PUBERTAD PRECOZ.

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1 PUBERTAD PRECOZ

2 y la edad adulta caracterizado por la aparición
1- Entendemos por pubertad al período de transición entre la infancia y la edad adulta caracterizado por la aparición gradual de los caracteres sexuales secundarios, la finalización del crecimiento somático con incremento de la velocidad de crecimiento hasta alcanzar la talla adulta, además de la adquisición de la capacidad reproductiva. 2-Es una secuencia de eventos que desde el punto de vista clínico comienza con la aparición de los caracteres sexuales secundarios como consecuencia de la reactivación del eje HHG.

3 El inicio del desarrollo puberal y su progresión hasta alcanzar la madurez son controlados y regulados por múltiples factores neuroendocrinos y hormonales tales como neuropéptido Y, ácido gamma amionobutírico (GABA), endorfinas, interleucina, leptina y otros factores paracrinos y autocrinos. En relación con los cambios fisiológicos más importantes asociados al proceso de maduración sexual, así como los mecanismos que determinan su inicio y regulación, podemos señalar que aún son en gran medida desconocidos aunque parece que podrían estar bajo control genético. A grandes rasgos y de forma práctica, la regulación del eje hipotálamo-hipófiso-gonadal depende de una

4 serie de cambios que se producen en el cerebro
y que dan lugar a su activación: la hormona liberadora de gonadotrofinas (LHRH o GnRH) es liberada a la circulación portal hipofisaria estimulando la liberación pulsátil de las gonadotrofinas adenohipofisarias LH y FSH en la circulación periférica con la consiguiente estimulación de la esteroidogénesis y gametogénesis gonadal. 1-LIDIA CASTRO-FEIJÓO Y MANUEL POMBO Unidad de Endocrinología Pediátrica, Crecimiento y Adolescencia. Departamento de Pediatría. Hospital Clínico Universitario. Universidad de Santiago de Compostela. La Coruña. España 2- SAEGRE. Avances en endocrinología ginecológica y reproductiva.. Primera edición

5 Definición El criterio convencional para definir pubertad precoz en la niña es el comienzo del desarrollo mamario a una edad menor a 2,5 DS de la media de la edad normal para una determinada población. Se ha considerado como límite la edad de 8 años. (menos de 8 años en las niñas y menos de 9 años en los niños).

6 Incidencia de la pubertad precoz
Se estima en 1/5000-1/10000 recién nacidos vivos, más frecuente en niñas que en niños, (10:1). En el 95% de las niñas se presenta la forma idiopática, y en más del 50% de los niños presenta pubertad precoz de causa orgánica. Aparte del desarrollo precoz de los caracteres sexuales secundarios, hay otras consecuencias como incremento de la talla, de la velocidad de crecimiento, aceleración de la maduración ósea con posible pérdida de talla final.

7 En cuanto a las consecuencias psicológicas, conductuales y psicosociales, a los padres lo que más les preocupa es la pérdida de la infancia de la niña, qué interacción va a haber con sus compañeras, el riesgo del abuso sexual, la actividad sexual precoz y el embarazo. Para los pacientes las consecuencias más importantes son la conciencia de su diferencia física y psíquica, la tendencia a la inseguridad, la introversión, la preocupación por la talla, la menor concentración en las tareas.

8 Estadios de Tanner

9 Clasificación del desarrollo sexual precoz
Pubertad precoz central o dependiente de GnRH hipotalámico (PPC) Pubertad precoz periférica o independiente de GnRH hipotalámico (PPP) Variantes de la pubertad Pubarca precoz Telarca precoz Menarca precoz

10 Adrenarquia prematura
Telarquia prematura Se trata de un desarrollo mamario aislado por debajo de los 8 años de etiología desconocida aunque se cree que se debe a incrementos transitorios de estrógenos producidos por quistes liberadores de estrógenos. El diagnóstico diferencial exige siempre descartar la pubertad precoz central o periférica y la administración exógena de estradiol. Adrenarquia prematura Aparición de vello púbico y/o axilar en niñas menoresde 8 años o en niños menores de 9 años. El diagnóstico diferencial siempre incluye la hiperplasia suprarrenal congénita con test de ACTH, tumores virilizantes, pubertad precoz central y periférica y administración exógena de andrógenos.

11 Menarquia prematura aislada
Aparición aislada de un sangrado menstrual sin signos puberales de ningún tipo. La causa es desconocida y el desarrollo puberal ocurre a una edad normal. El diagnóstico diferencial obliga sobre todo a las causas de aumento estrogénico pero también a las causas locales, sobre todo cuerpos extraños intravaginales. En las causas de aumento de estrógenos incluimos la pubertad precoz periférica, la toma de estrógenos y los quistes ováricos.

12 PUBERTAD PRECOZ CENTRAL ETIOLOGÍA
Sin alteraciones del sistema nervioso central Idiopática (PPCI) Secundaria a pubertad precoz periférica (PPP) Con alteraciones del sistema nervioso central Hamartomas hipotalámicos. Tumores. Malformaciones congénitas. Enfermedades adquiridas (procesos inflamatorios e infecciosos del SNC).

13 Fisiopatología El comienzo de la pubertad normal es el resultado de varios eventos concomitantes que suceden en el SNC. Incremento de influencias estimulatorias y disminución de influencias inhibitorias sobre las neuronas secretoras de GnRH Podrían estar involucradas alteraciones en las neuronas GnRH, en el control transináptico de la secreción de GnRH o en la comunicación glial- neuronal.

14 Las alteraciones en el control transináptico de la secreción de GnRH podrían afectar los impulsos inhibitorios o los excitatorios. El receptor GPR54 y su ligando Kisspeptina han sido descriptos como un sistema neurorregulador excitatorio y desempeña un papel importante en la estimulación de las neuronas GnRH . Se han identificado mutaciones del gen Kiss 1 que codifica la kisspeptina en dos pacientes con PPCI.

15 PPC secundaria a PPP La exposición prolongada a niveles elevados de esteroides sexuales produce maduración del eje HHG y puede conducir al desarrollo de PPC que se manifiesta cuando se produce un descenso de los esteroides y vía feed-back negativo; se activa el generador de pulsos de GnRH . PPC secundaria al tratamiento de la hiperplasia suprarrenal congénita y al síndrome de Mc Cune- Albright.

16 PPCN Hamartomas: mas del 90% se asocian con PP. Tumores del SNC Gliomas y astrocitomas: secretan sustancias neuroactivas que estimulan la liberación de GnRH . Tumores germinales intracraneales: secretan hCG que estimula la secreción de esteroides gonadales. Tumores pineales: secretan hCG y pueden producir presión sobre estructuras del eje HHG suprimiendo los estímulos inhibidores de GnRH. Quistes aracnoideos supraselares: producen disrupción de circuitos inhibidores de GnRH y pueden secretar sustancias estimulantes de la misma. Radioterapia craneal (en un paciente prepuberal): reduce el tono GABAérgico.

17 DIAGNÓSTICO Interrogatorio Clínica Laboratorio Imágenes

18 Interrogatorio Registrar edad de desarrollo puberal de los familiares.
Entre el 4-10% de niñas con PPCI existe historia de menarca materna precoz. Interrogar sobre el posible contacto con estrógenos exógenos. Antecedentes de enfermedades u otros eventos que podrían haber afectado el SNC. Secuencia de los cambios puberales.

19 Cuadro clínico Desarrollo mamario grado II o mas de Tanner.
Himen engrosado con leucorrea de intensidad variable. Aceleración del crecimiento (9 cm/año), IMC aumentado, incremento en la maduración esquelética. //

20 Pubertad precoz idiopática

21 Laboratorio Determinación de los niveles circulantes de estradiol mediante el colpocitograma o el urocitograma Demostrar que la PP es dependiente de la activación del eje HHG mediante la determinación de gonadotrofinas basales o en respuesta a un estímulo con GnRH exógeno. Gonadotrofinas y esteroides sexuales en ayunas: Los niveles basales de LH y FSH ; su interpretación depende del método utilizado y del laboratorio donde se efectúan. Un valor de LH por radioinmunoensayo (RIA) superior a 12 UI/l en varones o mayor a 10 UI/l en mujeres pesquisa cerca de 90% de los casos.

22 Inmunoquimioluminiscencia establece que una LH >0,9 UI/l en ambos sexos, concuerda con la activación puberal en más de 60% de los casos. Como criterio general si LH está bajo el límite de detección del ensayo, o si la relación LH/FSH es menor a uno sugiere un eje HHG de características infantiles. Por el contrario LH sobre el valor de FSH sugiere activación puberal. Utilizando la relación FSH/LH, se considera indicador de activación puberal si existe un cierto predominio de la respuesta de LH en ambos sexos. En niñas prepuberales existe predominio de FSH. Estudios en niñas normales utilizando RIA han sugerido como puntos de corte para el diagnóstico de pubertad precoz una relación LH/FSH igual o superior a 0,7 en la mujer y >2,6 en varones.

23 Prueba de LHRH: El estímulo con LHRH es la prueba más aceptada para evaluar la activación del eje HHG. Se administra 100 ug de LHRH ev y se toman muestras a los 0, 30 y 60 min para la determinación de LH y FSH. Una muestra única a los 40 min después de una inyección subcutánea de LHRH es un buen indicador en el 90% de los casos. También se han utilizado como estímulo los análogos de LHRH, que son más potentes y aunque ofrecerían algunas ventajas tienen el inconveniente del mayor precio. En mujeres un pico de LH mayor a 15 UI/ml (RIA) o mayor a 6,9 UI/ml (IFMA) o en varones un pico superior a 30 UI/l ó 9,6 UI/ml, respectivamente, indican que la pubertad se ha iniciado en la mayoría de los casos. Utilizando método ICMA un pico de LH superior a 5 UI/l es indicador de pubertad en ambos sexos.

24 Colpocitograma: Si bien es un examen molesto para la paciente, otorga información sobre la presencia de actividad estrogénica relativamente prolongada, en un tejido efector diferente al mamario, pero no es útil para diferenciar el origen central, periférico o externo de este efecto estrogénico.

25 Imágenes La radiografía de mano y muñeca es el método de rutina para evaluar la EO (>2DS con respecto a la edad cronológica orienta a la sospecha de PPC. La ecografía ginecológica es útil para visualizar genitales internos. El volumen ovárico en niñas con PPC se encuentra aumentado con respecto al de las niñas prepuberes normales. El aumento de la longitud uterina, diámetro transversal, volumen uterino y la presencia de eco endometrial son indicadores de efecto estrogénico. Proponen como valor de corte una longitud uterina de 34 mm, diámetro transversal de 15mm y la presencia de eco endometrial.

26 La ecografía mamaria ha referido que un volumen mamario > 0,85cm sería un factor predictivo independiente de PPC rápidamente progresiva. La TAC y la RMN; su principal valor radica en la posibilidad de detectar masas intracraneales neoplásicas u otras lesiones especialmente hamartomas hipotalámicos. La PPC puede ser la única manifestación de un tumor intracraneal o de una malformación por lo que se recomienda efectuar imágenes del SNC a todas las niñas con diagnóstico de PPC para excluir lesiones que no se hubieran manifestado previamente

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28 Tratamiento Los objetivos del tratamiento de la pubertad precoz son: detener el desarrollo de los caracteres sexuales secundarios, el cese de las menstruaciones, frenar la maduración ósea acelerada y alcanzar una talla final normal, suprimir la función gonadal, y facilitar al paciente y a su familia la ayuda psicológica oportuna debido al desfase entre la maduración biológica y la psicológica en estos niños, que pueden presentar problemas adaptativos importantes.

29 Los criterios para iniciar el tratamiento en niñas son los siguientes
– Aparición de signos puberales antes de los 8 años de edad. – Edad ósea superior a la edad cronológica. – Predicción de talla final menor de 155 cm o más de 5 cm inferior a su talla diana. – Tamaño uterino superior a 35 mm. – Respuesta pulsátil de la LH al test de GnRH (predominio de respuesta de LH respecto a FSH). El tratamiento actual de elección son los análogos del GnRH (aGnRH). Actualmente se utilizan los de acción mas prolongada de administración trimestral : triptorelina o leuprolide.

30 A pocos meses de iniciado el tratamiento se produce la detención o regresión del desarrollo mamario y cesan las menstruaciones. A partir del año se hacen evidentes la disminución de la VC y de la aceleración de la maduración esquelética. Durante el tratamiento los niveles de gonadotrofinas basales y en respuesta al GnRH, así como los niveles circulantes de estradiol, deben mantenerse en el rango prepuberal para asegurar la eficacia terapeútica. La suspensión del tratamiento debe hacerse teniendo en cuenta dos parámetros: La edad y las características personales de la paciente. El pronóstico de la talla adulta en el momento de la posible suspensión del tratamiento.

31 PUBERTAD PRECOZ PERIFÉRICA O INDEPENDIENTE DE GNRH

32 La pubertad precoz periférica es mucho menos frecuente que la PPC
La pubertad precoz periférica es mucho menos frecuente que la PPC. La característica común a todas las causas de PPP es su independencia del mecanismo de GnRH hipotalámico. Los estrógenos que producen los signos físicos de desarrollo prematuro provienen de los ovarios o excepcionalmente de las glándulas suprarrenales o son estrógenos exógenos que entran por diversas vías.

33 Etiología y fisiopatología
El SMA es un trastorno esporádico que se caracteriza por una triada constituida por manchas cutáneas color café con leche, displasia ósea fibrosa poliostótica y disfunciones endócrinas, la más frecuente es la PP. Quistes foliculares autónomos Secretan estradiol que produce desarrollo mamario prematuro, proliferación endometrial y sangrado genital al evolucionar el quiste. Pueden aparecer como episodio único o ser recurrentes. Tumores ováricos secretores de estrógenos son causa poco frecuentes de PPP. Tumores de las células de la granulosa. Tumores de la teca Tumores gonadales o extragonadales .

34 Síndrome de Peutz- Jeger (SPJ): en niñas con SPJ se ha descripto la aparición de tumor ovárico de las células de los cordones sexuales con secreción de estrógenos. Tumores adrenales: por aromatización periférica de andrógenos o producción de estrógenos. Causan mas frecuentemente virilización. Hipotiroidismo primario severo: los altos niveles de TSH estimularían la esteroidogénesis ovárica interactuando con el receptor de FSH del ovario.

35 Sd. Mc Cune Albright

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37 Cuadro clínico En la PPP existe casi siempre una alteración en la cronología de los eventos puberales; es muy frecuente que la hemorragia genital aparezca como signo inicial, previamente o concomitante con la aparición del botón mamario. La PP del SMA se inicia habitualmente en los primeros años de vida y se manifiesta por hemorragia genital que acompaña el desarrollo mamario desde su comienzo. Los quistes foliculares y tumores feminizantes producen un cuadro clínico similar en el que predomina el desarrollo de caracteres sexuales secundarios como hipertrofia mamaria, leucorrea y frecuentemente metrorragia; raramente se acompañan de desarrollo de vello pubiano.

38 La PP asociada a hipotiroidismo es la única que se acompaña de retraso en el crecimiento y en la maduración esquelética, como consecuencia de la enfermedad de base. Generalmente hay ausencia de vello pubiano o su aparición es más tardía.

39 Laboratorio Los niveles de estradiol sérico están elevados en los quistes foliculares y en los tumores de las células de la granulosa. En el SMA se encuentran valores puberales altos o mayores en el momento de la aparición de los quistes. El estudio de laboratorio más importante en la PPP es la prueba de GnRH que se caracteriza por una respuesta de gonadotrofinas de tipo prepuberal; o bien inhibida por efecto de feedback negativo en los casos que cursan con niveles de estradiol elevados.

40 Imágenes La radiografía de mano y muñeca para determinar la EO. La ecografía ginecológica para detección de masas ováricas tumorales o quísticas. La TAC de abdomen es útil para evaluar las glándulas suprarrenales.

41 Tratamiento El tratamiento médico se basa en la utilización de fármacos que actúan inhibiendo la esteroidogénesis ovárica o la acción de los estrógenos sobre los tejidos blanco. Indicado especialmente en quistes ováricos recurrentes. Los quistes de SMA siempre retrogradan espontáneamente. Los quistes no correspondientes a SMA menores a 4-5cm. de diámetro pueden retrogradar espontáneamente. Los mayores de 5cm. Y los tumores son de tratamiento quirúrgico.

42 FÁRMACOS UTILIZADOS EN EL TRATAMIENTO DE LA PPP
DROGA MECANISMO DE ACCIÓN DOSIS AMP (acetato de medroxiprogesterona) Progestágeno y antiestrógeno IM 150mg/día. VO 10 mg/día. Tamoxifeno Inhibe aromatasa 20 mg/día. Testolactona VO 40 mg/kg/día. Anastrozol 1mg/día. Letrozol 2,5 mg/día.

43 Pubertad precoz en niñas: diagnóstico
Desarrollo mamario < 8 años Vello púbico? SI NO LH basal y tras estímulo Estrógenos exógenos no si Puberal PPV LH basal y tras estímulo RMN normal alterada Puberal o suprimida Tumor o Lesión del SNC estradiol PPV Idiopatica hamartoma si Eco pélvica

44 Quiste o Tumor ovárico dism T4 libre aumento TSH Gammagrafía
esquelética Hipotiroidismo primario normal Displasia fibrosa Sd Mc Cune Albright

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48 Normalmente desde la aparición del botón mamario hasta la menarca transcurren 2 años +/- 1.
Por ese motivo es importante considerar más allá de la edad de inicio del desarrollo, su progresión y evolución. Se define como retraso puberal la ausencia de desarrollo mamario (telarca) a una edad de 2 DE por encima de la esperada para una determinada población. En nuestro medio hay retraso puberal si a los 13 años aún no hubo telarca. Puede presentarse de diferentes maneras: No se inició nunca. Se inició pero se detuvo Se inició pero tuvo un progreso asincrónico.

49 Retraso puberal constitucional
1Es aquel en donde no hay una causa patológica, ocurre en la mayoría de los casos. Constituyen variantes normales del desarrollo; por lo tanto son simples retrasos del desarrollo atribuíbles a factores constitucionales y no asociados a ninguna causa patológica. 2La prevalencia de RPC se observa con una relación de 9:1 a favor del sexo masculino. En mas de la mitad de los casos pueden constatarse antecedentes familiares.

50 Habitualmente el retraso en el desarrollo de los caracteres sexuales no supera los 16 años y coincide con un retraso semejante en la maduración esquelética. Una vez que comienza el desarrollo puberal, su progresión y el crecimiento estatural continúan a un ritmo normal. En algunos casos el déficit de talla es marcado y presentan respuestas insuficientes a las pruebas de estímulo de GH o disminución de su secreción espontánea. Es posible que estas pacientes presenten un déficit de GH transitorio, ya que la secreción de GH y del IGF-1 se normalizan con el inicio de la pubertad. Testa. Ginecología. Fundamentos para la práctica clínica. 1 edición. Año 2011. SAEGRE. Avances en endocrinología ginecológica y reproductiva. Año 2012.

51 Etiología del retraso puberal
Retraso constitucional (RPC) Hipogonadismo hipogonadotrófico Congénito Síndrome de Kallman Déficit aislado de las gonadotrofinas Déficit de GnRH Síndromes polimalformativos Adquirido Tumor región hipotálamo- hipofisiario Accidentes vasculares Traumatismos Secundario a cirugías o radioterapia Endocrinopatías Funcional

52 Secundario a enfermedades crónicas
Hipogonadismo hipergonadotrófico Congénito Síndrome de Turner Disgenesia gonadal pura Disgenesia gonadal 46 XY Delección del cromosoma X Síndrome del X frágil Adquirido Infeccioso, iatrogénico, inmunológico, quimioterapia, radioterapia. Secundario a enfermedades crónicas Desnutrición, enfermedad celíaca, enfermedad de Crohn, CUI, asma, insuficiencia renal, insuficiencia hepática y cardíaca, anorexia nerviosa. Testa. Ginecología. Fundamentos para la práctica clínica. 1 edición. Año 2011.

53 Diagnóstico Anamnesis y exámen físico
Historia familiar: antecedentes de pubertad tardía en 1 y 2 generación de ambos padres; esterilidad, trastornos del olfato, esterilidad, malfomaciones. Historia personal: trastornos nutricionales durante el embarazo, deficiencia en la niñez, alteraciones olfatorias, debe pesquisarse la posibilidad de enfermedades crónicas previas. Exámen físico: evaluar talla, peso y velocidad de crecimiento y la presencia de estigmas físicos sugestivos de alteraciones genéticas. Inspección de genitales externos. Evaluación del estadio de Tanner.

54 Laboratorio Gonadotrofinas plasmáticas
Son esenciales para diferenciar el retraso hipergonadotrófico del hipogonatrófico. Estrógenos (17-beta estradiol) Pueden hallarse bajos y luego normales. También se puede pedir un urocitograma (valoración hormonal en orina). Prolactina Se halla en valores séricos normales. Hormonas tiroideas El hipotiroidismo puede ocasionar retraso puberal, pedir determinación de tirotrofina ultrasensible (TSH us). Andrógenos En casos de hiperandrogenismo pedir androstenediona, testosterona total y libre. SDHA y 17-OH progesterona Cariotipo Solicitarlo en el hipergonadotrofismo. En el RPC es normal.

55 CCpuberal Retraso puberal DIAGNÓSTICO Anamnesis Exámen físico
Exámen genital + Descartar enfermedad crónica Completar estudio y tratamiento - Radiografías (edad ósea) Ecografía pelviana Laboratorio: FSH, LH, prolactina, TSH, andrógenos.

56 Andrógenos aumentados Gonadotrofinas Hipotiroidismo Hiperprolac.
Prolactina aumentada TSH dism Andrógenos aumentados Gonadotrofinas Hipotiroidismo Hiperprolac. -SOP -HSC -Cushing -Tumores FSH y LH AUMENTADAS FSH Y LH NORMALES FSH Y LH DISMINUÍDAS CARIOTIPO Control RMN DE LA SILLA TURCA RPC -RPC -Hipogonadismo hipogonatrófico normal alterado SINDROME DE TURNER DISGENESIA GONADAL ANTIC. ANTI FSH ANTIC. ANTIOVÁRICOS Falla ovárica primaria

57 SÍNDROME DE TURNER

58 Castro y Pombo. Díagnóstico de retardo de crecimiento
Castro y Pombo. Díagnóstico de retardo de crecimiento. Revista del Hospital de Niños. Buenos Aires. 2006

59 Tratamiento Debe ser individualizado según la etiopatogenia, la clínica y la repercusión psicosomática. En el caso del RPC solo es necesario esperar su evolución con control estricto y periódico de talla, peso, estadios de Tanner y edad ósea. Ante conflictos psicológicos se puede administrar pequeñas dosis de estrógenos por tiempo limitado. El inicio de la terapia estrogénica debe realizarse en edades > o = 13 años de edad cronológica o > o = años de edad ósea.

60 Hipogonadismo hipogonadotrófico: si la causa es un déficit hormonal el tratamiento es la sustitución de por vida. Hipogonadismo hipergonadotrófico: se debe comenzar con dosis bajas y crecientes de estrógenos conjugados de equino; medio comprimido de 0,625 mg día por medio durante 1- 2 meses. A los 4 meses un comprimido diario de 0,625 mg diario. Cuando el útero alcanza 40 mm de longitud (aprox 6-8 meses) se le puede asociar progesterona micronizada 100 mg por día durante días.