TRATAMIENTO DEL CÁNCER GÁSTRICO

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1 TRATAMIENTO DEL CÁNCER GÁSTRICO
Dr. Juan Alberto Díaz Plasencia Médico Asistente del Departamento de Abdomen IREN-Norte Trujillo

2 Tratamiento del cáncer gástrico
Cirugía Resección endoscópica de mucosa(EMR) Disección endoscópica de submucosa (ESD) Cirugía laparoscópica Cirugía abierta Quimioterapia Quimioradioterapia Terapia dirigida (biológica)

3 Criterios para RME NCCN 2011 V2. Japanese Gastric Cancer Association
1.Cáncer gástrico precóz (tumores limitados Tis or T1a) 2. Histología bien diferenciada o moderadamente diferenciada 3.Tumores menores de15 mm de diámetro, 4.Ausencia de ulceración o ninguna evidencia de invasión Japanese Gastric Cancer Association Adenocarcinoma diferenciado Cáncer intramucoso 20 mm de diámetro Sin evidencia de úlcera EMR represents a major advance in minimally invasive surgery for gastric carcinoma. Indicators for EMR include well-differentiated or moderately differentiated histology,tumors less than 30mm in size,absence of ulceration and no evidence of invasive findings. 3

4 ERM

5 MER

6 MER

7

8 Limitación de las técnicas de RME DSE ha sido desarrollada
1. Difícil de resecar lesiones mayores de 20 mm de diámetro 2. Difícil de resecar lesiones ulceradas DSE ha sido desarrollada

9 Disección de submucosa endoscópica (CGP)
Oita Digestive Organs Hospital

10 Disección de submucosa endoscópica (CGP)

11 SE Oita Digestive Organs Hospital

12 Criterios para DSE National Cancer Center Hospital In Japan

13 Tratamiento Quirúrgico
A – Gastrectomia subtotal Lesiones distales B – Gastrectomía total Lesiones proximales y del cuerpo Márgenes Proximal – 5-6 cm Distal 2 cm

14 Tratamiento Quirúrgico

15 Linfadenectomía

16 Tratamiento quirúrgico del cáncer gástrico
Principios de la operación radical para cáncer gástrico. 1. Margen negativo (resección R0, márgenes adecuados ≥4 cm ) 2. Disección ganglionar D2 para cáncer gástrico avanzado 3. Gastrectomía subtotal para el cáncer gástrico distal 4.Gastrectomía total o proximal para el cáncer gástrico proximal. Surgery is the only procedure to cure gastric cancer. The goal of a surgical cure requires complete resection to an R0 status, which approach to surgery is determined by 1) the negative margin, 2)the extent of lymph node dissection needed,3)the enbloc resection needed and 4) no distant metastasis. 16

17 Cirugía abierta para cáncer gástrico avanzado
1. Un procedimiento disponible para el CGA 2. Resección R0 3. Resección R1 4. Resección R2

18 Principios de cirugía en cáncer gástrico avanzado
Gastrectomía con linfáticos regionales: ganglios linfáticos perigástricos (D1) y aquellos a lo largo de vasos tributarios del tronco celiaco (D2), con la meta de examinar 15 o más ganglios linfáticos. Gastrectomía con linfadenectomía D2 es el tratamiento estándar para el cáncer gastrico curable.

19 Gastrectomía y linfadenectomía D2 para cáncer gástrico avanzado
Gastrectomía y linfadenectomía D2 para cáncer gástrico avanzado. carcinoma Gastrectomía For advance gastric carcinoma, open surgical resection are recommended. 19

20 Linfadenectomía The standard of surgical procedure varies worldwide, with most Asian countries encouraging extended lymphadenectomy. The majority of surgeons in the USA, on the other hand, excise the N1 lymph nodes, which are in the immediate perigastric region. This resection is called a D1 resection. A D2 resection, as described in the 2002 American Joint Committee on Cancer manual, includes nodes along the celiac access and its named branches and along the middle colic, superior mesenteric artery, and periaortic nodes. 20

21 Anastomosis Subtotal gastrectomy Anastomosis Billroth II
Gastric resections are determined by tumor location. Reconstruction can be performed using a Billroth II or Roux-en-Y anastomosis. Distal gastrectomies are often done for distal tumors. A Roux-en-Y anastomosis tends to eliminate troublesome bile reflux. Anastomosis Billroth II Anatomosis de Roux-en-Y Subtotal gastrectomy 21

22 Gastrectomía total Body and midstomach tumors typically require a total resection to gain adequate margins of at least 6 cm. 22

23 Art. gástrica izq. Art. hepática Art. esplénica No.11 LN

24

25 Stomach Spleen Greater omentum
Tumor located at the midstomach which has invased into the spleen. Total gastrectomy in combination with splenoectomy was done. Greater omentum 25

26

27

28 Dr. Juan A. Diaz Plasencia
Experiencia en el manejo del cáncer gástrico resecable – IREN Norte Dr. Juan A. Diaz Plasencia Director del Instituto Regional de Enfermedades Neoplásicas de Trujillo “Luis Pinillos Ganoza” Trujillo – Perú 2012

29 Características clínicas de pacientes con carcinoma gástrico resecable
Tipo de cirugía Valor p (**) Laparoscópica n = 4 (%) Convencional n = 39 (%) Edad, años < 60 > 60 0 (0,0) 4 (100,0) 16 (41,0) 23 (59,0) 0,279 Sexo Masculino Femenino 17 (43,6) 22 (56,4) 0,140 Hemoglobina sérica < 10 g/dl > 10 g/dl 2 (50,0) 15 (38,5) 24 (61,5) 1,000 (**) Chi cuadrado o test exacto de Fisher si fue necesario, valor p < 0.05 como estadísticamente significativo

30 Características patológicas
Características patológicas de pacientes con carcinoma gástrico resecable Características patológicas Tipo de cirugía Valor p Laparoscópica n = 4 (%) Convencional n = 39 (%) Tamaño del tumor, cm 8,25 ± 1,44 7,35 ± 3,45 0,357 Localización tumoral Tercio superior-medio Tercio inferior Todo 0 (0,0) 4 (100,0) 20 (51,3) 16 (41,0) 3 (7,7) 0,079 Tipo histológico Intestinal Difuso Mixto 2 (0,0) 14 (35,9) 21 (53,8) 4 (10,3) 0,736 Tumor primario (T) T1 (mucosa) T2 (muscular propia) T3 (subserosa) T4 (serosa expuesta) T4b (serosa infiltrante) 2 (5,1) 5 (12,8) 9 (23,1) 0,529 Estado ganglionar regional (N) N0 (0 ganglios) N1 (1 – 2 ganglios) N2 (3 – 6 ganglios) N3 (> 7 ganglios) 2 (50,0) 6 (15,4) 15 (38,5) 0,240 Estadio clínico TNM I II III IV 7 (17,9) 19 (48,7) 0,374 (**) Chi cuadrado o test exacto de Fisher si fue necesario, valor p < 0.05 como estadísticamente significativo

31 Características clínicas
Características quirúrgicas de pacientes con carcinoma gástrico resecable – Iren Norte Características clínicas Tipo de cirugía Valor p (**) Laparoscópica n = 4 (%) Convencional n = 39 (%) Tipo de gastrectomía Total Subtotal 0 (0,0) 4 (100,0) 6 (15,4) 33 (84,6) 1,000 Tipo de linfadenectomía D1 D2 Intención de la cirugía Curativa Paliativa 30 (76,9) 9 (23,1) 0,564 Morbilidad quirúrgica Presente Ausente 14 (35,9) 25 (64,1) 0,286 Mortalidad quirúrgica 0 (0.0) 1 (2,6) 38 (97,4)

32 RESULTADOS DEL TRATAMIENTO DE PACIENTES CON CANCER GASTRICO
SNUH DGCC MSKCC GGCS NCC Corea Holanda USA Alemania Japón No , Estadio Ia (%) Estadio Ib (%) Estadio II (%) Estadio IIIa (%) Estadio IIIb (%) Estadio IV (%) SNUH, Yang HK et al. BJC 2001; 88: ; DGCC, Bonemkamp JJ et al. NEJM 340: ; MSKCC, MS et al. Ann Surg 2000; 232: ; GGCS, German Gastric Cancer Study Group; NCC. Sasako M et al. Gastric cancer 1997:

33

34 Metanálisis Yang SH, et al
Metanálisis Yang SH, et al. An evidence-based medicine review of lymphadenectomy extent for gastric cancer. The American Journal of Surgery 2009; 197: 246–251 . 14 ensayos (3432 pacientes en 18 artículos) fueron incluidos en el metanálisis. La sobrevida a 5 años (6 estudios) fue de 48.7% en la LDN D1 (482 de 990 pacientes) comparada con la de 49.7% en la LDN D2 (453 de 912 pacientes); OR: 0.95, IC 95%: 0.79 – 1.14, p =

35 Metanálisis McCulloch P, Nita ME, Kazi H, Gama-Rodrigues J
Metanálisis McCulloch P, Nita ME, Kazi H, Gama-Rodrigues J. Extended versus limited lymph nodes dissection technique for adenocarcinoma of the stomach (Review). The Cochrane Collaboration and published in The Cochrane Library 2008; 4: 1 – 25. Se analizó dos comparaciones aleatorizadas y dos no aleatorizadas de disección ganglionar limitada (D1 vs. D2) y 11 estudios de cohortes de resección D1 y D2. El metanálisis de los ensayos aleatorizados no mostró ningún beneficio en la sobrevida para la disección ganglionar extendida (indice de riesgo = 0.95, IC 95%: ), pero evidenció una mayor mortalidad postoperatoria (RR: 2.23, IC 95%: )

36 ECAs. : Hartgrink HH, van de Velde CJH
ECAs.: Hartgrink HH, van de Velde CJH. Status of extended lymph node dissection: locoregional control is the only way to survive gastric cancer. The Netherlands Journal of Surgical Oncology (Seminars) 2005; 90: 153–165.

37 Defectos de los ensayos clínicos
Alta mortalidad operatoria. 13% vs. 6.5% (MRC – STO1) ; 10% vs. 4% (Holandés) Pancreatico-esplenectomía: 57% (MRC), 37% (Holandés) Falta de experiencia de los cirujanos 400 por 32 cirujanos durante 7 años (<2/cirujano/año) (MRC – STO1) 711 pacientes de 80 centros durante 4 años (<3/centro/año) (Holandés)

38 Sobrevida Global

39 Muertos por neoplasia

40 Muertos por neoplasia

41 Recidiva

42 ENSAYOS CLÍNICOS COMPARANDO D2 CON D2 + LDN PARA-AÓRTICA
ESTUDIO PAÍS COMPARACIÓN MORBILILIDAD MORTALIDAD SOBREVIDA A OPERATORIA OPERATORIA CINCO AÑOS Ensayo ICOG Japón D2 (n=263) % % % ( ) D2+LDN PA % % % Sasako et al (n=260) (P=0.67) (P=0.99) HR 1.03 (IC 95%, ) Ensayo Polaco Polonia D2 (n=141) % % ( ) D2+LDN PA % % Bajo análisis (n=260) (P=0.67) (P=0.99) Ensayo Este Japón, D2 (n=135) % % % Asiático Corea, D2+LDN PA % % % ( ) Taiwán (n=134) (P=0.023) (P=0.107) (P=0.801) Shigeyuki T. et al. Int J Surg Oncol 2011; 1-8.

43 Rol de la disección para-aórtica
Yonemura y cols. en un ECA evaluaron la linfadenectomía D2 (n = 135) con la D2 y linfadenectomía paraaórtica extendida (n = 34) y no encontraron diferencia estadísticamente significativa entre ambos grupos de pacientes. Conclusión: Disección paraaórtica profiláctica no es recomendada en pacientes con cáncer gástrico avanzado potencialmente curable debido al mayor riesgo de mortalidad (5.2% vs. 11.2%) Yonemura Y, Wu CC, Fukushima N, Honda I, Bandou E, Kawamura T, Kamata T, et al. Randomized clinical trial of D2 and extended paraaortic lymphadenectomy in patients with gastric cancer. Int J Clin Oncol 2008; 13:132–137

44 SOBREVIDA A 5 AÑOS SEGÚN LA EXPERIENCIA JAPONESA

45 SOBREVIDA A 5 AÑOS SEGÚN LA EXPERIENCIA JAPONESA
Tasas de sobrevida por grado de LDN. El grupo de LDN D2/D3 mostró una sobrevida significativamente mejor en comparación con aquellos grupos D1 y D0. National Cancer Center, Tokyo ( ). Maruyama K, Sasako M, Kinoshita T, et al: Should systematic lymph node dissection be recommended for gastric cancer? Eur J Cancer 34: , 1998

46 Guía Japonesa para el tratamiento quirúrgico (R0) por estadio

47 Guía Japonesa para el tratamiento quirúrgico (R0) por estadio

48 Análisis del número de ganglios linfáticos resecados de acuerdo al tipo de linfadenectomía

49 Ahora, la Disección D2 es:
Recomendada en Europa y USA Guías de NCCN 2011: “La disección D2 debería ser el procedimiento estándar realizado en centros especializados con experticia quirúrgica y cuidado postoperatorio apropiado”.

50 Sin embargo, ¡D2 ha cambiado!
Simplicidad remarcable La linfadenectomía fue definida por la extensión de la gastrectomía sin tener en cuenta la localización del tumor Ya no se considera D3 Japanese Gastric Cancer Association. Gastric Cancer 2011; 14:

51 Otros aspectos revisados sobre la linfadenectomía
No. 7 son ahora incluídos en la D1 para cualquier tipo de gastrectomía No. 13, 14v son removidos en D2, y deberían ser registrados como M1 si están comprometidos. Linfadenectomía D2+ No.13 puede ser una opción en una gastrectomía potencialmente curativa para tumores que invaden el duodeno. D2 + No. 14v puede ser beneficiosa en los tumores con aparente metástasis a los ganglios No. 6

52 Gastrectomía distal laparoscópica
Historia La GDAL para el cáncer gástrico precoz fue reportada primero por Kitano et al. en 1994. En 1997, se llevó a cabo por primera vez la gastrectomía radical D2 asistida por laparoscopía por Goh et al. para cáncer gástrico avanzado La buena eficacia a corto plazo ha ampliado dramáticamente sus indicaciones de cáncer gástrico precoz al cáncer gástrico avanzado.

53 Gastrectomía distal laparoscópica: Indicaciones
Cáncer gástrico precóz (T1-2N0 en Japón y T1N0-1 M0, o T2aN0Mo en Corea) Cánceres antrales precoces y localmente avanzados Exploración y estadiaje Bypass quirúrgico en cáncer gástrico avanzado, Cirugía laparoscópica radical en cáncer gástrico avanzado debería ser adicionalmente explorado

54 Gastrectomía distal laparoscópica:Contraindicaciones
Diámetro tumoral > 10 cms. Área extensa de infiltración serosa. Integración de metástasis ganglionar linfática y vasos sanguíneos mayores circundantes. Infiltración extensa de órganos adyacentes. Adherencias abdominales severas, obesidad severa Otras contraindicaciones a la cirugía laparoscópica. Enfermedades cardíacas y pulmonares asociadas e incapaces de recibir intubación traqueal bajo anestesia general.

55 Ensayo clínico KASS: Comparación de cirugía abierta con laparoscópica
trials.govcl2showterm KLASS rank1

56 Resultados ínterin del ensayo clínico KLASS
Kim HH. Et al. Ann Surg 2010: 251,

57 Metanálisis y revisiones sistemáticas de ensayos clínicos

58 Pérdida sanguínea La GDAL reduce significativamente la pérdida sanguínea comparada con la GDA en cáncer gástrico

59 Tiempo operatorio GDAL significativamente aumenta el tiempo operatorio comparada con la GDA en cáncer gástrico

60 Morbilidad GDAL reduce significativamente la morbilidad comparada con la GDA en cáncer gástrico

61 Mortalidad GDAL no aumentó significativamente la mortalidad comparada con la GDA en cáncer gástrico

62 Ganglios linfáticos removidos
GDAL removió significativamente menos ganglios linfáticos comparada con la GDA en cáncer gástrico

63 Resultados a largo plazo de Italia

64 Yasuhiro Kodera, et al. Laparoscopic Surgery for Gastric Cancer: A Collective Review with Meta-Analysis of Randomized Trials. J Am Coll Surg 2010; 211; 5: PÉRDIDA SANGUÍNEA ESTIMADA

65 Yasuhiro Kodera, et al. Laparoscopic Surgery for Gastric Cancer: A Collective Review with Meta-Analysis of Randomized Trials. J Am Coll Surg 2010; 211; 5: TIEMPO OPERATORIO

66 Yasuhiro Kodera, et al. Laparoscopic Surgery for Gastric Cancer: A Collective Review with Meta-Analysis of Randomized Trials. J Am Coll Surg 2010; 211; 5: MORBILIDAD

67 Yasuhiro Kodera, et al. Laparoscopic Surgery for Gastric Cancer: A Collective Review with Meta-Analysis of Randomized Trials. J Am Coll Surg 2010; 211; 5: MORTALIDAD

68 Yasuhiro Kodera, et al. Laparoscopic Surgery for Gastric Cancer: A Collective Review with Meta-Analysis of Randomized Trials. J Am Coll Surg 2010; 211; 5: NÚMERO DE GANGLIOS REMOVIDOS

69 Huscher et al. Laparoscopic Versus Open Subtotal Gastrectomy for Distal Gastric Cancer. Five-Year Results of a Randomized Prospective Trial Ann Surg 2005;241: 232–237 29 (49.1%) pacientes fueron aleatorizados a recibir gastrectomía subtotal abierta (GA), y 30 (50.9%) al grupo laparoscópico (GL). Resultados: El número promedio de ganglios linfáticos resecados fue de / en el grupo de GA y de / en el de GL (p=NS). Las tasas de mortalidad operatoria fueron de 6.7% en GA y 3.3% en el GL (p=NS); las tasas de morbilidad fueron de 27.6% y 26.7%, respectivamente (p=NS). Las tasas de sobrevida total y libre de enfermedad fueron de 55.7% y 54.8% y 58.9% y 57.3% en GA y GL, respectivamente (p=NS). Conclusiones: La GLD para cáncer gástrico distal es un procedimiento oncológico disponible y seguro con resultados a corto y a largo plazo similares a a quellos obtenidos con un abordaje abierto. Beneficios adicionales para la GDL fueron una pérdida reducida de sangre, tiempo más corto para el reinicio de la ingesta oral y una alta más precóz del hospital.

70 Ventajas y desventajas de la gastrectomía distal asistida por laparoscopía en comparación con la cirugía abierta convencional VENTAJAS Efectos cosméticos Menos dolor Respuesta inflamatoria reducida Recuperación más rápida de la función intestinal Menor pérdida de sangre Mejor función pulmonar Estancia hospitalaria más corta Función inmune preservada Costo/beneficio? DESVENTAJAS Procedimiento complicado Tiempo operatorio más prolongado

71 Conclusión La GDAL es significativamente superior a la GDA con relación a la pérdida de volumen sanguíneo y riesgo de complicaciones. No hubo diferencia con respecto a la mortalidad. La GDAL fue significativamente inferior a la GDA con relación al tiempo operatorio y también tuvo un número más pequeño de ganglios linfáticos removidos.

72 Terapia adyuvante Quimioterapia Radioterapia Terapia biológica
Adjuvant therapy to potentially curative surgery in patients with locally advanced gastric cancer can contribute to the elimination of micrometastatic and increased survival. But substantial room for further improvement of outcomes are still remained.Adjuvant therapies to gastric cancer include Neoadjuvant chemotherapy, postoperative chemotherapy and postoperative chemoradiation. 72

73 Qumioterapia …… ECF: Epirubicina , Cisplatino, 5-Fu
FOLFOX: Oxaliplatino, 5-Fu, CF SOX: S-1, Oxaliplatino XELOX: Capecitabina, Oxaliplatino DCF: Docetaxel, Cisplatino, 5-Fu …… Quimioterapia preoperatoria Quimioterapia postoperatoria

74 Quimioterapia neoadyuvante
Ningún estudio en fase III soporta una estrategia puramente neoadyuvante para cáncer gástrico resecable. El Ensayo Europeo EORTC en fase III fue diseñado para evaluar la eficacia de tratamientos preoperatorios. Adopción de estrictos criterios de selección dificultó la selección de pacientes y fue prematuramente concluido. Comparó dos ciclos de cisplatino, 5-FU y ácido folínico (PLF) antes de la cirugía comparado con cirugía sola. Fue cerrado por pobre reclutamiento y, aunque se reportó una mayor tasa de resecciones R0 (81.9% vs 66.7%, P = 0.036), no se demostró ningún efecto significativo en la sobrevida. (HR 0.84, 95% CI 0.52–1.35; P = 0.466).

75 QUIMIOTERAPIA NEOADYUVANTE
Ensayo Holandés FAMTX fue cerrado cuando en el interín se demostró tasas inadecuadas de resección curativa en el grupo de quimioterapia (n=59) Los pacientes fueron randomizados para recibir 4 cursos de 5-fluorouracilo, doxorubicina y metotrexate (FAMTX) antes de la cirugía o para recibir sólo cirugía. Las tasas de resecabilidad fueron similares para ambos grupos A pesar de una respuesta parcial o completa de 32% en el grupo FAMTX, la sobrevida media fue de 18 meses en el grupo FAMTX vs. 30 meses en el brazo de cirugía sola (P = 0.17).

76 Resúmen de los principales ensayos en fase III publicados comparando la quimioterapia adyuvante vs. cirugía. Batista TP, Santos CAAL, Almeida GFG. Perioperative chemotherapy in locally advanced gastric cancer. Arq Gastroenterol v. 50 no. 3 - jul./set. 2013

77 Quimioterapia perioperatoria (neo-adyuvante y adyuvante): MAGIC: Epirrubicina, cisplatino y 5-FU (ECF); ACCORD-O7: Cisplatino y 5-FU (CF). Batista TP, Santos CAAL, Almeida GFG. Perioperative chemotherapy in locally advanced gastric cancer. Arq Gastroenterol v. 50 no. 3 - jul./set. 2013

78 Después de 3 cursos de FOLFOX
Quimioterapia pre-operatoria Masa ulcerada en el antro de 4 a 5 cm de diámetro. Después de 3 cursos de FOLFOX La lesión es de 1-2 cm de diámetro

79 Regresión post-Qt neoadyuvante
CT-scan axial realzada con contraste antes (A) y después (B) del componente neoadyuvante del tratamiento con quimioterapia peri-operatoria (DCF – docetaxel, cisplatino y 5FU). Note la metástasis ganglionar voluminosa en la curvatura menor del estómago alrededor del tronco celiaco (flecha, A), y su disminución de tamaño después del regimen de quimioterapia neoadyuvante (circulo, B)

80 Después de 3 cursos de XELOX
Quimioterapia preoperatoria Después de 3 cursos de XELOX

81 Linfadenectomía de los grupos 7,8,9
Our experience

82 Hígado después de la quimioterapia
Our experience

83 Células de espuma en la lámina propia (40×10)

84 Medicina personalizada en cáncer gastro-esofágico
Alteraciones biológicas del desarrollo y progresión del CG están siendo dilucidadas. CGs: alta diversidad molecular y accionados por diferentes anomalías genéticas y epigenéticas. CGs albergan alteraciones del número de copias en oncogenes clave y genes supresores tumorales. Importantes implicaciones terapéuticas dirigidas a las vías clave que direccionan el tumor en cada paciente individual. S. Kasper, M. Schuler / European Journal of Cancer 50 (2014) 1247–1258

85 Otras intervenciones de la medicina molecular del cáncer gástrico
1. Activación de oncogenes y terapia dirigida. 2. Inactivación de genes supresores tumorales y terapia relacionada. 3. Terapia dirigida a la apoptosis. 4. Terapia anti-metástasis 5. Terapia de inhibición de la telomerasa 6. Quimioterapia dirigida a los genes. 7. Immunoterapia

86 Terapias dirigidas en cáncer gastro-esofágico
Schematic of a tumour cell with the mechanism of action of targeted therapies. TGF: transforming growth factor, EGF: epithelial growth factor, NK: natural killer cell, ADCC: antibody-dependent cellular cytotoxicity. S. Kasper, M. Schuler / European Journal of Cancer 50 (2014) 1247–1258

87 Terapias dirigidas en cáncer gastroesofágico
AVAGAST: Avastin in Gastric Cancer Trial, BSC: best supportive care, DCR: disease control rate, FOLFIRI: folinic acid, fluorouracil, irinotecan. S. Kasper, M. Schuler / European Journal of Cancer 50 (2014) 1247–1258

88 Algoritmo para el manejo del cáncer gástrico.
T. Waddell et al. Gastric cancer : ESMO–ESSO–ESTRO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Radiotherapy and Oncology 110 (2014) 189–194

89 Okines AFC, Cunningham D
Okines AFC, Cunningham D. Treatment algorithm for advanced oesophagogastric cancer. EUROPEAN JOURNAL OF CANCER 46 (2010) 1949–1959 Future directions There are no current clinical trials of trastuzumab in gastric cancer in the advanced or operable disease settings at this time. A randomised placebo-controlled phase III study (LO- GiC) will evaluate the addition of lapatinib to first-line capecitabine plus oxaliplatin in patients with HER-2-positive advanced gastro-oesophageal cancer, with a target accrual of 410 patients. Additionally, two phase II studies in advanced HER-2-positive gastric cancer are open to recruitment, evalu- ating lapatinib in combination with capecitabine and weekly paclitaxel in the first- and second-line settings, respectively. It is our hope that HER-2 testing for advanced gastric and OGJ tumours and the administration of trastuzumab with a platinum/fluoropyrimidine doublet to patients with HER-2- positive disease will become an international standard of care and that health economics will not prohibit the use of this effective agent. Despite the initial efficacy demonstrated by the improved response rate, progression-free and overall survival in the phase III ToGA trial, some patients with HER-2-positive disease demonstrated primary resistance and the remainder developed secondary resistance. Mechanisms of resistance and potential strategies to overcome these have been extensively researched in breast cancer. Mechanisms in this setting include loss of phosphatase and tensin homo- logue protein (PTEN),82 activating mutations in the gene encoding PIK-3 (PI3KCA)83,84 and increased signalling through other receptors such as EGFR85 and the insulin-like growth factor 1 receptor (IGF1R).86 Lapatinib, the dual HER-2/EGFR small molecule inhibitor, prolongs time to progression in patients with trastuzumab-resistant HER-2-positive breast can- cer75,76 and warrants evaluation in trastuzumab-resistant HER-2-positive gastric cancer. Multiple novel therapeutic strategies to overcome resistance for HER-2-positive breast cancer are currently under evaluation, including combining anti-HER-2 therapies with agents targeting EGFR, IGF1R and c-met to overcome increased signalling through these receptors. However, whether these resistance mechanisms are also relevant to gastric cancer remains unknown and pre-clinical and clinical evaluation must be expedited. Other questions that remain unanswered in HER-2-positive advanced gastric cancer include whether trastuzumab monotherapy is effective for patients unsuitable for chemo- therapy, whether maintenance trastuzumab following a trip- let regimen is as effective as trastuzumab delivered with a doublet regimen, whether trastuzumab could be safely added to a triplet regimen; especially anthracycline-based regimens where cardiotoxicity may be prohibitive. Equally, the use of trastuzumab beyond disease progression, an established practice in advanced breast cancer,87 may be of interest if an effective second-line regimen can be established. Perhaps most importantly, trastuzumab must be evaluated in the adjuvant or perioperative setting, where meaningful gains in survival could be achieved if the oncology community’s experience in breast cancer88–90 once again translates to gas- tric cancer. Many clinicians will extrapolate the results of the ToGA trial to the operable disease setting without the sup- porting data from a randomised controlled trial. However, experience in other tumour types has taught us that the efficacy of targeted agents in the advanced disease setting does not always translate to the operable disease setting, evidenced by the recent negative trial of bevacizumab in the adjuvant treatment of colon cancer.91 Instead, there is a genuine clinical requirement for a well-designed randomised study in this setting.

90 Trastuzumab in gastric cancer
Trastuzumab in gastric cancer. A simplified diagram of HER-2 signalling Alicia F.C. Okines, David Cunningham. EUROPEAN JOURNAL OF CANCER 46 (2010) 1949–1959 The human epidermal growth factor receptor-2 (HER-2) HER-2 was the second member of the epidermal growth factor (EGF) receptor family to be identified,27,28 following the earlier landmark discoveries of EGF29 and its receptor.30 The discov- ery followed the observation that the neu oncogene, found in rat neuroglioblastomas,31 was homologous to erbB, which en- codes the EGF receptor (EGFR).27 The same group reported that whilst homologous to erbB in the tyrosine kinase domain, the neu oncogene was a distinct novel gene located on q21 of chromosome 17,28 rather than chromosome 7 where the erbB had previously been mapped to. HER-2 is a 185 kD glycopro- tein27,32, 15 kD larger than the EGFR27 and the product of the c-erbB-2/neu oncogene.28 Like EGFR, HER-2 is a tyrosine kinase receptor and the most marked homology between the two receptors has been observed in the amino acid sequences specifying the tyrosine kinase domain.28,33 EGF is not a ligand for HER-2 and to date, no ligand for the receptor has been identified. Instead, the receptor must homodimerise (ligand- independent dimerisation) or heterodimerise with another, li- gand-bound member of the EGFR family, either EGFR, HER-3 or HER-4 (ligand-dependent dimerisation), to undergo activa- tion. Ligand-independent homodimerisation will occur where there is over-expression of HER-2.34,35 Dimerisation will then stimulate autophosphorylation of the intracellular tyrosine kinase domain (plus trans-phosphorylation if combined with HER-3 which itself lacks a kinase domain) and activation of a down-stream signalling cascade. The down-stream effects will be determined by both the ligand and the composition of the dimer36 and include cell proliferation, differentiation, adhesion, migration and apoptosis. The HER-2/HER-3 hetero- dimer is the most potent combination of receptors.37 Binding of Heregulin, a ligand to HER-338 or HER-439 and subsequent heterodimerisation with HER-2 stimulate the mitogen-acti- vated protein kinase (MAPK) and phosphatidylinositol-3-ki- nase (PI3K) pathways.40,41 The down-stream effects of HER-2 activation are depicted in Fig. 1.

91 Okines AFC, Cunningham D
Okines AFC, Cunningham D. Trastuzumab in gastric cancer: Key discoveries in HER-2 targeting in breast and gastric cancer. European Journal of Cancer 46 (2010) 1949–1959 En los últimos años, el estudio de los oncogenes celulares ha sido uno de los campos de mayor investigación dentro de la Biología Molecular y la Medicina. Se conoce que la activación y la sobre-expresión de estos oncogenes cumplen un importante papel en el desarrollo del cáncer, lo que permite obtener información adecuada para la evaluación de las decisiones terapéuticas a aplicar en cada caso. Dentro de esta familia de oncogenes se encuentra el HER-2/neu, sigla proveniente de Human Epidermal Growth Factor Receptor-2. El gen HER-2/neu codifica un receptor para factores de crecimiento que se expresa en células epiteliales normales. Es una proteína, denominada p185, de 185 kDa de peso molecular, presente en la superficie celular con funciones en el crecimiento y proliferación celular. Se supone que cada célula tiene dos copias del gen HER-2, pero por razones aún desconocidas, algunas células cancerosas poseen múltiples copias de dicho gen (amplificación genética) lo que se traduce en una sobre-expresión de la proteína HER-2/neu. La oncoproteína HER-2/neu está compuesta por tres dominios: el dominio citoplasmático con actividad de tirosina quinasa, el dominio transmembrana y el dominio extracelular (ECD) 1, 2,3 que es la porción que interactúa con los factores de crecimiento y con los dominios extracelulares de otros miembros de la familia HER-2/neu, como HER-1, HER-3 y HER-4 que también son receptores de la superficie celular para factores de crecimiento. 4,5 Existe una estrecha correlación entre los niveles circulantes de Her-2/neu, sobre-expresión de Her-2/neu, masa tumoral y activación del receptor de membrana. La liberación del dominio extracelular se asocia con un incremento de la fosforilación tirosin-quinasa intracelular y la concentración sérica del Her-2/neu puede ser un indicador no sólo de la amplificación génica sino también de la activación del receptor.18 Desde 1980, se ha descrito que el oncogen HER-2/neu y su producto proteínico intervienen en el desarrollo del cáncer de mama y de sus metástasis.6, 7 Se estima que un 20-30% de los cánceres de mama sobre-expresan esta proteína. Trabajos recientes demuestran que la prevalencia de tumores HER-2/neu positivos, reflejada por los niveles séricos elevados de ECD circulante, es mayor que la reportada previamente mediante estudios realizados en tejido tumoral. Niveles elevados de ECD se encuentran en aproximadamente 18% de mujeres con cáncer de mama primario y en aproximadamente 43% de pacientes con tumor de mama metastásico. 24 Los tumores que presentan la sobre-expresión son más agresivos, tienen un crecimiento más rápido, una mayor probabilidad de recurrencia post-tratamiento y pueden responder de manera diferente a las terapias habituales, por lo que generalmente los pacientes tienen un pobre pronóstico. El significado de la positividad para HER-2/neu tiene valor pronóstico, dado que se asocia con enfermedad más agresiva y valor predictivo porque permite la identificación de pacientes que pueden beneficiarse de Herceptina

92 Terapia dirigida en cáncer gastro-esofágico
Medicina personalizada CG HER-2 positivo (10-15% de los casos), el ensayo ToGa de fase III mostró mejora clínica estadísticamente significativa en TR, SLP y la SG con la adición de trastuzumab a cisplatino-fluoropirimidina (media de SG de 13.8 frente a 11,1 meses, HR 0,74, IC del 95%, 0,60 hasta 0,91, p = 0,0048) Beneficios de trastuzumab fueron aún más marcados en el subgrupo HER-2 positivo con tumores IHC3 + o 2 + / FISH-positivo. En estos pacientes, la SG mejoró desde 11,8 hasta 16,0 meses (HR 0,65). Trastuzumab en combinación con capecitabina o 5-fluorouracilo y cisplatino, representa en la actualidad el tratamiento estándar [I, A]. S. Kasper, M. Schuler / European Journal of Cancer 50 (2014) 1247–1258 TR, tasa de respuesta SLP, sobrevida libre de progresión

93 Medicina personalizada
Ensayo AVAGAST: bevacizumab más Qt de primera línea no demostró ninguna mejoría en la SG, aunque tanto la SLP y SG mejoraron significativamente [I, C]. Un segundo agente anti-angiogénico, ramucirumab, tiene actividad como agente único de segunda línea con una mejora modesta en la SG de 1,4 meses en comparación con el mejor tratamiento de apoyo [I, B]. Terapias anti-EGFR no han logrado mejorar los resultados en fase III cuando cetuximab o panitumumab se añadió a la quimioterapia de primera línea, o se usó gefitinib como agente único en comparación con el mejor tratamiento de apoyo en la segunda línea [I, D]. S. Kasper, M. Schuler / European Journal of Cancer 50 (2014) 1247–1258

94 Terapias dirigidas en cáncer gastro-esofágico
Medicina personalizada Otras dianas moleculares prometedoras en el entorno de enfermedad avanzada son: Sobreexpresión o amplificación del receptor MET (hepatocyte growth factor receptor) - Terapias dirigidas MET están actualmente entrando en ensayos en fase III en esta población. Amplificación de receptor del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR) - terapia anti-FGFR está actualmente en fase de evaluación. S. Kasper, M. Schuler / European Journal of Cancer 50 (2014) 1247–1258

95 Conclusión Terapias dirigidas en cáncer gastro-esofágico
Se han realizado múltiples ECAs para explorar anticuerpos e inhibidores de moléculas pequeñas dirigidas a los receptores de la familia erbB y a la señalización angiogénica en el tratamiento del UGE / GC avanzado y metastásico. Trastuzumab ha demostrado actividad clínica en pacientes con alta expresión intratumoral del anticuerpo monoclonal humanizado anti-HER2 (receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano). Evidencia reciente sugiere un papel para el anticuerpo anti-VEGFR2 (receptor 2 del factor de crecimiento del endotelio vascular) ramucirumab en la recaída después de Qt. La identificación y validación de nuevas dianas, así como de los biomarcadores predictivos para definir las poblaciones de pacientes que responderán a una intervención dirigida específica Se espera que un mayor conocimiento sobre la biología del UGE / GC permita un mayor progreso en esta enfermedad devastadora. S. Kasper, M. Schuler / European Journal of Cancer 50 (2014) 1247–1258

96 Terapia dirigida para cáncer gastro-esofágico avanzado
Inhibición de HER2 (receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano) con trastuzumab en combinación con la quimioterapia de primera línea resulta en un beneficio significativo en la supervivencia para los pacientes con carcinoma HER2 positivo La quimioterapia en combinación con bevacizumab no prolonga la supervivencia en una cohorte de pacientes no seleccionados con CGE. Los resultados preliminares de los ensayos con los inhibidores de EGFR (receptor del factor de crecimiento de fibroblastos), VEGFR (receptor 2 del factor de crecimiento del endotelio vascular) y mTOR (molécula diana de la rapamicina en (células de) mamíferos) son, hasta ahora, decepcionantes en cohortes de pacientes no seleccionados. Estudios prometedores con biomarcadores en cohortes seleccionadas con los inhibidores de HER2, EGFR y c-MET (hepatocyte growth factor receptor) están en curso. S. Kordes et al. / Critical Reviews in Oncology/Hematology 90 (2014) 68–76

97 Cáncer gástrico: Desafíos y propósitos para abordar
Tasas de curación después de cirugía para GC resecable en Occidente (hasta 55%) van a la zaga de las de Japón (80%) Propósitos para abordar Cirugía para CG realizada en centros especializados por cirujanos experimentados Adopción de D2 como el estándar de cuidado para los pacientes en buen estado físico con CG resecable Estandarización de D2

98 Cáncer gástrico: Desafíos y propósitos para abordar
No se ha establecido tratamiento óptimo (cirugía sola o terapia multimodal) para la enfermedad en estadio temprano y el enfoque neoadyuvante no es universalmente aceptado como estándar Propuestas para abordar Futuros estudios neoadyuvantes requieren estadiaje local preoperatorio más detallado, mejor identificación de pacientes que podrían beneficiarse y mejores diseños de ECAs. Resultados de ECAs ST03 y CRITICS en curso (QT-Rt después de Qt de inducción) para confirmar el beneficio de la terapia anti-angiogénica adicional o Rt para enfermedad localizada Mejores métodos de estadiaje, que incorporen el pronóstico y riesgo ganglionar para mejorar los resultados

99 Cáncer gástrico: Desafíos y propósitos para abordar
Combinación óptima de Qt (doble, triple o secuencial) no está bien definida Propuestas para abordar Tripletes deben considerarse en pacientes aptos, más jóvenes con funciones orgánicas normales más capaces de tolerar una mayor toxicidad ECAs adicionales para establecer la mejor combinación y secuencia de agentes citotóxicos en primera y segunda línea, y definir el beneficio de un tratamiento de tercera línea en CG Análisis retrospectivo de cohortes, datos prospectivos y recolección de biomateriales para identificar biomarcadores de respuesta para diferentes terapias dirigidas Colección de biopsias repetidas en futuros estudios de fase temprana para la detección de biomarcadores Incorporación de los resultados informados por los pacientes y la calidad de los puntos finales de calidad de vida en futuros ECAs.

100 Cáncer gástrico: Desafíos y propósitos para abordar
Desafio Control locorregional después de resección sigue siendo un problema: 20-25% de CGs resecados desarrollan recaída locorregional Propuestas para abordar Resultados de estudios en fase III en curso (p.e.: TOPGEAR y CRITICS) para determinar si la combinación de Qt-Rt (perioperatoria o después de cirugía) puede mejorar la supervivencia Estrategias diseñadas para mejorar la eficacia de la Qt, incluyendo su combinación con terapia dirigida

101 Cáncer gástrico: Desafíos y propósitos para abordar
A la fecha sólo un agente dirigido ha sido aprobado para el tratamiento de primera línea en CG (trastuzumab) y sólo un agente ha tenido éxito como tratamiento de segunda línea (ramucirumab) debido a la complejidad genética y heterogeneidad de la enfermedad Propuestas para abordar Estrategias dirigidas a la aplicación de la medicina de precisión para manejar y asegurar que las personas reciban los medicamentos más apropiados Uso de la investigación traslacional para identificar mutaciones clave puede revelar importantes blancos para nuevas terapias Protocolos estandarizados para pruebas de HER2 para asegurar la identificación precisa de pacientes elegibles y mejorar tasas de respuesta Repetir biopsias para examinar los cambios en el perfil molecular de los tumores que se desarrollan bajo el estrés del tratamiento Current treatment of localised GC Surgery is the only means of cure for patients with GC and is the treatment of choice for early-stage disease. Endoscopic resection may be used as an alternative to surgery for early-stage tumours if they are well differentiated (62 cm), confined to the mucosa and not ulcerated (Fig. 2) [32]. The primary goal of surgery for localised GC is a complete resection with negative margins (R0) [33–36]. The value of surgical expertise in GC is highlighted by the considerable variations in GC cure rates reported in different regions. In particular, surgery for patients with locally advanced GC is curative in around 80% of patients in Japan, though the percentage is much lower in the West (up to 55%). Indeed, experience from Japan has underlined the efficacy of more extensive lymph node dissection (D2 rather than D1) coupled with longer-term follow-up [37]. In particular, the Japanese rules have defined the relationship between the extent of gastrectomy and the nodal dis- section: in a D1 total gastrectomy, stations 1, 2, 3, 4, 5, 6 and 7 should be resected while in a D2 procedure 8a, 9, 10, 11 and 12 are added. Furthermore, in a D1 subtotal gastrectomy, stations 1, 3, 4, 5, 6 and 7 are removed, with 8a, 9, 11p and 12a being added in a D2 procedure. It is now accepted in the West that D2 dissection, performed in specialist centres, should be standard in medi- cally fit patients with resectable GC [32]. This approach has led to an improvement in cure rates from 30% to up to 55% in the last decade [38–41]. Minimally invasive approaches for gastric resec- tion are being increasingly used, though it is important to ensure that the same oncological outcome can be achieved as that possible in open surgery, and the results of current trials comparing the two techniques will be very informative [42,43]. or patients with localised disease, better predictions of nodal disease and prognosis are needed in order to select the most appropriate treatment (surgery alone or multi-modal therapy). Endoscopic ultrasound and computed tomography of the chest and abdomen are currently the primary means of staging for locally ad- vanced GC, with laparoscopy to exclude small volume peritoneal metastatic disease in most cases [32,36]. The accuracy of these techniques in determining preoperative stage varies from 60% to 80%. Surgery alone may be sufficient for individuals with stage II GC, though trials suggest a benefit for neoadjuvant chemotherapy in such patients and even more convincingly in stage III, improving the ability to perform an R0 resection and reducing tumour size and tumour burden [44–46]. In particular, perioperative epirubicin, cisplatin and 5-fluorouracil (5-FU) (ECF) has been shown to significantly improve 5-year survival versus surgery alone (36.3% versus 23%, respectively) in patients with resectable GC [44], resulting in this approach being adopted as the standard of care in many European countries [32]. Nevertheless, there were limitations to the design of this trial [47], and more detailed preoperative local staging, better identification of the patients who might bene- fit and improved trial designs are needed for future neoadjuvant studies. Many centres now substitute 5-FU with capecitabine (ECX), since this drug avoids the need for central line access and has been shown to be non-inferior to 5-FU in the advanced disease setting [48]. Adjuvant chemo(radio)therapy may also result in a survival benefit for patients with localised disease, though there is no consensus as to the best approach. While the US INT-0116 trial reported an improvement in median overall survival (OS) for adjuvant chemoradiotherapy (36 months versus 27 months for surgery alone) [49], inadequate surgical radicality may have led to an over- estimation of the benefit [50]. However, the results of the ongoing Chemoradiotherapy after Induction Chemotherapy in Cancer of the Stomach (CRITICS) trial may help to confirm the benefit of combination adjuvant chemoradiotherapy for localised disease. Although individual trials failed to show a survival benefit for adjuvant therapy in Western patients, a recent large meta-analysis demonstrated a survival benefit for adjuvant chemotherapy in patients with resectable GC [51]. Furthermore, postoperative adjuvant chemotherapy has become a standard option in Asia [52,53]. In order to improve outcomes for patients with resectable GC, improved methods of staging incorporating prognosis and nodal risk are needed. Current treatment options and unmet needs in advanced GC The standard treatment for advanced GC is chemotherapy since it provides a survival benefit and improved quality of life compared with best supportive care (BSC) alone [26,32,36,54]. Five classes of cytotoxic agents are currently used in GC (fluoropyrimidines, platinums, taxanes, topoisomerase inhibitors and anthracyclines), though the optimal combination is not well defined. Nevertheless, selection of an appropriate regimen must take into consideration comorbidities, performance status (PS) and organ function, with palliation being the main aim of treatment [55,56]. A number of validated doublet and triplet chemotherapy options are available as first-line therapy for advanced GC, though recommended regimens vary between guidelines. Doublets are superior to cytotoxic monotherapy and limited data suggest that triplets may be more active than doublets, but with increased toxicity [57,58]. Consequently, triplets may only be an option for younger, fit patients with normal organ functions who are more able to tolerate increased toxicity. Guidelines issued by the European Society of Medical Oncology (ESMO) advocate the use of combination regimens incorporating a platinum agent and a fluoropyrimidine based on the results of the Randomised ECF for Advanced and Locally Advanced Esophagogastric Cancer-2 (REAL-2) study, with capecitabine being preferred to 5-FU [58–61]. Other first-line options include irinotecan plus 5-FU and taxane-based regimens [32,62]. For HER2+ patients with advanced GC, guidelines recommend the use of trastuzumab combined with a fluoropyrimidine (5-FU or capecitabine) plus cisplatin, based on the improved disease-free survival (DFS) and OS demonstrated in the Trastuzumab for Gastric Cancer (ToGA) trial [19,32,36]. These findings led to the approval of trastuzumab by the European Medicines Agency for HER2+ patients based on an immunohistochemistry (IHC) score of 3+ or 2+ confirmed by fluorescence in situ hybridisation (FISH) and the reg- imen is now the standard of care for this population. However, quality control of molecular testing for HER2 is an important issue and standardised protocols are needed to ensure precise identification of eligible patients [63]. The activity of trastuzumab beyond disease progression is not well established and no data are avail- able in the second-line, neoadjuvant or adjuvant settings, though studies investigating neoadjuvant trastuzumab are ongoing. Trastuzumab is currently the only validated anti-receptor tyrosine kinase-directed agent in GC, and the role of other targeted agents is not well defined. Novel agents under phase III investigation include panitumumab, cetuximab, lapatinib, onartuzumab and rilotumumab, though findings with these agents to date have been disappointing [56,64–66]. Consequently, they should only be used within a clinical trial at present [36]. Inhibition of tumour angiogenesis has proved to be an effective treatment approach in many cancers and a number of anti-angiogenic therapies are under investigation in GC, including bevacizumab [67] and ramucirumab [68,69]. Available data suggest that patients with good PS should be offered second-line therapy, preferably within the setting of a clinical trial [32,36], though data on the optimal regimen in this setting are limited [70–73]. Irinotecan or docetaxel monotherapy are possible options and confer a small survival benefit over BSC [74–76], with further treatment possibilities including paclitaxel, FOLFIRI (folinic acid, 5-FU and irinotecan) or ECX [77]. Monotherapy with the anti-vascular endothelial growth factor receptor-2 (VEGFR-2) monoclonal antibody, ramucirumab, revealed a comparable survival benefit [69]. The combination of ramucirumab plus paclitaxel has also been shown recently to confer a survival benefit over pac- litaxel alone (median OS 9.63 months versus 7.36 months, respectively) [78]. It should be noted, however, that this agent is not yet available in many countries. Patients can also be re-challenged with the first-line treatment if they relapse more than 3 months after the end of treatment [32]. However, further trials are needed to establish the best combination and sequence of cytotoxic agents for first- and second-line therapy, and to define the benefit of third-line treatment in GC. Additional challenges in advanced GC include the lack of data on prognostic and predictive factors. How- ever, retrospective analysis of the cohorts from existing studies may help to identify biomarkers of response for different targeted therapies. Consideration should also be given to the collection of repeat biopsies in future early-phase studies for biomarker detection. Since patients with advanced GC are often frail with symptoms resulting from a high tumour burden [55,56], the toxicity of chemotherapeutic regimens must also be taken into account, with patient-reported outcomes and quality of life endpoints being incorporated into future clinical trials.

102 Tratamiento Paliativo
Paliación quirúrgica Resección o sólo bypass o en conjunto con técnicas percutáneas, endoscópicas o de radioterapia. Terapias no-operatorias Because 20% to 30% of gastric cancer patients present with stageIII or IV disease, clinicians must be familiar with different methods of palliative treatment. The goal of palliative treatment is the relief of symptoms with minimal morbidity. Surgical palliation of advanced gastric cancer may include resection or bypass alone or in conjunction with percutaneous, endoscopic, or radiotherapy techniques. Complete staging is necessary to determine the appropriate method of palliation for individual patients. In the presence of peritoneal disease, hepatic metastases, diffuse nodal metastases, or ascites, palliation of bleeding or proximal gastric obstruction would preferably be obtained nonoperatively. Nonoperative therapies include laser recannulization and endoscopic dilation with or without stent placement. Patients who undergo stent placement for gastric outlet obstruction are frequently able to tolerate solid foods and may not require additional interventions. Recanalización con Laser o dilatación endoscópica con o sin colocación de stent. 102

103 Avances: carcinoma gástrico
Infección por H. pylori y carcinoma gástrico Activación de Cyclooxygenase-2 y carcinoma gástrico Operación mínimamente invasiva Ganglio centinela Quimioterapia neoadyuvante Micrometástasis Tratamiento individualizado Terapias moleculares dirigidas

104 CONCLUSIONES Política de sólo bisturí en cáncer localmente avanzado ha sido superada. Qt adyuvante: indicado en tratamiento perioperatorio y después de D2. No hay evidencia clara de utilizar Qt neoadyuvante sola MAGIC y ACCORD-07 apoyan Qt perioperatoria (neoadyuvante y adyuvante) en el manejo del cáncer localmente avanzado resecable proximal o distal (nivel A) Mayor investigación para determinar el mejor plan de tratamiento. Mejorar eficacia: modificar la cronología de administración de fármacos con aplicación de mayoría de los ciclos antes de la cirugía combinar la quimioterapia con agentes biológicos.

105 Cirugía laparoscópica avanzada robótica Da Vinci