y ninguna de esas técnicas parece brindar resultados superiores. La elección del procedimiento puede estar a criterio de los cirujanos involucrados. Es importante enfatizar que, si se considera la reimplantación de tejido paratiroideo, debería reimplantarse una parte de la glándula paratiroidea más pequeña (es decir, la glándula que tiene menos probabilidades de desarrollar hiperplasia nodular grave). La paratiroidectomía total probablemente no sea el procedimiento elegido para pacientes que pueden más adelante recibir un transplante de riñón, ya que el control posterior de los niveles de calcio en suero puede ser problemático. Las indicaciones para la paratiroidectomía quirúrgica no están bien definidas, y no existen estudios que definan criterios bioquímicos absolutos que puedan predecir si la terapia médica será o no efectiva y si la cirugía es necesaria para controlar el hiperparatiroidismo. Algunas sugerencias indican que es posible que pacientes con masas paratiroideas grandes no tengan éxito con los intentos de terapia médica y, por lo tanto, podría ser útil realizar evaluaciones de la masa paratiroidea con técnicas de ultrasonido o con radionúclidos a fin de predecir la eficacia de la terapia médica. Desafortunadamente, en este momento no existen pruebas suficientes para respaldar esto. Se ha presentado una alternativa a la extracción quirúrgica de las glándulas paratiroideas, mediante la cual el tejido paratiroideo se extrae mediante la inyección directa de alcohol en la glándula paratiroidea, utilizando un ultrasonido como guía. National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2003; 42: S1-S201. 16

Pautas para la paratiroidectomía – Continuación
Recomendación de K/DOQI Lo siguiente debe realizarse en pacientes paratiroidectomizados (continuación) Cuando la ingesta oral es posible, el paciente debería recibir 1–2 g de carbonato de calcio, 3 veces por día, y hasta 2 µg de calcitriol por día, y estas terapias deberían ajustarse según sea necesario para mantener el nivel de calcio ionizado dentro del rango normal Si el paciente recibía quelantes de fosfato antes de la cirugía, es posible que esta terapia deba ser suspendida o reducida según indiquen los niveles de fósforo en suero, y algunos pacientes pueden requerir suplementación de fosfatos Deben tomarse imágenes de las glándulas paratiroideas con escaneos con 99Tc-Sestamibi, ultrasonidos, tomografías computarizadas o resonancias magnéticas, antes de una cirugía de reexploración paratiroidea Pautas para la paratiroidectomía– Continuación Razones para las recomendaciones de K/DOQI: Ante la ausencia de criterios firmes para la cirugía, el uso de diferentes operaciones, el uso de la paratiroidectomía en grupos selectos y limitados de pacientes, el seguimiento limitado, y la heterogeneidad de los pacientes estudiados, es difícil brindar pautas decisivas para tratar la paratiroidectomía en pacientes con ERC. El monitoreo y control del hiperparatiroidismo siguen presentando un problema difícil y se necesita más información en varias áreas. Se necesitan correlaciones de valores de HPT con histología ósea en la presente era. Deben evaluarse nuevos análisis sobre HPT para conocer su utilidad clínica. Deben definirse los valores objetivo de HPT adecuados que se alcanzan mediante la terapia médica y relacionarse con la histología ósea. Deben definirse los valores objetivo de HPT adecuados durante el curso de la ERC en diferentes etapas de disfunción renal. National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2003; 42: S1-S201. 17

Paratiroidectomía quirúrgica
Utilizada para hiperparatiroidismo severo y resistente cuando también esta presente la hipercalcemia y/o la hiperfosfatemia La paratiroidectomía total con autoimplante en el antebrazo es el tratamiento preferido para el hiperparatiroidismo secundario, especialmente para pacientes que requieren hemodiálisis a largo plazo Se extraen todas las glándulas y se transplantan fragmentos de glándulas más pequeñas en el antebrazo Una cirugía mínimamente invasiva puede ser efectiva en pacientes con 1 nódulo Algunas desventajas potenciales de la paratiroidectomía incluyen Complicaciones pre y posquirúrgicas o relacionadas con la anestesia Daños al nervio laríngeo Imposibilidad de extraer o ubicar todas las glándulas, lo cual requeriría una cirugía adicional Ineficacia a causa de tejido paratiroideo ectópico Hipoparatiroidismo permanente e hipocalcemia grave Paratiroidectomía quirúrgica La paratiroidectomía quirúrgica es la opción de tratamiento más antigua para el hiperparatiroidismo y está reservada para pacientes resistentes a otras terapias. La cirugía acarrea riesgos, que incluyen riesgos relacionados con la anestesia, complicaciones pre y postquirúrgicas, y, el más importante, daños al nervio laríngeo recurrente. Asimismo, a causa de la cantidad variada de glándulas paratiroideas (4 es la cantidad normal, pero el rango está entre 3 y 7), es posible que la imposibilidad de extraer o localizar todas las glándulas resulte en la necesidad de realizar una cirugía adicional. Se ha comprobado que incluso la paratiroidectomía total no es efectiva en ciertos pacientes, posiblemente a causa de tejido paratiroideo ectópico. Sin embargo, la extracción de "demasiada" glándula paratiroidea, puede resultar en hipoparatiroidismo permanente e hipocalcemia grave, lo cual requeriría que se administre a los pacientes suplementos de calcio todos los días. Por lo tanto, si bien la paratiroidectomía es a menudo necesaria en pacientes con hiperparatiroidismo secundario grave y resistente, la opción quirúrgica sigue sin ser un tratamiento óptimo para los pacientes con ERC. En general, la paratiroidectomía total con autoimplante en el antebrazo se prefiere para pacientes con hiperparatiroidismo secundario, especialmente para pacientes que requieren hemodiálisis a largo plazo, ya que un autoimplante agrandado y resistente puede extraerse fácilmente del antebrazo. En este procedimiento, se extraen todas las glándulas y se transplantan fragmentos de glándulas más pequeñas en el antebrazo Una cirugía mínimamente invasiva puede ser efectiva en pacientes con 1 nódulo radioactivo solitario. Torres PU, et al. J Renal Nutr. 2006;16:87-99. Joy MS, et al. J Manag Care Pharm. 2007;13: Komaba H, et al. Inter Med. 2008;47: 15

Efectos bioquímicos de la paratiroidectomía quirúrgica
El estudio incluyó 12 pacientes en etapa 5 de la ERC con padecen hiperparatiroidismo secundario y que reciben hemodiálisis Los pacientes fueron sometidos a paratiroidectomía (PTX) total con autoimplantes en el antebrazo Las mediciones bioquímicas se evaluaron una semana antes de la PTX y 6 meses después Parámetro Pre-PTX Post-PTX P Total Ca (mg/mL) 9.3 (1.2) 8.5 (1.1) .09 P Inorgánico (mg/mL) 6.7 (1.8) 4.5 (1.5) <.001 HPT intacta (pg/mL) (685.1) 153.1 (189.2) .001 AP (U/L) 542.2 (835.4) 111.9 (68.2) .08 BAP (U/L) 135.6 (230.1) 24.5 (16.0) .16 TRAP (U/L) 9.1 (6.2) 2.7 (5.1) OPG (pmol/L) 19.2 (6.6) 17.2 (6.4) .135 25(OH)D3 (ng/mL) 30.1 (15.5) 37.8 (20.7) .201 Efectos bioquímicos de la paratiroidectomía quirúrgica Este estudio fue realizado para evaluar los cambios en los marcadores de la remodelación ósea después de una paratiroidectomía (PTX) en 12 pacientes adultos que fueron evaluados antes y seis meses después de la PTX. Se midieron los análisis de los marcadores bioquímicos del metabolismo óseo, como el calcio total e ionizado, el fósforo, la 25(OH)D3, la fosfatasa alcalina total (TAP), la fosfatasa alcalina específica del hueso (BAP), la HPT intacta, la osteoprotegerina (OPG), y la fosfatasa ácida tartrato-resistente 5b (TRAP). No se observaron cambios después de la PTX en el calcio ionizado y total en suero, TAP, BAP y 25(OH)D3. Después de la cirugía, se observó una reducción significativa en el fósforo en suero, la HPTi y la TRAP (P<.001). No se observaron cambios significativos en la OPG. Sin embargo, hubo una correlación positiva entre la OPG y la 25(OH)D3 antes y después de la cirugía (r=0.774, P=.014; y r=0.706, P=.01, respectivamente). El porcentaje de pacientes con deficiencia de vitamina D disminuyó de un 16.7% a un 8.3%, mientras que aquellos con niveles suficientes subió de 41.7% a 58.3%. Aunque el estudio incluyó únicamente una pequeña cantidad de pacientes, proporciona información sobre el estado de la vitamina D y el metabolismo óseo seis meses después de la PTX. La extracción de las glándulas paratiroideas redujo significativamente la resorción ósea e indicó una tendencia de aumento para la concentración de 25(OH)D3. No obstante, se requiere más investigación sobre la función exacta de la OPG y la BAP en el aumento de la remodelación ósea en pacientes con ERC-TMO. AP = Fosfatasas alcalinas BAP = Fosfatasas alcalinas óseas TRAP = Fosfatasa ácida tartrato-resistente 5b OPG = Osteoprotegerina Peters BSE, et al. Int Urol Nephrol. 2007;39: 16

Efectos de la paratiroidectomía quirúrgica sobre los eventos cardiovasculares y la mortalidad
Estudio prospectivo de una cohorte de 118 pacientes que hiperparatiroidismo secundario y que reciben hemodiálisis Pacientes seleccionados para PTX total con autoimplante en el antebrazo y que eran resistentes al tratamiento médico durante al menos 6 meses La resistencia al tratamiento médico se definio como HPT en suero >800 pg/mL y fosfato en suero >6.5 mg/100 mL 50 pacientes se sometieron a la PTX; 68 pacientes continuaron con el tratamiento médico La variable principal de valoración fueron los eventos cardiovasculares mayores (infarto de miocardio, muerte repentina, angina inestable, insuficiencia cardíaca y accidentes cerebrovasculares) La variable secundaria de valoración fue la mortalidad por diversas causas El seguimiento varió entre 4 y 78 meses (media de 30 meses) Efectos de la paratiroidectomía quirúrgica sobre los eventos cardiovasculares y la mortalidad Existen datos que sugieren que la paratiroidectomía (PTX) puede reducir la tasa de mortalidad general de pacientes con hiperparatiroidismo, aunque su impacto sobre la mortalidad cardiovascular y la morbilidad es controversial. La función de la PTX en la incidencia de eventos cardiovasculares y la mortalidad de pacientes que sufren de insuficiencia renal crónica e hiperparatiroidismo secundario no está clara. Por lo tanto, en este estudio, se compararon los efectos de la PTX sobre los eventos cardiovasculares y la mortalidad en pacientes con hemodiálisis crónica y con hiperparatiroidismo secundario grave contra los efectos en el tratamiento médico solo. Este fue un estudio analítico, prospectivo de cohorte en un grupo de 118 pacientes que reciben hemodiálisis y sufren hiperparatiroidismo secundario grave que no responde al tratamiento médico. Se seleccionaron pacientes para la PTX según su resistencia al tratamiento médico (definida como niveles en suero de HPT de >800 pg/mL y fosfato de >6.5 mg/100 mL después de un mínimo de 6 meses en tratamiento). Se seleccionaron pacientes diagnosticados con hiperparatiroidismo secundario resistente para la PTX. 50 sujetos se sometieron a la PTX (PTX total con autotransplante en el antebrazo), y 68 no se sometieron a la PTX. Las variables principales de valoración fueron los eventos cardiovasculares mayores (infarto de miocardio, muerte repentina, angina inestable, insuficiencia cardíaca y accidentes cerebrovasculares) y la variable secundaria de valoración fue la muerte por diversas causas, durante un seguimiento de entre 4 y 78 meses (media de 30 meses). Costa-Hong V, et al. Surgery. 2007;142: 17

Efectos de la paratiroidectomía quirúrgica sobre los eventos cardiovasculares y la mortalidad– Continuación Supervivencia sin eventos Supervivencia general P=.02 Proporción de supervivencia 20 40 60 80 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 0.0 Tiempo de seguimiento (en meses) PTX Sin PTX P=.001 Proporción de supervivencia 20 40 60 80 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 0.0 Tiempo de seguimiento (en meses) PTX Sin PTX Efectos de la paratiroidectomía quirúrgica sobre los eventos cardiovasculares y la mortalidad– Continuación Se realizó la PTX en 50 pacientes (42%), y 68 sujetos (58%) se mantuvieron en el tratamiento clínico solo. Hubo una reducción de la HPT en suero en todos los pacientes después de la PTX. La HPT en suero media se redujo de 1260 ± 151 a 104 ± 142 (pg/mL) después de la PTX (P<.01) y no se asociaron muertes a dicha cirugía. Se redujeron los eventos cardiovasculares en los pacientes que se sometieron a la PTX (prueba del orden logarítmico=.02). Ocurrieron 7 eventos cardiovasculares mayores (6 letales) entre los pacientes que se mantuvieron en el tratamiento médico solo (3 accidentes cerebrovasculares, 2 infartos de miocardio, 1 muerte repentina y 1 insuficiencia cardíaca); y 2 muertes repentinas ocurrieron en pacientes que se habían sometido a la PTX. Se determinó que los factores que estuvieron independientemente asociados con la incidencia de eventos cardiovasculares mayores fueron Sin PTX (RR=2.36, IC , P=.02,) y edad (RR=1.07, IC ,14, P=.009). La mortalidad general también disminuyó en pacientes que se sometieron a la PTX (prueba del orden logarítmico =.001). El análisis multivariante demostró que los factores independientemente asociados con la mortalidad general fueron Sin PTX (RR=2.34, IC , P=.007) y hematocritos (RR=1.15, IC , P=.01). Este estudio tiene varias limitaciones, incluido el hecho de que no es un estudio aleatorizado y que la cantidad de pacientes es relativamente pequeña. Además, el estudio no comparó la eficacia de las 2 modalidades diferentes de tratamiento (PTX contra intervención médica), ya que todos los sujetos ya habían sido tratados y eran resistentes a la intervención médica sola. Costa-Hong V, et al. Surgery. 2007;142: 18

Paratiroidectomía basada en terapias de inyección percutánea
Los tratamientos incluyen: terapia de inyección percutánea de etanol (TIPE), terapia de inyección percutánea de calcitriol (TIPC) y terapia de inyección percutánea de maxacalcitol (TIPM) Alternativa a los métodos quirúrgicos y efectiva para el hiperparatiroidismo resistente La glándula paratiroidea agrandada con hiperplasia nodular se infiltra selectivamente con etanol o calcitriol (ARVD) El tratamiento produce necrosis y reduce el volumen paratiroideo Debe usarse una dosis apropiada de calcitriol o sus análogos poco tiempo después de la terapia de la inyección directa Terapias de inyección percutánea para la paratiroidectomía Las terapias de inyección directa, como la terapia de inyección percutánea de etanol (TIPE), terapia de inyección percutánea de calcitriol (TIPC) y terapia de inyección percutánea de maxacalcitol (TIPM) constituyen tratamientos efectivos para el hiperparatiroidismo resistente. La diferencia principal entre la paratiroidectomía y la terapia de inyección directa es la selección de las glándulas objetivo. En la paratiroidectomía total con autotransplante, se extraen todas las glándulas y se transplantan fragmentos de glándulas más pequeñas en el antebrazo. Se han establecido las pautas para la cirugía, pero muchos pacientes asintomáticos no cumplen con los criterios quirúrgicos o no están médicamente aptos para someterse a una cirugía. Para dichos pacientes, se ha propuesto la TIPE, entre otras, como tratamiento alternativo. La TIPE fue introducida hace más de 20 años como una terapia mínimamente invasiva para el tratamiento del hiperparatiroidismo secundario con hiperplasia nodular y también ha sido utilizada en el tratamiento de nódulos tiroideos tóxicos en pacientes seleccionados. El propósito de la inyección de etanol en las glándulas paratiroideas es alcanzar una necrosis y una subsiguiente reducción del volumen y destrucción del adenoma. En la terapia de inyección directa, se infiltra selectivamente una glándula agrandada con hiperplasia nodular con etanol o calcitriol (análogos), y otras glándulas con hiperplasia difusa son tratadas con terapia médica. Debe usarse una dosis apropiada de calcitriol o sus análogos poco tiempo después de la terapia de inyección directa En un estudio clínico reciente, algunos pacientes con una glándula hiperplásica respondieron bien a la TIPE respecto al índice de eficacia, el período de remisión y el riesgo de sufrir una recaída. Una glándula agrandada es la mejor indicación para la TIPE. La selección del método óptimo para la intervención paratiroidea deberá determinarse según la cantidad y la ubicación de las glándulas agrandadas, así como la presencia de glándulas ectópicas. Komaba H, et al. Inter Med. 2008;47: Stratigis S, et al. Clin Endocrinol. 2008;69: 19

Efectos a largo plazo de la TIPC
El estudio incluyo 9 pacientes con HPTS moderado a severo Calcitriol se inyecto a un volumen de～200%-300% del volumen calculado de la glándula La eficacia de la TIPC fue evaluada a través de niveles de PTHi e imágenes de ultrasonido de las glándulas paratiroideas La terapia fue efectiva en 6 de 9 pacientes; la PTHi disminuyo a <360 pg/mL Antes de la TIPC Inmediatmente después de la TIPC 6 meses después de la TIPC Long-Term Biochemical Effects of PEIT This prospective study investigated the long-term efficacy and safety of PEIT as an alternative to surgery for the management of patients with primary hyperparathyroidism (pHPT). The study included 19 consecutive high risk patients with pHPT who met the criteria for surgery, with a mean follow-up of 19·6 ± 10·6 months. Under ultrasonic guidance, ethanol (95%) was injected into parathyroid glands with a volume of ≥0.15 cm3. Repeated ethanol injections were carried out, in 2 week intervals, until normalization of PTH was reached or until no residual blood supply was detected by ultrasound in the gland. Biochemical parameters were monitored throughout the study. At the 6-month follow-up, normalization of PTH levels (10-65 ng/l) was achieved in 11 (58%) patients (responders). Of the 8 remaining patients (nonresponders), 6 patients had reduced (but not normalized) PTH levels and 2 patients required parathyroid surgery. Seventeen (11 responders and 6 nonresponders) of the 19 patients (89·5%) became normocalcemic (serum Ca ≤2.57 mmol/l) and remained so for a mean follow-up of 21 months (8–39 months). The odds ratio (P<.05) of response versus no response to PEIT was 16.7-fold for pretreatment PTH <200 versus >200 ng/l. The authors concluded that PEIT is a safe and effective nonsurgical treatment for patients with pHPT who are unsuitable for surgical intervention. Flujo de sangre de las glándulas tratadas (rojo) Nakanishi S, et al. Nephrol Dial Transplant. 2003;18(Suppl 3):iii47-iii49. 20

Indicadores de la paratiroidectomía en pacientes que reciben hemodiálisis (1992–2002)
Estudiado en 1,689,594 pacientes que reciben hemodiálisis en los Estados Unidos para Comparar las tasas de incidencia de la paratiroidectomía por año calendario Describir los factores asociados con la paratiroidectomía subsiguiente Estimar los riesgos de mortalidad asociados con la paratiroidectomía Los resultados indicaron que la paratiroidectomía estuvo asociada con Edad más joven Género femenino Raza blanca Causas de ERT diferentes a la diabetes Mayor duración de hemodiálisis previas Uso de vitamina D intravenosa Riesgo de mortalidad incrementado 3–6 meses después de la cirugía y riesgo de mortalidad reducido después de ese momento, en comparación con los pacientes que no se sometieron a la paratiroidectomía Índices de la paratiroidectomía en pacientes que reciben hemodiálisis ( ) El manejo del hiperparatiroidismo ha cambiado drásticamente a medida que las opciones de terapias para evitar el hiperparatiroidismo grave continúan expandiéndose, e incluye etapas de detección, manipulación de la entrada y la salida de calcio y fosfato, la administración de aglutinantes de fosfato, las terapias con ARVD, y la eliminación efectiva de toxinas urémicas. Dada la disponibilidad en aumento de estrategias de tratamiento, la paratiroidectomía podría verse como un signo de fracaso de la medicina. Este estudio a largo plazo incluyó pacientes estadounidenses que recibían hemodiálisis durante los años 1992 a 2002, para comparar las tasas de incidencia de la paratiroidectomía por año calendario; describir los factores comórbidos y demográficos adicionales asociados subsiguientemente con la paratiroidectomía; y estimar los riesgos de mortalidad asociados con la paratiroidectomía. En el análisis, se incluyeron pacientes que tuvieron Medicare como su pagador principal y recibieron hemodiálisis en los Estados Unidos el día 1 de enero de cada año, desde 1992 hasta 2002; los pacientes se dividieron en grupos: de 1992 a 1996 y de 1997 a 2002. Los índices de la paratiroidectomía fueron notablemente más altos en pacientes que recibieron diálisis durante períodos de tiempo mayores y más bajos para pacientes que ya se habían sometido a paratiroidectomías. Otras asociaciones de la paratiroidectomía en modelos multivariantes incluyeron: edad más joven, sexo femenino, raza blanca, ausencia de diabetes, uso de vitamina D intravenosa, varias condiciones comórbidas, transplantes renales previos, y mediciones de HPT en el año precedente. Foley RN, et al. J Am Soc Nephrol. 2005;16: 21

Cada año P<.0001, comparado con el año de referencia (1992)
Índices de la paratiroidectomía en pacientes que reciben hemodiálisis (1992–2002) – Continuación 1992 1996 1997 1999 2001 1994 1993 1998 2000 2002 1995 Año Cada año P<.0001, comparado con el año de referencia (1992) Referencia Referencia Índices de la paratiroidectomía en pacientes que reciben hemodiálisis ( )– Continuación Los índices de paratiroidectomía generales, estimados en 11.6 por 1000 paciente-años en 1992, bajaron progresivamente a un 6.8 por 1000 paciente-años en Los índices subieron después de 1998, y alcanzaron un 11.8 por 1000 paciente-años en Se vieron tendencias similares cuando los pacientes fueron categorizados según la duración de sus tratamientos de hemodiálisis previos. Como se muestra en la diapositiva, con un modelo de riesgos proporcional que utiliza 1992 como grupo de referencia, el índice de peligro ajustado más bajo, 0.32, se encontró en 1998, seguido por 0.39 en 1999, 0.41 en 2000, 0.52 en 2001, y 0.53 en 2002. Además, el análisis reveló que las tasas no ajustadas de eventos fueron sustancialmente mayores en pacientes de raza negra que en pacientes de raza blanca. La inversión del índice de peligros en un modelo ajustado sugirió a los autores que las asociaciones raciales de la paratiroidectomía eran considerablemente modificadas por otras variables utilizadas en el proceso de ajuste. Existió una situación similar para la insuficiencia cardíaca congestiva variable. En un análisis del riesgo relativo de muerte ajustado después de la paratiroidectomía cuando se aplicó un método de caso de control se observó una asociación bifásica de mortalidad. Se observó un aumento en el riesgo relativo de muerte en los 3 a 6 meses posteriores a la paratiroidectomía, seguido de un riesgo menor en intervalos subsiguientes. Los autores concluyeron que las tendencias vistas en el estudio pueden reflejar un cambio en el entusiasmo por el uso agresivo de terapias que aumentan el calcio entre 1992 y 2002, posiblemente a causa del riesgo de enfermedad ósea con bajo recambio óseo y calcificación extraesquelética. Si el riesgo de hiperparatiroidismo intratable o autónomo aumenta con niveles más altos de HPT y mayor exposición, entonces pueden esperarse índices más altos de paratiroidectomía con prácticas de tratamiento menos agresivas. Foley RN, et al. J Am Soc Nephrol. 2005;16: 22

Bifosfonatos 3

Pautas KDIGO para el uso de bifosfonatos
Los pacientes en etapas 1–2 de la ERC con osteoporosis o un alto riesgo de fracturas deberían manejarse del mismo modo que la población general Los pacientes en la etapa 3 de la ERC con niveles normales de HPT y osteoporosis o alto riesgo de fracturas deberían manejarse del mismo modo que la población general Las opciones de tratamiento para pacientes en etapa 3 de la ERC con anormalidades bioquímicas de la ERC-TMO y una baja DMO o fracturas por fragilidad deberían tener en cuenta la magnitud y la reversibilidad de las anormalidades bioquímicas y la progresión de la ERC, y tener en consideración de una biopsia ósea Los pacientes en etapas 4–5D de la ERC con anormalidades bioquímicas de la ERC-TMO y una baja DMO o fracturas por fragilidad deberían someterse a biopsias óseas antes de comenzar una terapia con agentes anti-resorción Los niños y adolescentes en etapas 2–5D de la ERC, con déficits de altura relacionados deberían recibir somatropina humana recombinante cuando se desea un crecimiento adicional, después de que se traten, en primer lugar, la desnutrición y las anormalidades bioquímicas asociadas con la ERC-TMO Pautas para KDIGO para el uso de bifosfonatos Las recomendaciones para KDIGO se basan en los siguientes puntos: Los pacientes en etapas avanzadas de la ERC tienen un alto riesgo de sufrir fracturas que son dolorosas e incapacitantes. En pacientes que padecen osteoporosis relacionada con la edad, mediciones sustitutas como la densidad mineral ósea (DMO) se relacionan con los resultados clínicos. Esto no necesariamente se aplica a los pacientes en etapas 3–5D de la ERC, en quienes el riesgo de fractura es alto, independientemente de la DMO. En la osteoporosis posmenopáusica, los aumentos en la DMO relacionados con la medicación no siempre son directamente responsables por las reducciones en la incidencia de fracturas. Una DMO mejorada no necesariamente equivale a calidad ósea, que es un factor importante que contribuye a las fracturas por fragilidad ósea. Algunos estudios que evalúan medicaciones para el tratamiento de la osteoporosis posmenopáusica (risedronato, alendronato, teriparatida y raloxifeno) específicamente excluyeron pacientes con un nivel elevado de creatinina en suero, hiperparatiroidismo o AP anormales. Sin embargo, algunos análisis retrospectivos determinaron que esos fármacos tenían una eficacia similar, mejoraban la DMO y reducían las fracturas en personas con un IFGe reducido en comparación con aquellas personas que tenían un IFGe disminuido o normal. No se realizaron estudios que cumplieran con criterios basados en la evidencia para evaluar estas terapias en pacientes en etapas 3–5D de la ERC y con evidencia bioquímica de ERC-TMO. Existen múltiples factores adicionales que contribuyen a las fracturas en pacientes en etapas 3–5D de la ERC en comparación con la población general. El hueso es frecuentemente de una calidad anormal a causa de las anormalidades metabólicas específicas de las etapas 3-5D de la ERC y las terapias utilizadas. Además, los pacientes con ERC pueden tener un riesgo mayor a sufrir caídas. La patogénesis de la enfermedad ósea en pacientes con ERC-TMO es diferente de la relacionada con la osteoporosis posmenopáusica; por lo tanto, la extrapolación de resultados de estudios de osteoporosis a pacientes en etapas 3–5D de la ERC puede no ser válido, especialmente en relación con la seguridad a largo plazo. De esta manera, al evaluar las opciones de tratamiento para la DMO baja o la prevención de fracturas, los pacientes en etapas 1–3 de la ERC que no tienen evidencia de ERC-TMO deben ser diferenciados de los pacientes en etapas 3–5D de la ERC que no tienen evidencia de ERC-TMO. En el caso de niños, son comunes las anormalidades en el crecimiento lineal, y estas pueden corregirse con la administración de somatropina humana recombinante (rhGH). KDIGO Guidelines. Kidney Int. 2009;76(supl. 113). 26

Bifosfonatos Inhiben la resorción ósea mediada por osteoclastos a través de acciones sobre el reclutamiento, la diferenciación, la actividad de resorción, la apoptosis y la formación de los osteoclastos Pueden proteger a los osteocitos y a los osteoblastos de la apoptosis La eficacia está relacionada con la afinidad del bifosfonato por el mineral de los huesos Localización y retención altamente selectiva en los huesos con efectos adversos mínimos y baja absorción intestinal (1–4%) Tratamiento de elección para la enfermedad de Paget, enfermedad ósea osteolítica y metastásica, hipercalcemia asociada con cáncer y osteoporosis Pueden aumentar la masa ósea y reducir las fracturas de la columna vertebral en un 30–50% en mujeres posmenopáusicas con osteoporosis Conservan la arquitectura y la fuerza del hueso pero su uso prolongado puede llevar a una reducción en la fuerza a causa de un bajo recambio óseo Bifosfonatos La selectividad de los bifosfonatos para el tejido óseo más que para otros tejidos es la base de su utilidad en la práctica clínica. La ingesta preferencial de las superficies minerales y su absorción por éstas los relacionan estrechamente con los osteoclastos. Durante la resorción ósea, los bifosfonatos probablemente son internalizados por endocitosis junto con otros productos de la resorción. Se ha demostrado que los bifosfonatos pueden afectar la resorción ósea mediada por osteoclastos de diferentes maneras, que incluyen efectos sobre la diferenciación, la actividad de resorción y el reclutamiento de los osteoclastos, y pueden inducir la apoptosis. Uno de los primeros usos clínicos de los bifosfonatos fue como agentes para los estudios por imágenes de los huesos, para lo cual siguen siendo muy útiles en la detección de metástasis óseas y otras lesiones en los huesos. La aplicación clínica más impresionante de los bifosfonatos ha sido como inhibidores de la resorción ósea, especialmente en el caso de enfermedades para las cuales no existía un tratamiento efectivo previo. Por eso, los bifosfonatos se convirtieron en el tratamiento de elección para una gran variedad de enfermedades óseas en las cuales la actividad osteoclástica excesiva constituye una característica patológica importante, incluidas la enfermedad de Paget, la enfermedad ósea osteolítica y metastásica, la hipercalcemia asociada con cáncer y la osteoporosis. Además, los bifosfonatos han emergido como los tratamientos principales para la osteoporosis posmenopáusica y otras formas de osteoporosis. El etidronato fue el primero, seguido por el alendronato y el risedronato. Todos fueron aprobados como terapias en muchos países y pueden aumentar la masa ósea y reducir las fracturas de la columna vertebral en un 30–50% y otras fracturas en mujeres posmenopáusicas. La reducción en las fracturas puede estar relacionada con un incremento en la masa ósea que surge de la inhibición de la resorción ósea y una frecuencia reducida de activación de las unidades de remodelación ósea, así como del aumento en la mineralización. Russell RGG. Pediatrics. 2007;119:S150-S162. 24

Tipos de bifosfonatos Bifosfonatos que no contienen nitrógeno
Actúan como profármacos que se convierten en metabolitos activos Absorbidos por los osteoclastos e incorporados a análogos de ATP Los metabolitos de los análogos de ATP son citotóxicos, inhiben la función osteoclástica y pueden provocar la muerte celular Algunos ejemplos son el clodronato y el etidronato Bifosfonatos que contienen nitrógeno Son más potentes que los bifosfonatos que no contienen nitrógeno Interfieren con las reacciones metabólicas de los osteoclastos y afectan la actividad y supervivencia celular al alterar las funciones de prenilación y señalización de las proteínas reguladoras Entre los procesos alterados se incluyen la distribución citoesquelética, el transporte vesicular y la apoptosis Algunos ejemplos incluyen el alendronato, el ibandronato y el zoledronato Tipos de bifosfonatos Los bifosfonatos que no contienen nitrógeno, como el clodronato y el etidronato, se parecen mucho al pirofosfato y pueden incorporarse a análogos no hidrolizables de adenosín-trifosfato (ATP). Los metabolitos resultantes incluyen nucleótidos no hidrolizables (AppCp). Es probable que una acumulación intracelular de estos metabolitos dentro de los osteoclastos inhiba sus funciones y provoque la muerte celular de los osteoclastos. Los metabolitos de tipo AppCp de los bifosfonatos son citotóxicos cuando se internalizan y causan cambios en la morfología similares a aquellos observados en las células tratadas con clodronato, posiblemente por la interferencia de las enzimas mitocondriales de ATP. En general, este grupo de bifosfonatos parece actuar como un profármaco, que se convierte en metabolitos activos después de la absorción intracelular por parte de los osteoclastos. Una segunda clase de agentes incluye los bifosfonatos que contienen nitrógeno y son más potentes, como el alendronato, risedronato y el zoledronato. Los miembros de este grupo interfieren con otras reacciones metabólicas, de forma notable en el camino biosintético del mevalonato, y afectan la actividad y supervivencia celular, al interferir con la prenilación de la proteína y, por lo tanto, con las funciones de señalización de las proteínas regulatorias clave. El camino del mevalonato es una ruta biosintética responsable de la producción de colesterol, otros esteroles y lípidos isoprenoides como el isopentil difosfato (también llamado isopentil pirofosfato), así como el farnesil difosfato (FPP) y el geranilgeranil difosfato (GGPP). El FPP y el GGPP son necesarios para la prenilación de pequeñas GTPasas, que son importantes proteínas de señalización que regulan una variedad de importantes procesos celulares para la función osteoclástica, incluida la morfología celular, la distribución citoesquelética, el ondulamiento (ruffling) de las membranas, el transporte vesicular y la apoptosis. Russell RGG. Pediatrics. 2007;119:S150-S162. 25

Mecanismo de acción de los bifosfonatos que contienen nitrógeno
HMG-CoA Fosfomevalonato Χ Estatinas Mevalonato Difosfato de mevalonato Isopentil difosfato (IPP) FPP sintetasa Farnesil pirofosfato (FPP) Geranilgeranil difosfato (GGPP) Análogos de ATP (inducen la apoptosis osteoclástica) NCB GTPasas activadas (necesarias para la supervivencia y la función osteoclástica) Hueso Osteoclastos Bifosfonatos que contienen nitrógeno (NCB) Se unen al mineral óseo Incorporados durante la resorción mediante endocitosis Mecanismo de acción de los bifosfonatos que contienen nitrógeno Una vez que son absorbidos, los bifosfonatos tienen una alta afinidad por el mineral óseo y se une al calcio en el cristal de hidroxiapatita. El resto del bifosfonato absorbido no unido al hueso (40% a 60%) no se metaboliza y se elimina sin modificaciones mediante la excreción renal. Durante la resorción ósea osteoclástica, en un pH ácido por debajo del osteoclasto, la carga negativa de bifosfonatos se neutraliza y el bifosfonato se convierte en solución; en ese momento puede ser incorporado en las vesículas osteoclásticas, pasa a través del osteoclasto hasta la circulación, donde nuevamente pasa por la excreción renal o la recirculación nuevamente al hueso. Durante el paso a través del osteoclasto, parte del bifosfonato se libera de las vesículas. En el caso de los bifosfonatos que contienen nitrógeno, esto provoca la inhibición de la sintetasa de farnesil pirofosfato (FPP) de la enzima, una enzima en el camino de mevalonato, que es necesaria para la producción de FPP y GGPP. La inhibición de la FPP impide la prenilación de las proteínas de señalización de pequeñas GTPasas, que son necesarias para la función celular normal y la supervivencia de osteoclastos. Estos compuestos proporcionan colas de lípidos para las proteínas de señalización que influencian las funciones osteoclásticas esenciales de la diferenciación terminal, la adhesión, la endocitosis, la forma celular y la apoptosis. Note que las estatinas (inhibidores de la HMG-CoA reductasa) actúan a través del mismo camino, pero tienen como objetivo el hígado y no los huesos. Toussaint ND, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2009;4: 26 29

Usos de los bifosfonatos
ERC y baja DMO Proporcionan protección contra fracturas para pacientes con osteoporosis en la población general y pueden brindar beneficios similares en pacientes en etapas 1–3 de la ERC Pueden reducir el riesgo de fracturas en pacientes en etapas 4–5 de la ERC, pero debería considerarse la realización de una biopsia ósea antes de comenzar la terapia con bifosfonatos Los pacientes con ERC que más probablemente se beneficien con los bifosfonatos son aquellos que tienen una DMO baja pero resorciones óseas altas Hiperparatiroidismo inducido por la ERC La afinidad de los bifosfonatos con el hueso en pacientes que reciben diálisis está relacionada con el grado del hiperparatiroidismo Inhibe la resorción ósea mediada por osteoclastos con fosfato y calcio reducidos Usos de los bifosfonatos Si se usan de forma adecuada, los bifosfonatos brindan protección contra fracturas para pacientes con osteoporosis in en la población general, y muchos pacientes con ERC son tratados con bifosfonatos con la esperanza de que tengan la misma eficacia. Un análisis por combinación de nueve ensayos clínicos (8996 mujeres posmenopáusicas) sugirió que cuando se excluyen las causas secundarias de una DMO baja y los niveles en sangre de calcio, fosfato, HPT, ALP y vitamina D son normales (características de laboratorio de la ERC-TMO), el uso de los bifosfonatos en las etapas 1 a 3 de la ERC es seguro y resulta en reducciones de fracturas. Dado que no se ha demostrado que los bifosfonatos evitan fracturas en personas con DMO normal o con marcadores de referencia bajos para la formación de huesos, el subgrupo de pacientes con ERC grave que podrían recibir esta terapia estaría constituido por pacientes con DMO baja pero con resorción ósea alta. Incluso en este grupo, los bifosfonatos deben usarse con cuidado, ya que al reducir la resorción ósea y el calcio ionizado en suero, los bifosfonatos pueden estimular la liberación glandular de HPT e inducir la hiperplasia paratiroidea a lo largo del tiempo. Los beneficios potenciales de los bifosfonatos en el tratamiento de la osteodistrofia renal a causa del hiperparatiroidismo inducido por la ERC fueron inicialmente identificados en modelos con animales. En ratas nefrectomizadas, los bifosfonatos evitaron el aumento en la profundidad de erosión y el recambio óseo, y redujeron las disminuciones en la DMO asociadas con enfermedad ósea con alto recambio óseo. Clínicamente, la afinidad de los bifosfonatos con los huesos en pacientes que reciben diálisis está relacionada con el grado de hiperparatiroidismo, aunque los efectos de los bifosfonatos en la etapa 5D de la eRC han sido examinados únicamente en una cantidad limitada de estudios. Dichos estudios han demostrado diversos efectos, incluida la inhibición de la resorción ósea mediada por osteoclastos, con reducciones en el calcio, el fosfato y la hidroxiprolina. Además, algunos estudios han revelado que la deposición esquelética de los bifosfonatos se correlaciona de forma positiva con los niveles de HPT. Toussaint ND, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2009;4: 27

Usos de los bifosfonatos
Hipercalcemia y mieloma múltiple en la ERC Tratamiento exitoso para la hipercalcemia (común en el mieloma múltiple) Efectivos en la reducción de la hipercalcemia y el mejoramiento de la función renal en pacientes con mieloma que han sido hospitalizados por insuficiencia renal aguda Bien tolerados con depuración efectiva por la hemodiálisis Durante el tratamiento con glucocorticoides y después de transplantes Evitan o atenúan la pérdida ósea y reducen las fracturas en pacientes tratados con glucocorticoides sin disfunción renal En este momento, aún no está claro el rol de los bifosfonatos en los pacientes con ERC que fueron tratados con glucocorticoides Previenen la pérdida de DMO después de un transplante renal, pero se ha encontrado poca evidencia de reducción de fracturas Usos de los bifosfonatos Según se demuestra en informes de casos y series de casos en ERC, los bifosfonatos han sido aplicado con éxito para el tratamiento de la hipercalcemia, que es común en el mieloma múltiple. Aproximadamente el 30% de los pacientes con mieloma padecen impedimentos renales al momento del diagnóstico, y aproximadamente el 50% se ven afectados durante el curso de la enfermedad. Muchos desarrollan enfermedades renales terminales, pero existe un número limitado de informes de la administración de bifosfonatos en este grupo. En un pequeño ensayo, se demostró que el ibandronato reducía la hipercalcemia y mejoraba la función renal en pacientes con mieloma que fueron hospitalizados por insuficiencia renal aguda. En pacientes tratados con glucocorticoides sin impedimento renal, los bifosfonatos evitan o atenúan la pérdida ósea y reducen las fracturas. Sin embargo, en pacientes con ERC que comenzaron el tratamiento con glucocorticoides, debe administrarse calcio y colecalciferol o ergocalciferol como profilaxis de primera línea contra la pérdida de DMO, a menos que se determine la presencia de hipercalcemia. Aún no se ha clarificado el rol de los bifosfonatos para pacientes con ERC grave que son tratados con glucocorticoides. Para los pacientes con un bajo recambio óseo, existe una preocupación de que una mayor reducción de la remodelación ósea causada por los bifosfonatos pueda contribuir al deterioro de la microarquitectura e incrementar el riesgo de fracturas. Después de un transplante renal, las tasas de fracturas en la ERC son mayores que para los pacientes que reciben diálisis. Se ha demostrado que los bifosfonatos evitan la pérdida de DMO después de un transplante renal, pero, en general, no se han encontrado evidencias de una reducción en las fracturas. Esto puede reflejar una falta de poder estadístico de los estudios, o bien, puede ser el resultado de una ausencia verdadera de efectos de los bifosfonatos sobre el mejoramiento de la fuerza ósea después de un transplante, a pesar de que atenúan las pérdidas de DMO. Un análisis del tratamiento de las enfermedades óseas después de un transplante renal examinó el uso de bifosfonatos, así como de vitamina D y calcitonina, y determinó que ninguna intervención individual se vio asociada a una reducción en el riesgo de fracturas en comparación con el placebo. En dicho análisis, todas las intervenciones tuvieron efectos beneficiosos sobre la DMO en la columna lumbar, y los bifosfonatos y la vitamina D mejoraron la DMO en el cuello femoral, aunque los bifosfonatos fueron más efectivos en evitar la pérdida de DMO en comparación con la vitamina D. Toussaint ND, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2009;4: 28

Efectos del ibandronato en pacientes que reciben diálisis
Investigación sobre la tolerabilidad y eficacia a largo plazo del ibandronato como una adición a la terapia de calcitriol para la osteodistrofia renal en pacientes que reciben diálisis Se administró ibandronato intravenoso cada 4 semanas durante 48 semanas, inmediatamente después de la hemodiálisis en 16 pacientes Se evaluó la DMO en la columna lumbar como valor de referencia y a la semana 48 Los marcadores bioquímicos del metabolismo óseo que fueron medidos como valor de referencia, en la semana 4, en la semana 12 y en la semana 48 incluyeron la fosfatasa alcalina ósea (BAP), la fosfatasa ácida tartrato-resistente 5b (TRAP), β-Crosslaps (CTX), y HPT intacta Los niveles de magnesio, fósforo y calcio en suero fueron medidos como valor de referencia, a la semanas 1, 2, 3, y 4, y posteriormente, cada 4 semanas Efectos del ibandronato en pacientes que reciben diálisis Los bifosfonatos inhiben la resorción ósea mediada por osteoclastos y son comúnmente utilizados para tratar lesiones óseas metastásicas y osteoporosis (incluida la osteoporosis inducida por esteroides en los pacientes que han recibido transplantes de riñón). Los bifosfonatos, como el ibandronato que contiene nitrógeno, constituyen terapias potenciales para la osteodistrofia renal, en particular para pacientes con alto recambio óseo, y pueden ser beneficiosos para pacientes que reciben hemodiálisis. Este estudio abierto examinó la eficacia y la tolerabilidad del ibandronato como una adición a la terapia de K/DOQI con calcitriol para el tratamiento de la osteodistrofia renal en pacientes que reciben diálisis (N=16) por hasta 48 semanas. Todos los pacientes fueron tratados con 2 mg de ibandronato intravenoso mediante infusiones de 5 minutos cada 4 semanas, durante 48 semanas, inmediatamente después de la hemodiálisis. Los pacientes incluidos en el estudio tenían ERT, estaban recibiendo hemodiálisis convencional (3 veces por semana) y tenían niveles elevados de HPT de >12 pmol/L o fracturas previas de la columna lumbar. Se midió la DMO en la columna lumbar como valor de referencia (semana 0) y después de 48 semanas de tratamiento mediante tomografía computada cuantitativa. Se midieron varios marcadores bioquímicos del metabolismo óseo en las semanas 0, 4, 12 y 48, incluidas la fosfatasa alcalina ósea (BAP), fosfatasa ácida tartrato-resistente 5b (TRAP), β-Crosslaps (CTX), y HPT intacta. Se determinaron los niveles de magnesio, fosfato y calcio en suero en las semanas 0, 1, 2, 3 y 4, y posteriormente cada 4 semanas. Bergner R, et al. J Nephrol. 2008;21: 29

Tiempo luego del tratamiento
Efectos del ibandronato en pacientes que reciben diálisis – Continuación La DMO media aumentó significativamente desde el valor de referencia hasta la semana 48 (88.94 ± mg/mL versus ± mg/mL; P=.032) después del tratamiento con ibandronato Todos los marcadores bioquímicos tendieron a disminuir luego de la administración del ibandronato El magnesio y el calcio en suero permanecieron estables a lo largo del ensayo El fósforo en suero disminuyó entre el valor de referencia y la semana 12 Medición Tiempo luego del tratamiento Valor de referencia Semana 4 Semana 12 Semana 48 BAP (µg/L) 13.22 ± 7.22 12.99 ± 6.13 11.20 ± 5.39 10.00 ± 4.93 TRAP 5b (U/L) 5.36 ± 2.99 4.85 ± 3.43 5.13 ± 3.98 4.32 ± 2.67 CTX (µg/L) 1.38 ± 0.53 1.53 ± 0.54 1.25 ± 0.72 0.95 ± 0.50* HPTi (pmol/L) 20.64 ± 8.60 24.50 ± 8.51 26.95 ± 11.55 18.99 ± 12.19 Efectos del ibandronato en pacientes que reciben diálisis – Continuación Durante el estudio, 1 paciente se retiró, 3 murieron y 1 fue excluido por falta de cumplimiento; un total de 11 pacientes se incluyeron en el análisis después de 48 semanas. Todos los pacientes tuvieron una baja DMO en la columna lumbar como valor de referencia (semana 0), y todos los pacientes tenían niveles elevados de HPT que eran al menos dos veces más altos que lo normal. La DMO media aumentó de ± mg/mL en la semana 0 a ± mg/mL en la semana 48 (P=.032), lo que representó un aumento del 5.1%. Todos los marcadores séricos del metabolismo óseo tendieron a disminuir durante el período de 48 semanas del estudio, tal como se muestra en la tabla en la diapositiva. Los niveles de BAP (un marcador de la actividad osteoblástica) disminuyeron sólo un poco dentro del rango normal (6-15 µg/L) de 13.2 µg/L en la semana 0 a 10.0 µg/L en la semana 48. Los niveles de TRAP 5b (que indican la actividad osteoclástica) disminuyeron un 19.4% de 5.36 U/L en la semana 0 a 4.32 U/L en la semana 48 (rango normal U/L). El nivel de CTX medio (marcador de resorción ósea) disminuyó significativamente de 1.38 µg/L en la semana 0, a 0.95 µg/L en la semana 48, aunque se mantuvo sobre el límite superior normal (0.71 µg/L). El nivel de HPT media inicialmente aumentó de pmol/L en la semana 0 a pmol/L en la semana 12, antes de bajar a pmol/L en la semana 48 (reducción del 7.99% en comparación con la semana 0). Este nivel se mantuvo por sobre el rango normal ( pmol/L). El calcio y el magnesio se mantuvieron estables y dentro del rango normal, pero los niveles de fosfato disminuyeron significativamente entre el valor de referencia y la semana 12. Después de que esto fue comunicado a los pacientes, su cumplimiento de los parámetro dietarios disminuyó, lo cual llevó a un incremento en el nivel de fosfato medio a la semana 36. Luego de más discusiones, se restableció el cumplimiento de los parámetros dietarios y los niveles de fósforo disminuyeron de forma significativa al llegar a la semana 48. Los autores concluyeron que en los pacientes con ERT y una baja DMO (osteopenia u osteoporosis) a causa de osteodistrofia renal, el ibandronato redujo significativamente la DMO, y el recambio óseo disminuyó en pacientes que tenían un alto recambio óseo. El iIbandronato fue bien tolerado y efectivo en este pequeño grupo de pacientes, y, por lo tanto, puede ser una opción de tratamiento adicional al calcitriol en pacientes con ERT y baja DMO. P<.05, comparado con el valor de referencia Bergner R, et al. J Nephrol. 2008;21: 30

Conclusiones Los calcimiméticos modulan los receptores de calcio (CaR) para aumentar la señal producida por la unión del calcio extracelular con los CaR a fin de incrementar el calcio intracelular y disminuir la liberación de HPT Los calcimiméticos inhiben la secreción de HPT sin elevar el calcio en suero, pero se desconocen sus beneficios, en comparación con las terapias actuales Las pautas para KDIGO 2009 recomiendan la paratiroidectomía para pacientes en etapas 3–5D de la ERC con hiperparatiroidismo severo que no responden a la terapia médica Cuando se requiere una paratiroidectomía quirúrgica, la paratiroidectomía total con autoimplante en el antebrazo es el tratamiento preferido para el hiperparatiroidismo secundario, especialmente para pacientes que requieren hemodiálisis a largo plazo Los bifosfonatos son el tratamiento de elección para la enfermedad de Paget, enfermedad ósea osteolítica y metastásica, hipercalcemia asociada con cáncer y osteoporosis

Calcimiméticos, paratiroidectomía y otras opciones terapéuticas

Presentaciones similares

Presentación del tema: "Calcimiméticos, paratiroidectomía y otras opciones terapéuticas"— Transcripción de la presentación:

Presentaciones similares

Sobre el proyecto

Feedback

Iniciar la sesión

Autorizarse a través de una red social:

Calcimiméticos, paratiroidectomía y otras opciones terapéuticas

Presentaciones similares

Presentación del tema: "Calcimiméticos, paratiroidectomía y otras opciones terapéuticas"— Transcripción de la presentación:

Presentaciones similares

Sobre el proyecto

Feedback