Bethel Centre i Facultat de Medicina de la Universitat de East Anglia

Presentación del tema: "Bethel Centre i Facultat de Medicina de la Universitat de East Anglia"— Transcripción de la presentación:

1 Bethel Centre i Facultat de Medicina de la Universitat de East Anglia
Trastorno Obsesivo Compulsivo: Una dimensión inmunológica (PANDAS) en niños y adolescentes Xavier Coll Bethel Centre i Facultat de Medicina de la Universitat de East Anglia Norwich, Inglaterra

2 ¿De qué vamos a hablar? ¿Qué es un TOC? Estudios Inmunológicos
Estudios Neuroendocrinológicos Preguntas de los Padres ¿Cómo encaja el tratamiento de un TOC autoinmune dentro del marco general del tratamiento del TOC? Principios para la práctica clínica Mapa del futuro en este campo Pongamos al estreptococo en su sitio Ante todo agradecer a la organización, Profesores Casas y Tomàs Vilaltella y a Núria Bassas por su invitación a participar en este 11avo Curso de Formación Continuada. La totalidad de esta charla está incluida en el capítulo ___ (página ___ ) del libro que acompaña a estas Jornadas. En el apartado de bibliografía de este capítulo aparecen todas las referencias de los estudios que mencionaré. Así, propongo no bombardearos con cifras y tablas que podeis encontrar en los estudios originales. En lugar de esto propongo que hablemos de conceptos, de ideas, y de hipótesis que nos permitan como mínimo ser conscientes de estas cuestiones para que, si queremos, podamos ir a los artículos originales a profundizar sobre el tema. Lo que propongo es que sigamos el siguiente camino… Empezaré a hablar del Trastorno Obsesivo Compulsivo en general, para después centrarnos en el TOC de origen autoinmune, seguido de algunas referencias a estudios neuroendocrinos. Llegado este punto, os presentaré un ejercicio que consistió en dar respuestas a las dudas de los familiares de nuestros pacientes que sufrían un TOC de origen autoinmune. La parte final de esta sesión la dedicaremos a ver como encaja el tratamiento de un TOC autoinmune dentro del tratamiento general del TOC, y acabaremos con la exposición de un modelo etiológico que incorpora también las posibles causas autoinmunes.

3 ICD 10 pensamientos obsesivos recurrentes o actos compulsivos
ideas recurrentes, imágenes, impulsos que causan angustia reconocidos como pensamientos propios intentos para resistirlos comportamientos recurrentes no son útiles reconocidos como sin ningún sentido a menudo sirven para reducir ansiedad La fenomenología del Trastorno Obsesivo Compulsivo (TOC), según los criterios diagnósticos establecidos (CIE-10 y DSM) ha sido presentado con anterioridad en estas jornadas y consisten de:

4 Prevalencia población 1% (menores de 18 años)
Edad promedio para el inicio: 9-13 años Hombre = Mujer ~ 50% adultos con TOC; primeros síntomas infancia escondidos No reconocidos (Under-recognised) incorporados a la vida familiar no diagnosticados mal diagnosticados discapacidad La prevalencia de este trastorno a nivel de la población en menores de 18 años es del 1%, con una edad media de inicio entre los 9 y los 13 años y con igual distribución entre niños y niñas. Es importante resaltar que el 50% de pacientes sufriendo un TOC presentaran sus primeros síntomas durante su infancia. A pesar de este dato, para la mayoría, estos síntomas permanecen escondidos y no reconocidos debido a que o bien la familia se acomoda a la patología y la incorpora en el funcionamiento familiar, o simplemente no son diagnosticados, a pesar de que pueden representar un problema importante para el funcionamiento diario de la persona.

5 Heyman I, et al (2001). Brit J Psychiat 179: 324-329.
En este histograma basado en uno de los estudios de Isabel Heyman podemos ver los datos de Prevalencia para el TOC en niños y adolescentes, que aumentan con la edad y llegan al 0.6% entre los 13 y 15 años.

6 EXPLICACIONES ETIOLÓGICAS
Impulsos sexuales/agresivos reprimidos Comportamientos aprendidos que reducen la ansiedad Trastorno neurobiológico respuesta específica a SRI historia familiar positiva para TOC y Tics asociación con trastornos de los ganglios basales signos neurológicos blandos imágenes funcionales: caudal sanguíneo caudado TOC / Tics post-estreptococo Las explicaciones de causalidad han variado con el tiempo de una perspectiva psicodinámica (represión de impulsos sexuales o agresivos) a una visión neurobiológica, pasando por las hipótesis de comportamientos aprendidos que tienen la función de reducir la ansiedad.

7 TOC y Neuroimagen Disfunción en la trama cortico-estriato-talamo-cortico estado de reposo:  actividad en córtex cingulado anterior y orbitofrontal; caudate   con la provocación de síntomas  con el tratamiento Los estudios de neuro-imagen nos invitan a considerar una disfunción de la red que va desde el Córtex Cerebral al Nucleo Estriado (Caudado y Putamen), y de ahí al Tálamo y de vuelta al Córtex, con entre otras anomalias un incremento de actividad en estado de reposo del Córtex Cingulado Anterior y Orbitofrontal, que disminuye después del tratamiento.

8 Estudios Inmunológicos Método utilizado
To carefully observe the phenomena of life to call to aid the science of experimentation to cultivate the reasoning faculty so as to be able to know the true from the false these are our methods Sir William Osler William Osler, que vivió a caballo de los siglos 19 y 20, fue un gran observador, un clínico brillante, y un educador de generaciones de médicos. En sus aforismos de “enseñanzas a pie de cama”, Osler nos recuerda el método a seguir para encontrar respuestas a nuestras preguntas: Observar cuidadosamente el fenómeno de la vida Ayudándonos de la ciencia de la experimentación Para cultivar las facultades del razonamiento De manera que podamos diferenciar lo verdadero de lo falso Estos fueron los métodos que llevaron al descubrimiento del Trastorno Obsesivo Compulsivo o de Tics que puede ocurrir después de sufrir una infección por estreptococo. Fue una década de observaciones e investigación que culminó en la descripción de un grupo cohorte de pacientes, el subgrupo pediátrico de trastornos neuropsiquiátricos autoinmunes asociados a una infección por estreptococo, o también denominado PANDAS. Este descubrimiento fue el resultado de dos líneas paralelas de investigación clínica: estudios de niños con un TOC e investigaciones en niños con Corea de Sydenham, la manifestación neurológica de la fiebre reumática.

9 TOC asociado con una infección por estreptococo
PANDAS Paediatric Autoimmune Neuropsychiatric Disorders Associated with Streptococcal infections Las siglas PANDAS representan las iniciales de Paediatric Autoimmune Neuropsychiatric Disorders Associated with Streptococcal infections (o en castellano, el subgrupo Pediátrico de los Trastornos Neuropsiquiátricos Autoinmunes asociados a una infección por estreptococo). Típicamente será una faringitis por una bacteria estreptococo del grupo A Beta-hemolítico. Se cree que el trastorno del PANDAS se encuentra mediatizado por los anticuerpos formados después de una infección por estreptococo que reaccionan con el tejido neuronal. Las observaciones sistemáticas de los niños con un TOC en un Centro de Salud Mental Infantil revelaron que, a pesar de que la mayoría de los afectados de un Trastorno Obsesivo Compulsivo presentaban un inicio gradual de los síntomas durante varias semanas o meses, un pequeño subgrupo de los pacientes experimentaban un inicio explosivo “de la noche a la mañana” de obsesiones y compulsiones seguidas de un curso sintomático de recaída y remisión. Una observación más detallada de los síntomas neuropsiquiátricos reveló que las recaídas ocurrían con frecuencia después de episodios de faringitis por estreptococo.

10 PANDAS (Swedo 1998) Presencia de TOC y/o de un trastorno de Tics
Inicio en la infancia Curso episódico con exacerbaciones abruptas Asociación con infecciones por estreptococo Asociación con anormalidades neurológicas (hiperactividad motora) 50 niños Edad Tics 6.3 años TOC 7.4 años Proporción Niño: Niña de 2.6:1 El estudio original de Susan Swedo y su equipo, que trabajan en Bethesda, Maryland, a unos 10 Km. De Washington D.C. (y ésta es una foto del complejo) fue publicado en el año 1998 en el American Journal of Psychiatry, y describió el concepto de PANDAS como: 1. La presencia de TOC y/o de un trastorno de tics 2. Un Inicio en la infancia 3. Presentando un Curso Episódico con exacerbaciones abruptas 4. Y Asociaciones con infecciones por estreptococo 5. Y con anormalidades neurológicas (hiperactividad motora) El estudio incluyó a 50 niños, con una edad media de inicio de 6.3 años para Tics y 7.4 años para el TOC, y una proporción Niño:Niña de 2.6:1

11 PANDAS n=50 (Swedo 1998) % Debajo del histograma he incluído la página Web Oficial de este trastorno. Este histograma nos ofrece una imagen de la distribución de patología psiquiátrica en el grupo de 50 niños de Susan Swedo. Vemos que en entre el 60 y el 70% de los casos se dieron tanto un Trastorno Obsesivo Compulsivo, como un Trastorno de Movimientos (Tics), mientras que un 20% presentaron únicamente un Trastorno Obsesivo Compulsivo. [CLICK] (NOVA DIAPA) A pesar de que el trastorno obsesivo-compulsivo y los tics son las características principales del PANDAS, se han descrito una amplia gama de síntomas emocionales y conductuales, incluyendo déficit de atención, ansiedad, trastornos de conducta, y depresión (Leonard y Swedo, 2001).

12 PANDAS (Leonard & Swedo 2001)
TOC y Tics Déficit de Atención Ansiedad Trastornos de conducta Depresión A pesar de que el trastorno obsesivo-compulsivo y los tics son las características principales del PANDAS, se han descrito una amplia gama de síntomas emocionales y conductuales, incluyendo déficit de atención, ansiedad, trastornos de conducta, y depresión (Leonard y Swedo, 2001).

13 El “otro” PANDAS Pacientes adultos (Bodner, 2001)
PANDAS versus Tourette’s (Cardona y Orefici, 2001) Un estudio reciente (de Bodner y colaboradores publicado en el 2001 en Biological Psychiatry) de un paciente adulto con PANDAS sugiere que tal vez este criterio diagnóstico limita demasiado y que no tendría que limitarse a los niños, sino extenderse a la edad adulta. PANDAS es, a menudo, imposible de distinguir de un síndrome de Gylles de la Tourette, lo que provocó la especulación de que un subgrupo de este síndrome pudiera ser secundario a infecciones por estreptococo. Esta hipótesis ha sido refrendada por la alta prevalencia en un par de estudios recientes de una serología positiva para una bacteria estreptococo del grupo A Beta-hemolítico (GABHS) en pacientes con Tics o con un Síndrome de Tourette, comparado con controles (Cardona y Orefici del 2001 publicado en el Journal of Pediatrics).

14 Estreptococo y Ganglios Basales
Corea de Sydenham manifestación latente de una infección por estreptococo clásicos trastornos del movimiento Trastorno Psiquiátrico (“temperamento coreico”) Trastornos emocionales y problemas conductuales en un 75%, que persisten después de la resolución de la CdS (Freeman 1965) TOC en un 60% (Swedo 1989, 1993) Durante la última década ha existido un resurgir del interés en los trastornos psiquiátricos que se desarrollan en el contexto de una infección por estreptococo, que ha llevado a poder afirmar que estos trastornos se encuentran mediatizados por anticuerpos que causan una malfunción dentro del sistema nervioso central, especialmente a nivel de los ganglios basales. Voy a hablar brevemente de dos de éstos trastornos, la CdS y la Encefalitis Letárgica. El trastorno post-infeccioso autoinmune de los ganglios basales clásico es la Corea de Sydenham, que durante siglos se ha conocido por su asociación con trastornos del comportamiento. Según los estudios de Freeman en la década de los 60, podemos encontrar trastornos emocionales y problemas conductuales en el 75% de los pacientes con de Corea de Sydenham. Además, Swedo, hace ya más de 10 años alertó que los comportamientos obsesivo-compulsivos se dan en un 60% de los casos, y sugirió que diversos trastornos psiquiátricos pueden ocurrir después de una infección por estreptococo, incluso en pacientes que no cumplían los criterios diagnósticos de la CdS.

15 Estreptococo y Ganglios Basales
Encefalitis letárgica Fenómeno post-estreptocóccico ¿Recordáis a Oliver Sacks’ y sus Despertares (Awakenings)? Finalmente, después de varias décadas de la hipótesis del virus influenza (debido a la pandemia por gripe de los años 20) para explicar el misterio médico que ha representado la Encefalitis Letárgica, ésta fue desestimada después de que el Profesor John Oxford, del Hospital Queen Mary’s, en Londres, no pudiera aislar el virus de varios segmentos de cerebro de afectados en los años 20. De manera sorprendente, investigaciones tanto científicas como históricas llevadas a cabo entre los años 2002 y 2004 respectivamente en el Instituto de Neurología y en el Hospital de Great Ormond Street en Londres, demostraron que la Encefalitis Letárgica, casi con toda seguridad, fue un fenómeno post-estreptocócico (Panja, 2004).

16 TOC, Glucosa y Ganglios Basales
Metabolismo cerebral de glucosa en la infancia y en controles (x edad y sexo). PET con Fludeoxiglucosa F18 Grupo con TOC: Incremento del metabolismo de la glucosa en ciertas áreas cerebrales Relación entre actividad metabólica y medidas de TOC, ansiedad, y tx con clomipramina Resultados: TOC podría resultar de una malfunción del sistema fronto-límbico-ganglios basales Swedo et al., 1989, Cerebral Glucose Metabolism in childhood-onset OCD. Arch Gen Psych, 46: ) Susan Swedo y su equipo también han investigado el metabolismo cerebral de la glucosa en la infancia tanto en controles como en casos de Trastorno Obsesivo Compulsivo. Sus resultados fueron consistentes con la hipótesis de que el TOC podría estar relacionado con problemas en el sistema límbico y los ganglios basales.

17 Modelo de Patogénesis Susceptible Host GABHS CNS Abnormal & Immune
Clinical Manifestations Abnormal Immune Response Así, el modelo de patogénesis para trastornos neuropsiquiátricos autoinmunes asociados con infecciones por estreptococo (PANDAS) consistiría en individuos infectados [CLICK] por una bacteria estreptococo del grupo A Beta-hemolítico (GABHS) [CLICK]. Personas susceptibles [CLICK] responderían a la infección produciendo anticuerpos como es de esperar [CLICK], pero estos anticuerpos presumiblemente reaccionarían con el tejido neuronal [CLICK], reaccionando de manera especial con componentes de los ganglios basales, comprometiendo su función, y originando los síntomas clínicos [CLICK] [CLICK]. La Corea de Sydenham fue presentada por Swedo en el 94 como un modelo potencial de patofisiologia. La hipótesis original del estudio fue que o inmunoglobulinas intravenosas (IVIG) o intercambio plasmático (plasmaféresis) reduciría la gravedad de los síntomas blocando (en el caso de la inmunoglobulina intravenosa) o removiendo (en el caso del intercambio plasmático) los anticuerpos que están reaccionado. A pesar de las limitaciones, como la falta de ciego (blinding) al tratamiento asignado, el estudio demostró que ambas intervenciones redujeron síntomas en una población selectiva de niños con una historia de exacerbación de los síntomas inducida por una infección por estreptococo.

18 ¿De qué vamos a hablar? ¿Qué es un TOC? Estudios Inmunológicos
Estudios Neuroendocrinológicos Preguntas de los Padres ¿Cómo encaja el tratamiento de un TOC autoinmune dentro del marco general del tratamiento del TOC? Principios para la práctica clínica Mapa del futuro en este campo Pongamos al estreptococo en su sitio

19 ¿Puede que la causa del TOC sea una disfunción neuroendocrina? I
inicio en la pubertad menstruación y post-parto remisión de síntomas después del tratamiento con acetato de ciproterona tratamiento con espironolactona y testolactona (DIAPA OF INDICE) Así, ya hemos cubierto las generalidades y los estudios inmunológicos, ahora nos vamos a adentrar en los estudios neuroendocrinos y para ello [CLICK] nos centraremos en intentar averiguar si puede ser que la causa de un TOC sea una disfunción neuroendocrina. Los síntomas del TOC normalmente empiezan durante el inicio de la pubertad, y algunas pacientes experimentan un aumento en los pensamientos obsesivos y los rituales inmediatamente antes de su menstruación. Otros indicios de una influencia de los esteroides gonadales en la sintomatología del TOC incluirían la frecuencia aumentada de TOC durante el periodo de post-parto y estudios que indican que la terapia con antiandrógenos puede ser efectiva para los síntomas obsesivo-compulsivos. En un estudio del equipo del Profesor Casas (publicado en el 1986 en la Acta Psychiatrica Scandinavica), 5 de 5 pacientes con TOC experimentaron una remisión en sus síntomas después del tratamiento con acetato de ciproterona, un potente antiandrógeno. En el Instituto Nacional de Salud Mental (National Institute for Mental Health), dos niños, de 8 y 15 años, y una niña de 14 años fueron tratados con espironolactona, un antiandrógeno periférico, y con testolactona, un antiestrógeno periférico. Todos experimentaron una reducción temporal de las obsesiones y las compulsiones, pero recayeron al cabo de tres o cuatro meses (Salzberg y Swedo, 1992 en el American Journal of Psychiatry).

20 ¿Puede que la causa del TOC sea una disfunción neuroendocrina? II
anormalidades en oxitocina Histadelia (niveles elevados de histamina) anormalidades en la hormona del crecimiento Con posterioridad, Leckman y Mayes sugirieron en el 1999 que anormalidades en Oxitocina podrían estar relacionadas con el TOC, primero basándose en modelos animales y más recientemente en los hallazgos de concentraciones anormales de Oxitocina en un pequeño grupo de niños sufriendo de un TOC o de un trastorno de tics. Por contrapartida, otro estudio de Swedo (en esta ocasión en el año 92), mostró que los niveles de Oxitocina en el líquido cefalorraquídeo no se encontraban relacionados de manera significativa con la gravedad del TOC, pero sí con los síntomas de depresión. Preparando esta charla y después de haber entrado las palabras “Hormones” y “OCD” (siglas del inglés equivalentes al TOC) en “google.com” aparecieron varias páginas que hablaban de la Histadelia, más común en varones, y que se encuentra caracterizada por un nivel elevado de Histamina en sangre. La Histamina es un componente de los tejidos corporales que se produce como consecuencia del metabolismo de la Histidina. Estrictamente no es una hormona pero la he incluido en esta sección ya que se postula que los histadélicos son más propensos a las obsesiones y compulsiones. El tratamiento sugerido en este caso son los suplementos de Metionina, un aminoácido esencial de propiedades antioxidantes y relacionado con el crecimiento en los niños, que disminuye los niveles de histamina incrementando su metabolismo. Así, por el momento, no existe suficiente evidencia para implicar una disfunción hormonal como una causa directa del TOC, pero existen datos contradictorios y circunstanciales de una asociación entre TOC y anormalidades en la Hormona del Crecimiento, posiblemente a través del sistema serotoninérgico.

21 ¿De qué vamos a hablar? ¿Qué es un TOC? Estudios Inmunológicos
Estudios Neuroendocrinológicos Preguntas de los Padres ¿Cómo encaja el tratamiento de un TOC autoinmune dentro del marco general del tratamiento del TOC? Principios para la práctica clínica Mapa del futuro en este campo Pongamos al estreptococo en su sitio

22 Padres, Madres, Abuelos y Preguntas sobre PANDAS
¿Existe un test para PANDAS? ¿Cuál es su criterio diagnóstico? ¿Qué es un curso episódico de los síntomas? Mi hijo tuvo una infección de garganta por estreptococo, ahora tiene tics y/o TOC. ¿Quiere esto decir que sufre de PANDAS? ¿Qué quiere decir un “nivel elevado de anticuerpos anti-estreptococo”? ¿Es malo para mi niño? ¿Puede un adolescente o un adulto tener PANDAS? ¿La penicilina tratará PANDAS? ¿Intercambio de plasma o inmunoglobulinas (IVIG) pueden tratar el PANDAS?

23 ¿Existe un test para PANDAS?
No. Diagnóstico es clínico Existe un criterio diagnóstico de 5 puntos que el clínico utiliza Por ahora las características clínicas únicamente significan que el niño podría tener PANDAS Hay quien cree que el criterio diagnóstico se debería extender a otras edades

24 ¿Cuál es su criterio diagnóstico?
Presencia de TOC y/o tics Inicio de los síntomas entre los 3 años y la pubertad Curso episódico de la gravedad de los síntomas Asociación con una infección estreptocócica del grupo A Beta-Hemolítico: un cultivo de estreptococo o una historia de escarlatina (Scarlet Fever) Asociación con anormalidades neurológicas (hiperactividad motora o movimientos coreiformes)

25 ¿Qué es un curso episódico de los síntomas?
Mejorías y empeoramientos dramáticos Pacientes con PANDAS presentan un comienzo abrupto y dramático de los síntomas, que dura de semanas a meses, y que es seguido por una mejora lenta y gradual. Pueden gozar de semanas o incluso meses sin síntomas. Si contraen otra infección, los síntomas empeoran otra vez con el mismo dramatismo y celeridad.

26 Mi hijo tuvo una infección de garganta por estreptococo, ahora tiene TOC y/o Tics ¿Quiere esto decir que sufre un PANDAS? No Muchos niños sufren un TOC y/o Tics, y casi todos los niños en edad escolar contraen infecciones de garganta por estreptococo Solamente cuando el niño presenta el curso episódico con el comienzo explosivo justo después de la infección indicará la posibilidad

27 ¿Qué significado tiene un nivel elevado de anticuerpos anti-estreptococo? ¿Es malo para mi niño?
Un nivel elevado de anticuerpos anti-strep significa que el niño ha tenido una infección por estreptococo en algún momento durante los pasados meses, y que su cuerpo ha creado anticuerpos para luchar contra la bacteria Esto es normal Anticuerpos se quedan en el cuerpo durante un tiempo una vez la infección ha desaparecido Así, un nivel elevado de anticuerpos anti-estreptococo puede no tener nada que ver con el empeoramiento de los síntomas

28 ¿Puede un adolescente o un adulto tener PANDAS?
No, por definición PANDAS es un trastorno pediátrico. Pero es posible que adolescentes y adultos puedan tener un TOC mediatizado a través de una respuesta autoinmune, aunque este es un punto de debate. Los estudios en el NIMH son restringidos al inicio pediátrico (PANDAS).

29 ¿La penicilina tratará PANDAS? I
No. Penicilina y otros antibióticos matan estreptococo y otros tipos de bacteria, curan la faringitis causada por el strep. En PANDAS parece que los anticuerpos son la causa del problema, no la bacteria per se Hasta que su efectividad sea probada no se deberían utilizar para tratar TOC o Tics

30 ¿La penicilina tratará PANDAS? II
Pero… Existe un estudio prospectivo que confirma que PANDAS se encuentra asociado con una faringitis aguda causada por estreptococo del grupo A Beta-hemolítico. Terapia antibiótica adecuada en el momento del episodio llevó a una disminución de síntomas de TOC. (Barclay, Laurie. 2002, PANDAS Confirmed: Antibiotics for Group-A β-hemolitic Strep Relieve OCD Symptoms. Archives of Pediatric and Adolescent Medicine)

31 ¿La penicilina tratará PANDAS? III
N = – 11 años Dolor de garganta 411 Infección por strep. grupo A Beta-hemolítico 403 No Infección x strep grupo A Beta-hemolítico 207 Origen viral 196 Sin problemas de salud Niños enfermos x strep. tratados, no presentaron un riesgo aumentado de desarrollar síntomas de PANDAS comparados con niños afectados de un proceso viral o de niños sin ninguna infección [Perrin, Murphy, Swedo et al. (Sept 2004) Does group A beta-hemolytic streptococcal infection increase risk for behavioural and neuropsychiatric symptoms in children? Arch Pediatr Adolesc Med; 158(9): ] Asimismo, el equipo de Perrin, en Setiembre del 2004 publicaron en los Archives of Pediatric and Adolescent Medicine un estudio de diseño prospectivo de 814 niños de 4 a 11 años que fueron vistos por el médico de familia por dolor de garganta en Rochester, Nueva York. 411 sufrieron una infección causada por estreptococo del grupo A Beta-hemolítico, mientras que 403 no presentaron infección causada por estreptococo del grupo A Beta-hemolítico. De éstos, 207 presentaron un dolor de garganta de orígen viral y 196 eran niños sin problemas de salud. Las conclusiones del estudio fueron que los niños enfermos por una infección causada por estreptococo del grupo A Beta-hemolítico, que recibieron tratamiento para esta infección no presentaron un riesgo aumentado de desarrollar síntomas de PANDAS comparados con niños afectados de un proceso viral, o de niños sin ninguna infección. La mejor manera de resumir el estado actual del conocimiento es decir que tanto el rol de los antibióticos en la prevención o el tratamiento de PANDAS, como la investigación de PANDAS en el huesped infeccioso pero asintomático, merecen más estudios.

32 ¿El intercambio de plasma o inmunoglobulinas intravenosas (IVIG) podrían tratar PANDAS?
Plasmaféresis: Intercambio de plasma Inmunoglobulinas Antes de responder a esta pregunta, voy a introducir los dos conceptos básicos: Plasmaféresis es un método de remover una cantidad de plasma de la sangre. La sangre se saca del paciente y la dejamos en un recipiente. El plasma es separado de la sangre, y las células sanguíneas son entonces transfundidas de vuelta al paciente. Por su parte las Inmunoglobulinas son un grupo de proteínas estructuralmente relacionadas que actúan como anticuerpos. Existen varias clases de Inmunoglobulinas que tienen funciones diferenciadas (IgM, IgG, etc). Las inmunoglobulinas se pueden separar mediante electroforesis.

33 ¿El intercambio de plasma o inmunoglobulinas intravenosas (IVIG) podrían tratar PANDAS?
Primer estudio de intercambio de plasma o inmunoglobulinas intravenosas (IVIG) para el tratamiento de niños (N = 29) con PANDAS publicado por Singer en Lancet, Octubre 99 Mostró que intercambio plasmático y IVIG eran eficaces en el tratamiento de TOC y Tics graves originados post-estreptococo en todos los niños Efectos secundarios del tratamiento: náusea, vómitos, dolor de cabeza y mareos Seguimiento al año mostró que la mejora fue mantenida, pero el número de casos es pequeño Volviendo a la pregunta formulada, Los resultados del primer estudio de intercambio de plasma (plasmaféresis) o de utilización de inmunoglobulinas intravenosas (IVIG) para el tratamiento de 29 niños con PANDAS fueron publicados por Singer en Lancet en Octubre del 99. El estudio mostró que tanto el intercambio plasmático como las inmunoglobulinas intravenosas eran eficaces en el tratamiento del TOC y de Tics graves, claramente originados después de una infección por estreptococo, en todos los niños. En este estudio los efectos secundarios del tratamiento fueron frecuentes, pero no graves, y incluyeron náusea, vómitos, y dolor de cabeza con las inmunoglobulinas intravenosas; y náusea, vómitos, y mareos con plasmaféresis. Los estudios de seguimiento al cabo de un año mostraron que la mejoría fue mantenida, pero el número de casos (29) es pequeño. Así, el estudio demostró que ambas intervenciones reducen los síntomas en una población selectiva de niños con una historia de exacerbación de los síntomas inducida por una infección de estreptococo. Según esta hipótesis, el grado de mejoría de los síntomas debería ser directamente proporcional al nivel de eliminación de anticuerpos. Pero la mayoría de los niños recibiendo intercambio plasmático no mostraron una mejoría inmediata, sugiriendo una vez más que todavía no entendemos del todo el mecanismo de automodulación.

34 ¿Puede ser que inmunoglobulinas y plasmaféresis curen un TOC de origen no autoinmune?
Ninguno de los niños se benefició de plasmaféresis o IVIG, sugiriendo que no son tratamientos útiles para niños que no sufren síntomas inducidos por una infección [Nicolson et al (2000) Open Trial of Plasma Exchange in childhood onset OCD without post-strep exacerbations. J Am Acad Child Adolesc Psych; 39(10): ] La respuesta a la pregunta de si inmunoglobulinas y plasmaféresis pueden curar un TOC de origen no autoinmune, teniendo en cuenta en conjunto los estudios publicados a día de hoy es que no. En varios estudios (por ejemplo el de Nicolson et al. publicado en el año 2000 en el Journal de la American Academy of Child & Adolescent Psychiatry) ninguno de los niños se benefició de plasmaféresis o IVIG, sugiriendo que no son tratamientos útiles para niños que no sufren síntomas inducidos por una infección.

35 ¿De qué vamos a hablar? ¿Qué es un TOC? Estudios Inmunológicos
Estudios Neuroendocrinológicos Preguntas de los Padres ¿Cómo encaja el tratamiento de un TOC autoinmune dentro del marco general del tratamiento del TOC? Principios para la práctica clínica Mapa del futuro en este campo Pongamos al estreptococo en su sitio Bien, hasta aquí hemos llegado. Ahora vamos a afrontar un bloque que incluirá el explicar cómo encaja el tratamiento de un Trastorno Obsesivo Compulsivo de origen autoinmune dentro del tratamiento general de un TOC, y cuáles son los principios en la práctica clínica para la valoración y el tratamiento de un trastorno psiquiátrico autoinmune asociado a una infección por estreptococo.

36 Tratamiento Terapia Cognitivo Conductual (CBT)
incorporando: psicoeducación exposición y prevención de respuesta implicando a los padres en la terapia Medicación para aumentar la Serotonina

37 Consenso internacional en el tratamiento del TOC

38 March, J. S. & Mulle, K. OCD in children and adolescents: A cognitive-behavioral treatment manual. New York, NY, USA: Guilford Press Exposure and response prevention Externalising techniques ‘OCD is the problem , not the child’ Evaluated in open studies ongoing RCT (Foa and March) CBT v meds v CBT + meds

39 Combining CBT and drug treatment:
Major RCT results awaited Neziroglu et al (2000) Small study in children; 10 fluvoxamine & 10 fluvoxamine + CBT. Improvement continuing at 2 years F/U. Group + CBT doing slightly better than drug alone Interesting finding (same group): Children with parents with OCD did slightly better than those whose parent/s did not have OCD Foa et al (2002) Metanalysis of CBT v CBT + medication in anxiety disorders

40 Estudios psicofarmacológicos clásicos con diseño de doble ciego en el tratamiento del TOC en la infancia

41 Sertraline more effective than placebo in childhood OCD
187 subjects at least 25% improvement in OCD symptoms in 53% of subjects cf 37% of subjects for placebo March JS, Biederman J et al. Sertraline in children and adolescents with obsessive-compulsive disorder: a multicenter randomized controlled trial. Jama 1998 Cook et al (2001) 52 week extension: continuing improvements

42 Other studies: Geller et al 2001
Fluoxetine v placebo in childhood OCD. 120 patients; 42% response v 26% with placebo 46 drop outs 10% adverse effects Doses 20-60mg; effective and well tolerated Liebowitz et al 2002: similar findings; 8 weeks for full effect to develop

43 Multicentre, doubleblind comparison of fluvoxamine and clomipramine in the treatment of OCD. Mundo et al, 2000 133 patients response: 67% C 60%F latency of effect ~50days Severe side-effects 20%C 7%F withdrawal due to ADR 14%C 7%F

44 Selección de medicación
IRS (SSRI) primera opción Otro IRS como segunda línea Clomipramina otra opción No existe evidencia de superioridad de ninguno de los IRS a nivel de eficacia o de provocar menos efectos secundarios Empezar a una dosis baja y incrementar la dosis despacio (“start slow and build up slow”)

45 Dosis de IsRS en Niños y Adolescentes con TOC

46 Most common/serious side-effects of SSRIs
Behavioural activation (perhaps not citalopram) ? ‘frontal lobe syndrome’ hypomania sleep disturbance anorexia/nausea diarrhoea

47 PANDAS Puntos de práctica clínica
Valoración Tratamiento Inmunomodulación

48 Puntos de práctica clínica - I
Valoración Inicio abrupto de los síntomas y síntomas fluctuantes son los parámetros de más utilidad para identificar PANDAS Un único cultivo de strep positivo no es diagnostico de PANDAS Exacerbaciones múltiples de los síntomas sin evidencia de una infección por estreptococo no indica PANDAS

49 Puntos de práctica clínica - II
Tratamiento A niños con un inicio abrupto de TOC o Tics les deberíamos hacer un cultivo de garganta Si éste es positivo, deberían recibir tratamiento antibiótico No existen ensayos clínicos positivos de profilaxis con antibióticos TOC y Tics los deberíamos tratar de la manera tradicional Por lo que hace referencia al Tratamiento, En los protocolos disponibles se sugiere que deberíamos hacer un cultivo de garganta, al inicio de la presentación, a los niños con un episodio abrupto de un Trastorno Obsesivo-Compulsivo. Cuando se ha inducido la autoinmunidad, las exacerbaciones pueden ser inducidas de manera no-específica mediante otros estímulos, como por ejemplo las vacunas o infecciones no estreptocócicas, un fenómeno que ya había sido descrito para la Corea de Sydenham. Si el cultivo de garganta es positivo para una bacteria estreptococo del grupo A Beta-hemolítico, se sugiere que deberían recibir tratamiento antibiótico adecuado Pero a día de hoy no existen ensayos clínicos positivos de profilaxis con antibióticos. Finalmente. deberíamos tratar tanto el TOC como los Tics de la manera tradicional, es decir, mediante Medicación y Terapia Cognitivo-Conductual.

50 Puntos de práctica clínica - III
Inmunomodulación Niños que cumplen el criterio para PANDAS responden a inmunomodulación Para los niños con afectación muy grave podríamos considerar esta opción El grupo de investigación de PANDAS del NIMH recibe consultas si los clínicos consideran esta opción Los niños que cumplen el criterio para PANDAS responden a Inmunomodulación y la podríamos considerar para los niños con afectación muy grave. El grupo de investigación de PANDAS del National Institute of Mental Health recibe consultas (incluso por correo electrónico) si el clínico considera esta opción. La inmunomodulación representa la utilización de anticuerpos para alterar la función de moléculas. Pero para maximizar el potencial de esta técnica deberemos afrontar dos obstáculos: Primero, la mayoría de los anticuerpos no funcionan demasiado bien en el ámbito intracelular porque las uniones disulfide no se pueden formar en el reducido espacio citoplasmático. En segundo lugar, no hay demasiados anticuerpos que se unan a las partes activas de los enzimas, y de esta manera son incapaces de neutralizar la función del enzima. A pesar de estas dificultades, los avances actuales en inmunología nos permiten considerar la manipulación del sistema inmunitario de manera que tenga una utilización terapéutica.

51 Puntos de práctica clínica - IV
Diferenciar entre PANDAS y Corea de Sydenham Corea de Sydenham necesita profilaxis Intercambio Plasmático, Inmunoglobulinas Intravenosas o sacar las amígdalas en PANDAS [van Toorn, Weyers & Schoeman (2004). Distinguishing PANDAS from Sydenham’s chorea: case report and review of the literature. Eur J Paediatr Neurol; 8(4): 211-6] Un estudio publicado hace un par de meses en el European Journal of Pediatric Neurology nos recordaba que debemos diferenciar, por lo que hace referencia al plan de tratamiento, entre el PANDAS y la Corea de Sydenham, dos trastornos que ocurren después de una infección por estreptococo. Los niños con Corea de Sydenham necesitarán de un tratamiento profiláctico de larga duración con penicilina benzatina para reducir el riesgo de fiebre reumática en el corazón. Por el contrario, tal y como hemos comentado, el estudio concluye que todavía existen muchas dudas sobre la eficacia de una profilaxis con penicilina para prevenir Tics o Exacerbaciones de los Síntomas Obsesivo-Compulsivos en niños con PANDAS. Por otra parte, las Terapias Inmunomoduladoras como el Intercambio Plasmático o las Inmunoglobulinas Intravenosas han mostrado que pueden reducir la gravedad de los síntomas neuropsiquiátricos en niños con PANDAS. El estudio finaliza mencionando que la extirpación de las amígdalas también puede ser un tratamiento efectivo en casos de niños severamente afectados de PANDAS.

52 Puntos de práctica clínica – V: Resistencia al tratamiento
Formulación del caso / psicoeducación Duración del tratamiento Dosis de la medicación Variación individual Revisar el Diagnóstico (PANDAS?) Comorbilidad Polifarmacia Considerar Admisión Recurrencia / cronicidad En casos generales de un Trastornos Obsesivo-Compulsivo (no específicamente de un PANDAS) cuando el Tratamiento que utilicemos no sea eficaz, el protocolo a seguir que aparece en la mayoría de los árboles de decisión que he consultado incluiría: Una Re-Formulación del caso, utilizando técnicas de psicoeducación para la familia, Revisar la Duración del tratamiento, la Dosis de la medicación y si el paciente la está tomando. Considerar si se ha dado una variación de las circunstancias particulares del caso, Revisar el Diagnóstico, incluyendo PANDAS como una posibilidad en casos de curso episódico con inicio abrupto y presencia de infección. Considerar Comorbilidad y tratarla, Si es apropiado, pensar en combinar fármacos, Considerar Admisión, y Valorar la posibilidad de Recurrencias y Analizar las consecuencias que la cronicidad de los síntomas tendría para el paciente.

53 Augmentation/drug combinations
Low dose dopamine antagonists may augment SRI (particularly in tic-related OCD) Neither lithium or buspirone are effective additions in adult trials Clomipramine + SSRI reported as useful in a few case series (cardiac monitoring)

54 New augmentation studies (adults)
McDougle et al (2000) 70 SSRI resistant OCD patients; 36 randomised to risperidone or placebo + SSRI. Sig improvement in 9/18 subjects and 0/15 controls Mohr et al (2002) retrospective case note design. 4/8 responded to SSRI + quetiapine Many case reports or similar findings with children, and other DA antagonists.

55 Studies on duration of treatment
Thomsen et al (2001) Long-term experience with citalopram in adolescents: in 1-2 yr follow-up 70% treatment responders; continuing reduction in CY-BOCS ratings Wewetzer et al (2001) Long-term outcome study; average age at onset 12.5; followed-up >10yrs. 70% had psychiatric disorder; 36% OCD. Romano et al (2001) Adults: 20 weeks SSRI then randomised to placebo v SSRI for 52 weeks. No sig over-all. Low-dose responders relapsed less; high-dose responders relapsed less if maintained on high-dose Koran et al (2002) 2-3X relapse on placebo

56 Puntos de práctica clínica - VI Mensajes para llevarse a casa para el manejo a largo plazo
Recaídas son frecuentes con la interrupción de la medicación No conocemos si la TCC prolonga la remisión o previene las recaídas Prognosis a largo plazo no es tan malo; ?Mejor con un tratamiento enérgico y precoz Dosis necesaria para la respuesta al tratamiento es la dosis para el mantenimiento (no menor) En mi opinión, los puntos a resaltar de esta charla en particular, y del manejo del Trastorno Obsesivo-Compulsivo en general serían que Las recaídas son frecuentes con la interrupción de la medicación. No conocemos si la Terapia Cognitivo-Conductual prolonga la remisión o previene las recaídas. Prognosis a largo plazo no es tan malo, y puede que sea mejor con un tratamiento enérgico y precoz. Que en casos de síntomas de un trastorno obsesivo compulsivo de inicio abrupto, curso episódico, y evidencia de una infección de garganta previa, tendríamos que considerar un origen autoinmune. Y que la dosis necesaria para obtener una respuesta positiva al tratamiento es la dosis que tendremos que utilizar para el mantenimiento. Esto es importante ya que un error común es el utilizar una dosis menor para el mantenimiento que la que fue utilizada en la fase aguda.

57 ¿De qué vamos a hablar? ¿Qué es un TOC? Estudios Inmunológicos
Estudios Neuroendocrinológicos Preguntas de los Padres ¿Cómo encaja el tratamiento de un TOC autoinmune dentro del marco general del tratamiento del TOC? Principios para la práctica clínica Mapa del futuro en este campo Pongamos al estreptococo en su sitio

58 Hoja de ruta para el futuro
Sub-tipos de TOC relacionado con la ansiedad relacionado con los tics relacionado con un PDD (Asperger, …) autoinmune Combinaciones de TCC (CBT) + Farmacoterapia Duración del tratamiento farmacológico Estudios inmunológicos

59 ¿De qué vamos a hablar? ¿Qué es un TOC? Estudios Inmunológicos
Estudios Neuroendocrinológicos Preguntas de los Padres ¿Cómo encaja el tratamiento de un TOC autoinmune dentro del marco general del tratamiento del TOC? Principios para la práctica clínica Mapa del futuro en este campo Pongamos al estreptococo en su sitio

60 Early Onset TOC Later onset TOC
Factores Neurodesarrollo Early Onset TOC Later onset TOC TICS Strep Tratamiento con IRS Tratamiento con TCC Estrés/Life Events Predisposición Genética

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