Nuevas perspectivas en el tratamiento de la EPOC

Presentación del tema: "Nuevas perspectivas en el tratamiento de la EPOC"— Transcripción de la presentación:

1 Nuevas perspectivas en el tratamiento de la EPOC
Dr. Manuel Brufal Neumología Hospital Virgen de los Lirios (Alcoy)

2 Tratamiento en fase estable
Valorar: IQ y Oxigenoterapia Glucocorticoides inh, si existen exacerba. Repetidas. Teofilina Asociar tto regular con 1 ó más BD de acción larga. Valorar Glucocorticoides inh y Rehabilitación Asociar Broncodilatadores de acción corta a demanda Prevenir factores de riesgo (Tabaco). Vacunación antigripal Estadio IV Muy grave FEV1 <30% Estadio III Grave FEV % Estadio II Moderada FEV % Estadio I Leve FEV1 >80% Estadio 0 Riesgo 1.3. Tratamientos controvertidos. Metilxantinas orales: No están claros los efectos de las metilxantinas (teofilina y aminofilina) orales sobre la exacerbación y la mortalidad en la EPOC. Sin embargo parecen conferir algunos efectos beneficiosos sobre el FEV1, al igual que sobre el contenido de arterial de oxígeno y dióxido de carbono de pacientes con EPOC moderada o grave. Las metilxantinas son broncodilatadoras débiles y elevado riesgo de efectos secundarios (3), las teofilinas aumentan el riesgo de nauseas aproximadamente unas 7 veces. Por su menor eficacia, respecto a los agonistas beta2 inhalados y anticolinérgicos, y su mayor toxicidad, se consideran fármacos de segunda línea (3), a introducir siempre que se pueda apreciar una mejoría clínica significativa. Se recomiendan dosis que determinen concentraciones entre 5-15 μg/ml, que deben ajustarse determinando las concentraciones pico en sangre, en función de la respuesta o modificación en los factores que afectan a su metabolismo (aumenta su vida media: eritromicina, quinolonas, prednisolona,...; la reducen: tabaquismo activo, barbitúricos, difenihidantoina,...). Tratamientos sustitutivos con α1-antitripsina: Estudios no controlados manifestaron la posible utilidad del uso de alfa-1-antiptripsina purificada, en pacientes con fenotipo homocigoto PiZZ que padecen enfisema pulmonar y títulos séricos bajos de alfa-1-antitripsina, describiéndose un efecto beneficioso leve en unos casos, y en otros evoluciones desfavorables a pesar del tratamiento. Las evidencias científicas que apoyan su utilidad son insuficientes y su coste económico es muy elevado, por lo que no puede recomendarse su empleo generalizado (3). Mucolíticos, antioxidantes y otros: No existe evidencia suficiente, aunque se hayan descrito puntuales efectos beneficiosos parciales, para el empleo en pacientes con EPOC de otras múltiples moléculas3 : mucolíticos, antioxidantes, cromoglicato sódico, neodrocomilo sódico, antileucotrienos, inhibidores de la fosfodiesterasa IV. Los ensayos realizados con N-acetilcisteína han demostrado una reducción de la frecuencia de exacerbaciones en el paciente con EPOC leve/moderada, pero en el paciente con EPOC grave no existe una evidencia suficiente para mantener que reduce las exacerbaciones o la frecuencia de hospitalización (4). Cirugía reducción del volumen pulmonar: En tres ensayos clínicos bien realizados (1321 pacientes) (51-53), se demostró que la cirugía de reducción del volumen pulmonar (CRVP) mejora la calidad de vida relacionada con la salud y la tolerancia al ejercicio de pacientes con un FEV1 menor del 30% del valor de referencia. Aunque ni en los casos seleccionados cuidadosamente, la CRVP modificó las tasas de mortalidad a cinco años, y la mortalidad a corto plazo fue mayor entre los pacientes que recibieron CRVP que entre los que recibieron tratamiento médico. En pacientes con FEV1 menor del 20% del valor de referencia la CVRP aumento el riesgo de mortalidad aproximadamente 4 veces más allá que el tratamiento médico (54). El enfisema heterogéneo de predominio en los lóbulos superiores es un criterio de buen pronóstico, mientras que el enfisema homogéneo asociado con capacidad de difusión del monóxido de carbono (DLco) menor de 20% y/o FEV1 menor de 20% son criterios de alto riesgo quirúrgico y escasa mejoría funcional (4). Por lo que en estos momentos no puede recomendarse la CRVP en la mayoría de los pacientes con EPOC. Trasplante pulmonar: Debe reservarse para casos con EPOC muy avanzada, sin procesos comórbidos mayores y con esperanza de vida menor de 2-3 años. La supervivencia media al año del trasplante es del 79% y a los tres años del 62% (3). Las distintas organizaciones médicas han publicado recomendaciones sobre el momento de valoración del trasplante (55), basadas en criterios clínicos y funcionales, y teniendo en cuenta la posibilidad de sobrevivir en la lista de espera. Se considera la posible indicación de trasplante pulmonar en la EPOC en las siguientes condiciones (3, 4): -Edad inferior a 65 años. -Enfermedad muy avanzada que progresa a pesar del tratamiento óptimo (FEV1<25% tras broncodilatador, en especial si va acompañado de hipercapnia o hipertensión pulmonar. Curso progresivo, frecuencia y gravedad de las agudizaciones). -Ausencia de enfermedad concomitante grave. -Potencial de rehabilitación. A pesar de que puede mejorar el estado funcional y la tolerancia al ejercicio, no se han llevado a cabo estudios bien realizados que demuestren beneficios sobre la supervivencia.

3 Tratamiento Abandono tabáquico Tratamiento farmacológico:
a. BD: -2 adrenérgicos: Acc. Corta (4 h acc.): Salbutamol y Terbutalina Acc. Larga (12 h acc.) : Salmeterol y Formoterol Acc. Larga (24 h acc.) : Indacaterol Anticolinérgicos: Acc. Corta (6 h acc.) : Bromuro Ipratropio Acc. Larga (24 h acc.) : Tiotropio Metilxantinas: Teofilina b. Corticoides inhalados: Beclometasona, Budesonida y Fluticasona 3. Oxigenoterapia +/- Ventilación mecánica no invasiva 4. Rehabilitación 5. Tratamiento quirúrgico 6. Tratamiento de las agudizaciones

4 AGUDIZACIONES EPOC Rh O2 VNI IQ BD Cortis Prevención Tabaquismo

5 ¿Hacia dónde encaminamos los pasos?
Genética: prediposición (sólo 1/4 de los fumadores desarrollan EPOC) Mejores métodos de prevención y evitación Nuevos fármacos broncodilatadores Nuevos sistemas de administración Plantear fenotipos con distintas terapias Fármacos específicos de la inflamación del paciente con EPOC

6 ¿Hacia dónde encaminamos los pasos?
Genética: prediposición (sólo 1/4 de los fumadores desarrollan EPOC) Mejores métodos de prevención y evitación Nuevos fármacos broncodilatadores Nuevas combinaciones de fármacos Nuevos sistemas de administración Plantear fenotipos con terapias más específicas Fármacos específicos de la inflamación del paciente con EPOC

7 Nuevos fármacos Broncodilatadores

8 Indacaterol: rápido inicio de acción
††† ††† *** *** 200 180 160 140 120 100 80 60 40 20 ††† ††† *** *** *** ††† *** ††† *** *** *** *** FEV1 difference versus placebo (mL) *** ** Time post-dose (minutes) **p<0.01, ***p<0.001 vs placebo; †††p<0.05 vs tiotropium The dotted line represents the 120 mL MCID vs placebo Data are LSM 8 8

9 Indacaterol: Larga duración de acción
Indacaterol 150 µg una vez al día (n=82) Indacaterol 300 µg una vez al día (n=90) Tiotropio 18 µg una vez al día (n=90) Placebo (n=69) 1,6 1,5 1,4 FEV1 (l) 1,3 1,2 1,1 1,0 -1 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 23 24 Tratamiento Tiempo después de la administración (horas) Los datos son las medias de los mínimos cuadrados. No se realizó espirometría entre 11 h 45 min y 23 h 10 min después de la administración. p<0,05 para indacaterol (ambas dosis) y tiotropio frente a placebo en todos los tiempos; p<0,05 para indacaterol 300 μg frente a tiotropio a los −50, −15 y 5 minutos, 2 horas, 4 horas y 23 horas 10 minutos 9 9

10 Indacaterol: Seguridad y Tolerabilidad Perfil de acontecimientos adversos: Estudio de seguridad de 52 semanas Indacaterol 150 μg o.d. (n=144) 300 µg o.d. (n=146) Placebo (n=124) Cualquier AA 111 (77,1) 112 (76,7) 85 (68,5) Empeoramiento de la EPOC 35 (24,3) 39 (26,7) 35 (28,2) Nasofaringitis 25 (17,4) 26 (17,8) 21 (16,9) Tos 18 (12,5) 16 (11,0) 8 (6,5) Retirada por AA 4 (2,8) 2 (1,4) 7 (5,6) Cualquier AAG 15 (10,4) 19 (13,0) 13 (10,5) Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos 7 (4,8) 3 (2,4) Infecciones e infestaciones 2 (1,6) Trastornos cardíacos 1 (0,7) 4 (2,7) 4 (3,2) Rennard SI et al Once-daily indacaterol provides effective bronchodilation over 1 year of treatment in patients with COPD. Presentado en ACCP Octubre al 5 de Noviembre, 2009, San Diego, CA, USA 10

11 Indacaterol: características diferenciales
Inicio de acción Lento Rápido 12 h Salmeterol Formoterol Duración de acción 24 h Tiotropio Indacaterol El rápido inicio de acción y la administración en una sola toma diaria pueden aportar ventajas tanto desde el punto de vista del consumo de medicación de rescate como de la mejoría de cumplimentación. 11 11

12 Otros tratamientos broncodilatadores en desarrollo
Seifart C, Vogelmeier C. Expert Opin Emerg Drugs Mar;14(1): 12

13 Nuevos sistemas de administración

14 Dispositivo Breezhaler®
Dispositivo Breezhaler® El dispositivo adaptado a los pacientes con EPOC Baja resistencia al aire (0,07 cmH2O½ L–1 min) Adecuado para todos pacientes con EPOC, incluso los que presentan obstrucción grave1 La confirmación visual y auditiva proporciona confianza de que se ha tomado la dosis completa Se oye (cápsula giratoria) Se siente (sabor a lactosa) Se ve (cápsula vacía) Tamaño compacto Singh D. Dose Delivery Characterization Of Indacaterol Following Inhalation by COPD Patients, [Publication Page: A4419] Presentado en ATS 18 de Mayo 2010 14 14

15 Sistema Respimat

16 Plantear fenotipos con terapias más específicas

17 EPOC - Definición La EPOC se caracteriza por la presencia de obstrucción crónica y poco reversible al flujo aéreo asociada a una reacción inflamatoria anómala principalmente frente al humo del tabaco1,2. La EPOC se asocia a inflamación crónica con remodelado que afecta a las vías aéreas, parénquima y arterias pulmonares1,2. La EPOC es una enfermedad prevenible, tratable y con repercusión sistémica1,2. 1Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global Strategy for Diagnosis, Management, and Prevention of COPD Updated Accessed June 22, 2010 2Guía de práctica clínica de diagnóstico y tratamiento de la Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica. SEPAR-ALAT, 17 17

18 Fenotipos: heterogeneidad genética de la EPOC
La EPOC es una enfermedad heterogénea que engloba multiples subfenotipos. Los diferentes fenotipos pueden tener distinta contribución genética por lo que los diferentes estudios deben considerar esta heterogeneidad Puede existir una variabilidad interindividual en respuesta al tratamiento con diferentes fármacos Hersh CP. Pharmacogenomics. 2010;11(2):237-47

19 La inflamación crónica causa cambios estructurales y estrechamiento de las vías aéreas pequeñas en la EPOC Inhalación agentes nocivos ( cigarrillos, contaminantes) Inflamación Daño pulmonar Estrechamiento vías aéreas y fibrosis Hipersecreción de moco (Bronquitis crónica) Destrucción parénquima alveolar (Enfisema) 19 19

20 Mediadores inflamatorios sistémicos en la EPOC
Células inflamatorias: Macrófagos alveolares Neutrófilos Linfocitos T Mediadores: Proteína C reactiva Interleukina 6 Interleukina 8 TNF alfa Radicales libres de oxígeno Se han vinculado distintos mediadores inflamatorios sistémicos en la EPOC, como los que se muestran en esta diapositiva 20

21 Inflamación en Asma y EPOC
Sensibilización Agente nocivo Asthmatic airway inflammation COPD airway inflammation Linfocitos T CD4+ Linfocitos T CD8+ Eosinófilos Macrófagos Macrófagos Neutrofilos Mastocitos Speaker Notes Asthma and COPD are both characterised by airflow limitation resultant from airway inflammation, and the two conditions may coexist. However, the underlying chronic airway inflammation is often very different in these two diseases. The types of inflammatory cells differs between COPD and asthma as do other pathophysiological features. Some cases have features of both COPD and asthma. Additional Information There are distinct differences in the phenotypic characteristics of airway inflammation between COPD and asthma: The eosinophil is the most prominent inflammatory cell type in asthma, with mast cells, lymphocytes, and macrophages playing important, but less prominent, roles. In COPD, the cellular composition of the airway inflammatory infiltrate differs, with neutrophils, macrophages, and lymphocytes assuming prominence and the eosinophils playing a minor role, except in the setting of exacerbations. Additional features distinguishing COPD from asthma include the greater extent of damage to lung parenchyma and irreversibility of airflow limitation in COPD. Enhanced airway hyper-responsiveness is a key feature of asthma, but is variable in COPD. Asthma is an independent risk factor for development of COPD. References From the Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease, Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) Available from: Sutherland ER, Martin RJ. Airway inflammation in chronic obstructive pulmonary disease: comparisons with asthma. J Clin Allergy Immunol. 2003;112: Gran Poca Limitación flujo aéreo reversibilidad Reversibilidad Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease, Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) Available from: Sutherland ER, et al. J Clin Allergy Immunol. 2003;112: 21

22 Propuesta de diferenciación fenotípica
Marc Miravitlles. Arch Bronconeumol.2009; 45(Supl.5) :27-34

23 Algoritmos basados en identificación de fenotipos
Speaker notes The symptoms of COPD vary between individual patients. Many patients with COPD suffer from symptoms associated with chronic bronchitis, including chronic cough and/or sputum production. Recent studies have showed that patients with chronic cough and sputum have more than twice the number of exacerbations compared with patients without these symptoms.1,2 Among 2,500 patients in the COPDGene Study, those with symptoms of chronic bronchitis had significantly more frequent and more severe exacerbations than patients without these symptoms, even though both groups had similar FEV1 levels.2 Symptoms of chronic cough and sputum are also associated with steep lung function decline3 and increased mortality.4,5 References Burgel PR, Nesme-Meyer P, Chanez P, et al. Cough and sputum production are associated with frequent exacerbations and hospitalizations in COPD subjects. Chest 2009;135: Kim V, Han MK, Vance GB, et al. Chronic bronchitic symptoms are associated with worse symptoms and greater exacerbation frequency in COPD. Am J Respir Crit Care Med 2010;181:A1533. Vestbo J, Prescott E and Lange P. Association of chronic mucus hypersecretion with FEV1 decline and chronic obstructive pulmonary disease morbidity. Am J Respir Crit Care Med 1996;153:1530–1535 . Ekberg-Aronsson M, Pehrsson K, Nilsson J-A, et al. Mortality in GOLD stages of COPD and its dependence on symptoms of chronic bronchitis. Respir Res 2005;6:98. Guerra S, Sherrill DL, Venker C, et al. Chronic bronchitis before age 50 years predicts incident airflow limitation and mortality risk. Thorax 2009;64: Miravitlles M. Med Clin (Barc). 2005;125(2):65-74 23

24 Factores pronósticos de la EPOC
Variable Evidencia FEV1 A Atrapamiento aéreo B Intercambio gaseoso HTP Calidad de vida Disnea Capacidad de ejercicio Frecuencia de exacerbaciones Estado nutricional IMC <21 Kg/m2 (mal pronóstico) Valoración multidimensional (BODE) GUÍA DE PRACTICA CLÍNICA DE DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO DE LA EPOC, SEPAR-ALAT, 2009

25 ESTUDIO ECLIPSE: FENOTIPO EXACERBADOR FRECUENTE
Hurst JR et al.N Engl J Med 2010;363: 25

26 La frecuencia de exacerbaciones aumenta con el descenso en el FEV1
FACTORES DE RIESGO DE EXACERBACIONES FRECUENTES La frecuencia de exacerbaciones aumenta con el descenso en el FEV1 Exacerbaciones por año Donaldson GC, Wedzicha JA. Thorax. 2006;61:

27 CONSECUENCIAS CLÍNICAS : MORTALIDAD
Mortalidad tras visita a urgencias por una exacerbación por EPOC 5% 9% 11% 16% 23% 32% 39% 0% 10% 15% 20% 25% 30% 35% 40% 45% 30 Días 60 Días 90 Días 180 Días 1 año 2 años 3 años Tiempo tras la admisión Porcentaje de mortalidad Kim S, et al. COPD. 2006;3:75-81.

28 Probability of surviving Probability of surviving
CONSECUENCIAS CLÍNICAS : MORTALIDAD La frecuencia y gravedad de las exacerbaciones incrementan el riesgo de mortalidad 1.0 1.0 0.8 0.8 A p<0.0002 (1) NS 0.6 0.6 (2) p<0.0001 Probability of surviving B p=0.069 Probability of surviving p<0.0 p=0.005 0.4 0.4 p<0.0001 (3) C NS 0.2 0.2 (4) 0.0 0.0 10 20 30 40 50 60 10 20 30 40 50 60 This study was undertaken to investigate whethersevere acute exacerbations of COPD exert a direct effect on mortality. The patients with the greatest mortality risk were those with three or more acute COPD exacerbations. Time (months) Time (months) Group A patients with no acute exacerbations Group B patients with 1–2 acute exacerbations requiring hospital management Group C patients with >3 acute exacerbations Group (1) no acute exacerbations Group (2) acute exacerbations requiring emergency service visits without admission Group (3) patients with acute exacerbations requiring one hospital admission Group (4) patients with acute exacerbations requiring readmissions Soler-Cataluña JJ, et al. Thorax. 2005;60: 28

29 Porcentaje con ≥2 exacerbaciones al año
FACTORES DE RIESGO DE EXACERBACIONES FRECUENTES La producción de tos crónica y esputo está asociada con un incremento en el porcentaje de exacerbaciones * * P<0.0001 Porcentaje con ≥2 exacerbaciones al año Burgel P-R, et al. Chest. 2009;135:

30 Inflamación bronquial y riesgo de exacerbaciones
Factores de riesgo de exacerbaciones frecuentes Inflamación bronquial y riesgo de exacerbaciones Los pacientes con exacerbaciones frecuentes tienen niveles basales más altos de citoquinas en esputo, lo cual podría predecir la frecuencia de futuras exacerbaciones Bhownik A et al. Thorax Feb;55(2):114-20

31 Pacientes con exacerbaciones frecuentes
CONSECUENCIAS CLÍNICAS : RESUMEN Impacto de las exacerbaciones en la EPOC Pacientes con exacerbaciones frecuentes Mayor empeoramiento de la función pulmonar Mayor inflamación de las vías aéreas Peor calidad de vida Mayor mortalidad Wedzicha JA, Seemungal TA. Lancet. 2007;370:

32 Fármacos específicos de la inflamación del paciente con EPOC

33 INHIBIDORES DE LA FOSFODIESTERASA 4 (PDE4)
La PDE4 juega un importante papel en la inflamación Altos niveles de AMPc inhiben la inflamación La PDE4 cataliza la ruptura del AMPc, provocando un aumento de la actividad inflamatoria Los inhibidores de la PDE4 reducen la actividad de la PDE4, manteniendo elevados los niveles de AMPc y reduciendo de esa forma la actividad inflamatoria Inhibidor PDE4 Speaker Notes This is a proposed mechanism of glucocorticoid insensitivity in COPD patients. In normal alveolar macrophages NF-κB and other transcription factors are activated following stimulation and switch on HAT, leading to histone acetylation and, subsequently, to the transcription of genes encoding inflammatory proteins, such as TNF-α, IL-8, and MMP-9. Glucocorticoids reverse this by binding to GR and recruiting HDAC2. This reverses the histone acetylation induced by NF-κB and switches off the activated inflammatory genes. In COPD patients, cigarette smoke activates macrophages, but oxidative stress (acting through the formation of peroxynitrite) impairs the activity of HDAC2. This amplifies the inflammatory response to NF-κB activation, but also reduces the anti-inflammatory effect of glucocorticoids, as HDAC2 is now unable to reverse histone acetylation. Reference Ito K, Charron CE, Adcock IM. Impact of protein acetylation in inflammatory lung diseases. Pharmacol Ther. 2007;116: PDE4 PDE4 AMPc AMPc 5’-AMP cAMP 5’-AMP Inflamación Inflamación Inflamación Fuente: 33

34 Los IPDE4 poseen múltiples acciones potenciales en la EPOC
Speaker Notes In contrast to asthma, the key inflammatory cells involved in COPD are CD8+ T-cells, neutrophils and macrophages, all of which are targets for PDE4 inhibitors. PDE4 inhibitors also target structural cells in which PDE4 is present, for example, attenuating airway smooth muscle proliferation and modulating neuronal control of pulmonary function via non- adrenergic/non-cholinergic (NANC) and sensory nerves. In contrast to asthma, airway inflammation in COPD is characterized by a neutrophilic inflammation with increased numbers of macrophages and CD8+ T-cells. These cells release the reactive oxygen species, chemokines (e.g., interleukin [IL]-8), cytokines (e.g., tumor necrosis factor [TNF]-), and proteases (e.g., neutrophil elastase and matrix metalloproteinase [MMP]) that are instrumental in producing a chronic inflammatory state. The ongoing inflammatory processes lead to enlargement of the alveolar spaces, destruction of the lung parenchyma, loss of elasticity and small airways obstruction. Airway hyperresponsiveness is not a routinely observed feature of COPD. Epithelial metaplasia and mucus hypersecretion are prominent features of COPD. References Barnes PJ. Mechanisms of COPD. Differences from asthma. Chest ; 117 (Suppl 2): 10S–14S. Barnette MS, Underwood D. New PDE inhibitors as therapeutics for the treatment of chronic lung disease. Curr Opin Pulm Med. 2000; 6: 164–169. NANC = Nonadrenergic and Noncholinergic Barnes et al. Chest. 2000; 117 (Suppl 2):10S-14S. Barnette et al. Curr Opin Pulm Med. 2000;6: Fuente: : Novel_Therapeutic_Targets (Enero 2009) 34

35 Evolución de los IPDE4 1ª Generación (Rolipram)
Alta afinidad por el denominado “sitio de alta afinidad para el rolipram” en el córtex cerebral Abandonados por alta frecuencia de náuseas y emesis 2ª Generación Roflumilast (DAXAS) Menor afinidad por “sitio de alta afinadad para el rolipram” Menos efectos grastrointestinales

36 En el desarrollo de Roflumilast (DAXAS) se ha identificado un subgrupo (bronquítico crónico) que ha mostrado una mayor respuesta clínica 36

37 Roflumilast inhibe la neutrofilia en ratones expuestos a humo de tabaco
80 PDE4i Roflumilast po, OD ICS 40 60 40 Neutrophils x 103 ml-1 Neutrophils x 103 ml-1 20 20 Speaker Notes Female mice were exposed to cigarette smoke two times per day on 3 consecutive days. Once daily, mice received one of the various PDE4 inhibitors or placebo by gavage 1 hour prior to the first cigarette smoke exposure for 3 days. Twenty-four hours after the last cigarette smoke exposure, the animals were sacrificed and bronchoalveolar lavage was performed. Total leukocyte counts were measured and cytospins of the bronchoalveolar lavage fluid (BALF) were prepared to determine the number of neutrophils by differential cell count. Cigarette smoke exposure for 3 consecutive days induced pronounced pulmonary neutrophilia, which was insensitive to steroids. In contrast, all tested PDE4 inhibitors dose-dependently and significantly reduced the number of neutrophils in the BALF of cigarette smoke-exposed animals. The half-maximal effective dose (ED50) for the inhibition of neutrophil accumulation in the BALF was 9.6 mg/kg for rolipram, 7.5 mg/kg for cilomilast, 3.6 mg/kg for roflumilast and 3.5 mg/kg for BYK Reference Weidenbach A, Braun C, Schwoebel F, Beume R, Marx D. Therapeutic effect of various PDE4 inhibitors on cigarette smoke induced pulmonary neutrophilia in mice. Presented at ATS, 2008. Vehicle 1mg kg-1 2.5mg kg-1 5mg kg-1 Vehicle Budesonide 1 μg kg-1 i.n. Tobacco smoke Weidenbach et al. Presented at ATS Annual Meeting, 2008. Fuente: : Novel_Therapeutic_Targets (Enero 2009) 37

38 INHIBIDORES DE LA FOSFODIESTERASA 4 (PDE4)
Estudios M2-124/125: EPOC grave (FEV1 ≤ 50%) asociada a BC y riesgo de exacerbaciones Roflumilast (DAXAS): Mejorías sostenidas en el FEV1 pre-BD Fuente: Daxas ® 22-(roflumilast) Tablets NDA Pulmonary- Allergy Drugs Advisory Committee Meeting April 7, 2010

39 INHIBIDORES DE LA FOSFODIESTERASA 4 (PDE4)
Speaker notes Daxas® significantly improved lung function when added to tiotropium, compared to tiotropium plus placebo (p<0.0001). The beneficial effects of Daxas® and long-acting bronchodilators are additive because they work via different modes of action, meaning that the addition of Daxas® provides additional benefits over and above those achieved using first-line COPD maintenance treatment alone. Improvements in lung function were seen within 4-8 weeks of Daxas® treatment and were sustained throughout the study period. Reference Fabbri LM, Calverley PMA, Izquierdo-Alonso JL, et al. Roflumilast in moderate-to-severe chronic obstructive pulmonary disease treated with longacting bronchodilators: two randomised clinical trials. Lancet 2009;374: Estudio M2-128: EPOC moderada-grave asociada a Bronquitis Crónica Roflumilast mejora significativamente la función pulmonar cuando se añade a tratamiento de mantenimiento de primera línea Cambio medio en el FEV1 (Iitros) *p <0.0001 +80mL* Semanas Fabbri LM, et al, 2009. Fuente: 39

40 INHIBIDORES DE LA FOSFODIESTERASA 4 (PDE4)
Estudios M2-111/112: 52 semanas de seguimiento. EPOC grave (FEV1 ≤ 50%) Fuente: Daxas ® 22-(roflumilast) Tablets NDA Pulmonary- Allergy Drugs Advisory Committee Meeting April 7, 2010

41 Roflumilast: efectos adversos
No hay diferencias en números generales con placebo. Se objetiva mayor frecuencia en los pacientes con roflumilast con respecto a placebo de diarrea 8% a 3% y perdida de peso 12% a 3% (no relacionada con la diarrea), respectivamente.

42 Roflumilast (DAXAS): Resumen
Mejora significativamente la función pulmonar a los 6 y 12 meses mediante un mecanismo de acción antiinflamatorio Mejora la tasa de exacerbaciones agudas en EPOC grave con bronquitis crónica y antecedentes de exacervaciones agudas anteriores Ofrece beneficios adicionales cuando se usa con BD de efecto prolongado Los efectos adversos son típicos de esta clase de medicamentos, pero con tolerancia similar a placebo

43 Otros tratamientos antiinflamatorios en la EPOC
Tratamientos antiinflamatorios de amplio espectro: Inhibidores de la PDE4: roflumilast (eficaz) Inhibidores de p38 MAP kinasa: en desarrollo clínico Inhibidores JAK: en desarrollo clínico Inhibidores del NF-kB: No eficaz y tóxico Inhibidores/antagonistas de mediadores específicos: Anti-TNF (Infliximab): No eficaz Anti-IL8: No eficaz Antagonistas LTB4: No eficaz Antagonistas CXCR2: En desarrollo clínico

44 AGUDIZACIONES EPOC Rh O2 VNI IQ BD Cortis IPDE4 Prevención Tabaquismo

45 Muchas gracias por su atención