Quimioterapia I Q.F. Samuel Gálvez.

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1 Quimioterapia I Q.F. Samuel Gálvez

2 Quimioterapia Se define como la herramienta terapeutica para la eliminación de células cancerosas.

3 Eficacia de la terapia Antineoplásica
Fármacos activos ante más de uno de los tipos de células que forman la población tumoral. Mecanismos de acción diferentes o en fases celulares distintas Toxicidad orgánica diferente o secuencialmente distinta Basta que sus actividades se sumen pero es preferible que sean sinérgicas o se potencien.

4 Conditio sine qua non El Fármaco debe ser capaz de acceder en concentraciones suficientes a las células sensibles a él. Puede ocurrir: Que sus características farmacocinéticas se lo impidan. Porque la célula a desarrollado mecanismos de resistencia que consisten en dificultar el paso a través de la membrana. O porque la concentración eficaz sería tal que implicaría una grave toxicidad.

5 Ciclo celular Células en ciclo proliferativo añaden masa al tumor.

6 Luego del ciclo Reposo proliferativo permanente G0 G
Perder capacidad reproductora y diferenciarse.

7 Clasificación de Antineoplásicos
Específicos del ciclo celular No específicos del ciclo celular Nuevos métodos: Inductores de la diferenciación Radiosensibilizantes Modificadores de la respuesta biológica

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9 log kill log de eliminación = -log (fracc. superviviente)
“una fraccion determinada de fármaco aplicada por un periodo de tiempo determinado eliminará un número constante de células tumorales” Tumores 1g= 109 células.

10 Efectos farmacológicos
No letales Enlentecimiento del crecimiento. Bloqueo en fase determinada Sincronización de células tumorales Mayor posibilidad de acción en una determinadad fase Reclutamiento en G0

11 Resistencias Modificación de la proteína blanc
Inducción de enzimas metabólicas Diminución de los mecanismos de entrada Expulsión Rapida reparación del DNA alterado

12 Resistencia múltiple Glucoproteína transportadora de fármacos
Amplifica actividad del gen Alteración del acceso a la topoisomerasa II Glutatión y Glutatión-s-trasferasa Detoxificación aumentada

13 Fármacos Complementarios
Factores de crecimiento hemopoyetico Mielo supresión Antiemeticos Ondansetrón Granisetrón Analgésicos

14 Antimetabolitos Definición
Son aquellos fármacos análogos estructurales de un metabolito funcional, en la sintesis de DNA, que interfieren el proceso para que no se desarrolle en forma normal o se detenga.

15 Análogos del ácido fólico
Metotrexato Inhibidor de la dihidrofolatorectasa Reduce el FH2 en FH4 Agota las reservas de FH4 Inhibe la sintesis de dTMP Interrumpe la sintesis de ADN A dosis altas puede inhibir la síntesis de proteínas.

16 Metotrexato Farmacocinética
Se absorbe por completo en el TGI a dosis menores de 30mg/m2 A dosis elevadas la absorción es menor por saturación del mecanismo de transporte Biodisponibilidad baja por inactivación intestinal y hepática. Excreción urinaria sin modificar de un 90% Ojo IR

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18 Reacciones Adversas MTX
Depende de concentración alcanzada y tiempo de exposición Mielosupresión Mucositis gastrointestinal Hepatitis Diferentes tiempos de exposición y dosis tóxicas por órgano

19 Aplicaciones terapéuticas
Dosis bajas convencionales Psoriasis Artritis LLA Ca mama Dosis altas con rescate por lecovorina Linfoma maligno Sarcoma osteogénico Carcinoma de pulmón de celulas pequeñas monitorizar concentraciones plasmáticas

20 Métodos de uso Inyecciones Oral Infusiones rápidas de dosis muy altas
25-50mg/m2 semanales Oral 10mg/m2 2 veces a la semana Infusiones rápidas de dosis muy altas 9g/m2 en 4-6 horas

21 Resistencia Celulas en fase S son menos sensibles
Disminución de la entrada activa Disminucion de la afinidad con la enzima Aumento de la dihidrofolatoreductasa

22 Análogos de bases pirimidínicas
A. Uracilo Fluorouracilo Floxuridina A. citosina Citarabina Gemcitabina 5-azacitidina

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24 Fluorouracilo Inhibe la timidilato- sintetasa Incorporación al ARN
Efecto directamente relacionado con la concentración y tiempo de exposición al fármaco.

25 Farmacocinética Absorción oral errática Vía general de utilización IV
Metabolismo hepático 5% se elimina por la orina

26 Aplicaciones terapéuticas
Adenocarcinomas del tubo digestivo Por vía tópica se utiliza el tratamiento de la psoriasis y queratosis premaligna.

27 Floxuridina Es el desoxirubonucleótido del 5-FU
Se activa directamente por fosforilación Puede metabolizarse a 5-FU pero prima la ruta activadora. Su acción principal es en la fase S del ciclo celular.

28 Citarabina Análogo de la desoxicitidina Inhibe la DNA polimerasa
Por esta característica actúa mayormente en fase S Su actividad será máxima si se consigue abordar a la células en fase de síntesis de DNA, por ejemplo, en periodos de recuperación luego de la administración de otro citotóxico.

29 Farmacocinética Elevado efecto de primer paso
Biodisponibilidad oral baja Se administra por VI en inyección rápida o infusión continua. T1/2 : 7 – 20 minutos (muy corto) Alcanza buenas concentraciones en LCR, en caso de metástasis meníngeas se administra por vía intratecal.

30 Reacciones adversas Mielosupresión Gastrointestinal
Granulocítica Gastrointestinal Náuseas Vómitos Diarrea Disfunción hepática reversible

31 Aplicaciones terapéuticas
Leucemias Mieloblástica aguda Linfomas no hodgkinianos Intratecal Infiltraciones meníngeas leucóticas

32 5-azacitidina Análogo de citosina
Se incorpora al ARN y en parte la de ADN. Penetra con facilidad y es desaminada por la citidin desaminasa Alta toxicidad a los 7-14 días de comenzado el tratamiento.

33 Gemcitabina 2´,2´-difluorodosoxicitidina
Inhibe a la ribonucleótido-reductasa Inhibe la síntesis del ADN por competición con CTP Produce leve a moderada neutropenia Trastornos cutáneos

34 Análogos de bases púricas
6-MP 6-tioguanina Fludarabina

35 6-MP y 6-tioguanina Son activados a sus correspondientes nucleótidos por la: Hipoxantina-guanina-fosforribosiltransferasa. Forman análogos del ácido: Inosílico  Tioinosílico Guanilico  Tioguanílico

36 Farmacocinética 6MP se absorbe por vía oral Biodisponibilidad 50%
T1/2 : breve 20 a 60 min Baja UPP Al asociar con alopurinol reducir dosis en 25% 6TG se absorbe de forma incompleta por vía oral. T1/2: 90 min También puede ser oxidada por la xantinoxidasa.

37 Reacciones Adversas Leucopenia Trombocitopenia Anemia
Alt. Gastrointestinales Terátógenos especialmente en el 1er trimestre.

38 Aplicaciones terapéuticas
Ciertas formas de leucemias 6MP asociada a otros compuestos se emplea en inducción como en tratamiento de leucemia linfoblástica aguda. 6TG en leucemias linfocíticas agudas.

39 Otros análogos Hidroxiurea
Análogo de la urea capaz de inhibir selectivamente la ribonucleótido-reductasa Su acción principal la ejerce en fase S T1/2 3 horas Leucemia granulocítica crónica Policitemia vera

40 Farmacos que se fijan a la tubulina.
Alcaloides de la vinca Taxanos Inhibidores de la Topoisomerasa

41 Vincristina y vinblastina
Alcaloides naturales de la Vinca rosea Vindesina es un análogo semisintético

42 Mecanismo de acción Penetran mediante un sistema de transporte
Dentro de la célula Interaccionan específicamente con la tubulina Producen detención de la mitosis en metafase Fase M del ciclo Resistencia principalmente por imposibilidad de ingreso a la célula.

43 Farmacocinética Mal absorbidas por la vía oral
Vincristina y vinblastina se acumulan en las plaquetas Son ampliamente metabolizadas en el hígado Sus metabolitos se excretan por la bilis y heces.

44 Reacciones adversas Vincristina Neurotoxicidad
Perdida de reflejos tendinosos Parestesias Diplopía Parálisis facial Afecta poco la médula ósea Puede producir alopecia

45 Reacciones Adversas Vinblastina Náuseas Vómitos Leucopenia
Luego de algunos días en tratamiento Neurotoxicidad En menor grado que vincristina Alopecia Secrecion de ADH inadecuada. Mucositis

46 Reacciones Adversas Vindesina Leucopenia Neurotoxicidad Alopecia
Similar a la vinblastina pero de menor duración Neurotoxicidad En menor grado que vincristina No llega a limitar la dosis Alopecia Flebitis Mucositis

47 Aplicaciones Terapéuticas
Enfermedad Hodking Leucemia linfoblástica aguda en niños Cáncer testicular Sarcoma de Kaposi Cáncer colorectal

48 Taxanos Paclitaxel Extracto de Taxus Brevifolia Se une a la tubulina y genera microtúbulos disfuncionales

49 Farmacocinética Alta e intensa UPP
Se elimina más rápido a bajas concentraciones Metabolismo hepático T1/2: 11 horas Eliminación más lenta en pacientes con enzimas hepáticas elevadas.

50 Reacciones adversas Leucopenia o neutropenia
Temprana y de corta duración Limitante en la dosificación Reacciones de hipersensibilidad Frecuentes Intensas Administrar antihistamínicos Neuropatías periféricas Neuralgias Artralgias

51 Aplicaciones terapéuticas
Cáncer de ovario Asociado a cisplatino Cáncer de mama metastásico Tumores sólidos Cabeza Cuello Pulmón

52 Inhib. De la Topoisomerasa
Separan las cadenas del ADN y provocan la muerte celular Topoisomerasa I Camptotecina Irinotecam Topotecam Topoisomerasa II Podofilotoxinas

53 Irinotecán Profármaco Ensayado en cáncer colorectal Pude ser útil
Activado por una carboxilesterasa Ensayado en cáncer colorectal Pude ser útil Carcinoma de pulmón Cuello uterino Ovario Produce diarrea y neutropenia que limitan la dosificación.

54 Topotecán Carcinoma metastásico de ovario
Resistente al tratamiento con otros fármacos se elimina sin modificación por la orina. Leucopenia Limitante en la terapeutica RAM Gastrointestinales Diarreas menos intesas que con el anterior.

55 Glucósidos semisintéticos de la podofilotoxina.
Topoisomerasa II Podofilotoxinas Etopósido Tenipósido Glucósidos semisintéticos de la podofilotoxina. Provocan la rotura la cadena de ADN

56 Agentes alquilantes MOSTAZAS NITROGENADAS: NITROSOUREAS:
Clorambucil, Ciclofosfamida, Ifosfamida, Melfalan, Mecloretamina NITROSOUREAS: Lomustina, Carmustina TRIAZENO-IMIDAZOLICOS: Dacarbazina, Temozolomida ANTIBIOTICOS: ANTRACICLINAS Doxorrubicina, Actinomicina D, Bleomicina

57 Solemne 5 de hierro 5 de anemia II 2 quimio 1 ACO 2 Heparina