ASPERGILOSIS Inés Saavedra García Servicio de Farmacia Febrero 2006.

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1 ASPERGILOSIS Inés Saavedra García Servicio de Farmacia Febrero 2006

2 MICOLOGIA GENERAL Estructura fúngica: Metabolismo:
Poseen pared celular EUCARIOTA Membrana citoplasmática rica en esteroles tipo ERGOSTEROL Metabolismo: Aerobios Heterótrofos: fuente de C materia orgánica Saprofito

3 Los individuos inmunocompetentes poseen elevada resistencia innata a los hongos.
La infección y la enfermedad aparecen cuando se altera los mecanismos de defensa como la piel, mucosas o se altera el sistema inmunitario Penetración, colonización y reproducción

4 ASPERGILLUS sp Clase: Ascomiceto Hifas o micelio: septadas o tabicadas
Reproducción: Esporas forma infectiva

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6 Principales estructuras morfológicas

7 Existen muchas especias de Aspergillus 7 se han relacionado con enfermedad humana
A. fumigatus es el responsable de mas del 90% de las infecciones. Género muy frecuente en el medio ambiente. No flora normal

8 Aspergilosis invasiva (en IMD, oportunista)
CUADROS CLINICOS: Intoxicaciones alimentarias AFLATOXINAS Infecciones respiratorias Otomicosis externa A. niger Aspergiloma pulmonar (bolas fúngicas) Aspergilosis invasiva (en IMD, oportunista) Procesos de base alérgica Aspergilosis broncoplumonar alérgica Las Aflatoxinas de Aspergillus producen lesiones hepaticas. Las infecciones respiratorias suelen estar relacionadas con el ambito hospitalario, son adquiridas por ihalacion de esporas.

9 ASPERGILOMA

10 Aspergiloma bolas fúngicas
El hongo crece dentro de una cavidad pulmonar prexistente Dentro de esta cavidad pueden germinar las esporas. Tuberculosis o sarcoidosis El hongo crece dentro de una cavidad pulmonar preexistente, la cual se formó en el transcurso de una enfermedad pulmonar previa, como la tuberculosis o la sarcoidosis. Cualquier padecimiento que cause cavidades pulmonares puede estar en el origen de los aspergilomas, ya que las esporas pueden penetrar en la cavidad, donde germinan, formando una bola fúngica en el interior de la misma. En algunos casos, la cavidad pulmonar se forma por la acción del propio Aspergillus y no se crea la bola fúngica. El hongo segrega productos tóxicos y alérgicos, que hacen sentirse mal al enfermo.

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12 Síntomas del aspergiloma:
hemoptisis pérdida de peso tos crónica fatiga debilidad Las fases iniciales son asintomaticas.

13 Tratamiento farmacológico:
Tratamiento: depende de la hemoptisis y la extensión de la afectación pulmonar. Enfermos asintomáticos no terapia. Tratamiento farmacológico: itraconazol voriconazol cirugía (solo en casos graves) anfotericina b intracavitaria El tratamiento depende de muchos factores, entre los que se encuentran la presencia de hemoptisis y la extensión de la afectación pulmonar. Los enfermos asintomáticos pueden no necesitar terapia alguna. En caso de necesitar tratamiento, el itraconazol oral, generalmente a dosis de 400 mg/día, puede producir una mejoría sintomática, pero no suele ser capaz de alcanzar el interior de la cavidad pulmonar y matar el hongo. Una nueva alternativa es el voriconazol, el cual es al menos tan efectivo como el itraconazol. En ocasiones puede realizarse una intervención quirúrgica para extraer la cavidad, intervención que suele reservarse para enfermos con hemoptisis grave. No obstante las complicaciones quirúrgicas son frecuentes y actualmente sólo se realizan en enfermos que tienen una única cavidad. En algunos casos se han empleado otros antifúngicos, como la anfotericina B, inyectándolos directamente en el interior de la cavidad por medio de un tubo, el cual se introduce en el pulmón bajo anestesia local.

14 Aspergilosis broncopulmonar alérgica (ABPA)
Afección infrecuente. Afecta a pacientes asmáticos y fibrosis quística Se desarrolla por alergia a las esporas. Presencia de infiltrados pulmonares con eosinofilia en lóbulos superiores. Patogenia inmunológica no bien definida.

15 Reacciones de Hipersensibilidad implicadas:
Hipersensibilidad tipo I: mediada por IgE (fase inmediata y tardía) Hipersensibilidad tipo III Ac vs. Aspergillus Hipersensibilidad celular o tipo IV: lesiones granulomatosas infiltración linfocítica

16 Fases de la ABPA: Fase I aguda Fase II remisión
Fase III exacerbación o recurrencia Fase IV asma corticodependiente Fase V fibrosis pulmonar terminal

17 Síntomas de la ABPA: Fiebre Malestar Tos
Esputos sanguinolentos y mucosidad Pérdida de peso Episodios recurrentes de obstrucción pulmonar

18 Criterios diagnósticos:
Asma Aumento de IgE vs. Aspergillus Eosinofilia periférica Reacción cutánea inmediata a Ag. Dificil diagnostico

19 A largo plazo, si el paciente no recibe tratamiento puede producirse lesiones pulmonares permanentes. Tratamiento: esteroides inhalados o vía oral itraconazol oral El tratamiento se realiza con esteroides inhalados o por vía oral (prednisolona), especialmente durante las crisis asmáticas. El itraconazol (un antifúngico oral) es útil para reducir las dosis de esteroides en aquellos pacientes que requieren cantidades medias o elevadas para controlar la enfermedad.

20 Aspergilosis respiratoria invasiva

21 Responsable de un elevado porcentaje de muertes en pacientes inmunodeprimidos.
El pronóstico de la enfermedad mejora con el diagnóstico precoz. No existe un test diagnóstico eficaz tratamiento antifúngico empírico.

22 gravedad de la enfermedad de base del paciente
Elevada mortalidad: gravedad de la enfermedad de base del paciente escasez de fármacos eficaces y seguros dificultad para establecer un diagnóstico de certeza Las especies más frecuentes son: A. fumigatus, A. flavus, A. terreus, o A. niger Hasta los años 90 solo se diaponia de la anfotericina B como unica alternativa

23 Patogenia: inhibición de la función de los macrófagos y neutrófilos
primera línea de defensa producción de metabolitos tóxicos (gliotoxina) inhibición de la función de las cel T La AI puede afectar a cualquier parte del organismo, pero en la mayoria de las ocasiones se localiza en los pulmones, lo cual es logico debido a que las vias respiratorias son la puerta de entrada de las esporas. Estas llegan a los alveolos donde los macrofagos tienen la mision de destruir las esporas, evitando que germinen y se transformen en hifas. Forma clinica mas comun de la aspergillosis. La evolución de la enfermedad enfermedad en pacientes VIH es mas lenta que en otro tipo de pacientes inmunodeprimidos

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25 Síntomas aspergilosis invasiva
Fiebre Tos Disnea Hemoptisis Dolor de huesos Pérdida de peso Meningitis Ceguera Sinusitis Endocarditis Diseminación Similar a embolia pulmonar o neumotórax Existen otras localizaciones menos frecuentes que las de pulmon como puede ser la espergilosis cerebral, cutanea, sinusitis invasora.

26 Pacientes de riesgo: transplantados oncológicos post quimioterapia
VIH+ grandes quemados enfermedad granulomatosa crónica Tratamiento con corticoides Los pulmones son el órgano mas afectado en infección primaria invasiva diseminación.

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29 En pacientes VIH evolución mas lenta
La diseminación a otros órganos a través del torrente sanguíneo mal pronóstico. En función de la severidad de la inmunodepresión las formas clínicas son más o menos rápidas en su evolución y diseminación. En pacientes VIH evolución mas lenta En personas con graves alteraciones del sistema inmunológico, el hongo puede llegar al torrente sanguíneo desde los pulmones y diseminar al cerebro y a otros órganos, como ojos, corazón, riñones y piel. Normalmente, la diseminación tiene mal pronóstico, ya que suele conllevar una grave afectación del enfermo, con gran riesgo para su vida. En algunos casos, la afectación cutánea permite que el diagnóstico se realice antes, por lo que puede iniciarse un tratamiento específico de forma precoz.

30 En pacientes VIH+ se asocia la aspergilosis invasiva a un recuento linfocitario de CD cel/µl. Desde que se introdujo la terapia antirretroviral HAART la prevalencia de las micosis ha descendido en este colectivo de pacientes.

31 El uso profiláctico del fluconazol ha disminuido la incidencia de candidiasis invasiva y su mortalidad Aparición de sp de Candida resistentes Fluconazol no es activo vs. a hongos filamentosos Aspergilosis invasiva principal complicación.

32 Diagnóstico: técnicas de imagen dos patrones
observación directa (tinción) cultivo muestras biológicas detección de marcadores El diagnóstico microbiológico tradicional de la aspergilosis depende de la presentación clínica y se basa en la sospecha clínica y la posterior confirmación microbiológica y anatomopatológica. En enfermos con aspergilosis invasora pulmonar el examen directo del esputo suele ser negativo, siendo positivo, por el contrario, el examen microscópico del lavado broncoalveolar (Figura 4).

33 Patrones radiológicos:
focal o nodular pacientes transplantados difusa o bilateral pacientes con neutropenia o neoplasia hematológica Progresión lenta y pronóstico favorable Progresión rápida y pronóstico desfavorable

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35 Lavado broncoalveolar Muestra biológica
Esputo Aspirado Lavado broncoalveolar Muestra biológica Cultivo de muestras biológicas y tinciones: agar extracto de malta agar harina de maíz agar Czapek’s Dox El examen directo con KOH, calcoflúor o Gram (Figura 5) permite un diagnóstico presuntivo rápido. El examen de tejidos obtenidos por biopsia teñidos con PAS o plata metenamina permite visualizar filamentos septados con ramificaciones en ángulo agudo (Figura 6). El aislamiento de Aspergillus por cultivo es un método sensible para detectar la infección y permite la identificación de la especie infectante y la realización de pruebas de sensibilidad in vitro a los antifúngicos. Aspergillus spp. no es exigente en sus requerimientos nutritivos y el microbiólogo debe tener en cuenta que cuando se sospecha una infección por este género no debe utilizarse la cicloheximida en los medios de cultivo, porque inhibe su crecimiento. Aunque generalmente las especies patógenas humanas son capaces de crecer por encima de 37 °C, los medios de cultivo deben ser incubados a °C durante cuatro semanas.

36 Cultivo tiene una especificidad variable no permiten
discriminar entre colonización e invasión, ni descartar la contaminación. Invasión vs. colonización biopsia (técnica invasiva) Hasta el 20% de los cultivos de esputo pueden ser falsos positivos en receptores de un trasplante de médula ósea. Por ejemplo, el aislamiento de Aspergillus en esputo, una de las muestras que se procesan con mayor frecuencia, puede ser consecuencia de la inhalación de conidios y no de una infección pulmonar. El valor predictivo aumenta si se obtienen cultivos con múltiples colonias o se aíslan repetidamente en esputos seriados. Algunos estudios han demostrado que hasta el 20% de los cultivos de esputo pueden ser falsos positivos en receptores de un trasplante de médula ósea.

37 Tinción de plata (biopsia) Tinción de Gram. (esputo)

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42 Detección de marcadores
antígeno ADN Aspergillus (PCR). Galactomanano (1-3)β D-glucano

43 Antígeno (1-3) β D-glucano :
componente de la pared Valido para otros hongos S= 90% E= 100% VPP= 59% VPN= 97% Eficacia global =87%

44 Antígeno galactomanano: componente de la pared (mas específico)
útil en el seguimiento de la eficacia del tratamiento S> 90%, E> 94%, VPP> 87% y VPN> 95% falso positivos en pacientes transplantados de MO, neutropénicos Principal antigeno liberado durante la invasion tisular. En muestras de lavado broncoalveolar falta definir el punto de corte para diferenciar entre infecficion y colonizacion????

45 El título de Ag galactomanano se corresponde con evaluación clínica
El aumento de >1ng/ml sobre valor basal en la primera semana de tratamiento predice el fallo terapéutico Útil para valorar el tratamiento y la posibilidad de añadir un segundo antifúngico

46 Ag GM en paciente neutropénico con mortalidad por AI en tto con anfotericina b
Ag GM en paciente neutropénico con AI con respuesta satisfactoria en tto con anfotericina b

47 Diagnóstico molecular:
las ténicas de PCR no se usan en el diagnóstico de laboratorio difícil diferenciar entre el enfermo y el portador (asintomático o transitorio)

48 Tratamiento Itraconazol Anfotericina b Voriconazol caspofungina
SIN TRATAMIENTO MORTALIDAD DEL 100% Varias son las causas que explican la persistencia de estas cifras tan elevadas de mortalidad de la aspergilosis invasora. La primera de ellas es, sin duda, la gravedad de la enfermedad de base de los pacientes que desarrollan una aspergilosis invasora, escasez de fármacos antifúngicos eficaces y seguros; y la dificultad para establecer un diagnóstico de certeza de la misma.

49 Itraconazol administración oral/iv terapia secuencial
Inhibe enzima desmetilasa acúmulo de lanosterol uso como tratamiento de consolidación durante largos periodos de tiempo 8-10 meses (trás tto con otros antifúngicos) segunda línea de tratamiento

50 Metabolismo hepático Muchas interacciones citocromo CYP34A Antagonismo con anfotericina b

51 Reacciones adversas: Alteraciones gastrointestinales Alteraciones hepatobiliares Alteraciones dermatológicas Se debe suspender con síntomas de cefalea intensa e insuficiencia cardiaca

52 Mutación Cyp51 Resistencia
no estudios comparativos con otros antifúngicos Eficacia similar, menor toxicidad y coste que la anfotericina b La presentación IV alternativa al tratamiento con anfotericina b, voriconazol o caspofungina

53 Anfotericina b altera la permeabilidad de la membrana fijación a esteroles mayor afinidad por ergosterol Espectro muy amplio (mayor que voriconazol/caspofungina) Pocas interacciones uso como profilaxis en aerosol Antes era el tto de elccion. Actua sobre la permeabilidad de la membrana creando poros al interactuar con el ergosterol. También tiene cierta actividad sobre las cel del huesped (humano) ya que tiene cierta afinidad por el colesterol, aunque menor que por ergosterol.

54 Reacciones adversas: Nefrotoxicidad (dosis dependiente y reversible)
Prueba de tolerancia RA de aparición inmediata (escalofríos, temblores, vómitos e hipotensión) Formulaciones lipídicas disminución de nefrotoxicidad Anfotericina b liposomal (Ambisome) Anfotericina b complejo lipídico (Abelcet) mejor tolerancia lo que permite aumentar la dosis y el tiempo de tratamiento Eficacia mayor

55 Voriconazol gran actividad vs. Aspergillus
espectro amplio, pero menor que anfotericina b Terapia secuencial mas eficaz que anfotericina b vs. Aspergillus reduce mortalidad tratamiento de elección

56 Reacciones adversas: Alteraciones visuales Alteraciones gastrointestinales Hepatotoxicidad Interacción con numerosos fármacos (cit P450)

57 Caspofungina administración parenteral
diana de acción distinta al resto inhibidor competitivo de glucano sintetasa Afecta a la integridad y rigidez de la pared fúngica Efecto sinérgico con otros antifúngicos. Interacciones con otros fármacos citocromo P450 Diana distinto lugar de la pared fungica

58 Reacciones adversas Alteraciones locales en lugar de administración Alteraciones gastrointestinales aumento enzimas hepáticas Alteraciones electrolíticas No en mujeres embarazadas embriotoxicidad

59 Combinación de antifúngicos:
Caspofungina/voriconazol Caspofungina/itraconazol Caspofungina/anfotericina b Distinta diana

60 No se ha demostrado efecto sinérgico en las combinaciones:
Anfotericina b / voriconazol Anfotericina b / itraconazol Misma diana de acción esteroles

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62 Coste tratamiento

63 FARMACO DOSIS PVL+IVA POSOLOGIA DIAS TTO COSTE AMBISOME 3-5 mg/kg/24h 135 € 250mg/24h 7 4725/semana ABELCET 5mg/kg 100 € 300mg/24h 2100/semana VORICONAZOL 6mg/kg /12h 4mg/kg /12h 139 € 400mg/12 D carga 200mg/12 D mantenimiento 1 6 2224/semana CASPOFUNGINA 70 mg 50 .mg 594 € 467 € 50 mg 3400/semana

64 ambisome abelcet

65 Nuevos fármacos

66 Equinocandinas Micafungina Anidulafungina Triazoles Posaconazol Ravuconazol Polienos Nistatina liposomal

67 Protocolo antifúngico Hospital Severo Ochoa

68 Paciente en UCI Fiebre, factores de riesgo para IFI y aislamiento de Aspergillus en esputo Voriconazol 6mg/kg/12h el primer dia, luego pasar a 4mg/kg/12h Asociar caspofungina si no hay respuesta clinica

69 Paciente hematológico:
Neutropenia febril de mas de 5 días de evolución a pesar de tto ATB adecuado Anfotericina b deoxicolato 0.6mg/kg/24h Si fallo función renal ambisome o abelcet 3mg/kg/24 Voriconazol inicial si el paciente es de alto riesgo

70 Medicina interna/neumología
APIC (aspergilosis pulmonar invasora crónica) Itraconazol oral si el paciente esta estable Anfotericina b si esta inestable o inmunodeprimido Voriconazol Puede ser tto de inicio en pacientes muy inestables, empeoramiento progresivo o por fallo de la función renal y en procesos agudos