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1 Tratamiento de las micosis sistémicas. 2 Hongos Levaduras n Ovales n Se reproducen por gemación Mohos n Estructuras tubulares denominadas HIFAS que.

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1 1 Tratamiento de las micosis sistémicas

2 2 Hongos Levaduras n Ovales n Se reproducen por gemación Mohos n Estructuras tubulares denominadas HIFAS que crecen mediante ramificación y extensión longitudinal.

3 3 HONGOS DIMORFICOS n Crecen en el huesped como levaduras pero in vitro a temperatura ambiente lo hacen como hifas. l HISTOPLASMA l BLASTOMYCES l ESPOROTRICOSIS l COCCIDIOMICOSIS l PARACOCCIDIOMICOSIS l CROMOBLASTOSIS

4 4 Reproducción n Formación de esporas

5 5 Diagnóstico n Examen microscópico: l Gram: solo candida es Gram positivo. l Tinción de calcofluor + microscopia de fluorescencia: esputo, lavado broncoalveolar, pus l Tinta china: detección de criptococo en L.C.R. l Biopsias: metenamina de plata.

6 6 Gram

7 7 Calcofluor

8 8 Tinta China

9 9 Metenamina de plata: Cortex cerebral. Scedosporium prolificans

10 10 Diagnóstico n Cultivo: l Medios habituales: candida. l Resto: cultivos de lisis-centrifugación y siembra en medio sólido. n Serología: l Criptococo. Detección de Antígeno en suero o L.C.R. l Histoplasma: Detección de Antígeno en orina o suero

11 11 Micosis sistémicas en España CRIPTOCOCOCANDIDA ASPERGILLUS

12 12 Micosis sistémicas en el mundo HISTOPLASMA COCCIDIODES P. MARNEFFEI

13 13 Mecanismo de acción de los antifúngicos n Inhibición de la síntesis de Ergosterol l AZOLES n Unión irreversible con Ergosterol l Anfotericina B n Inhibición de la síntesis proteíca l 5-Flucitosina n Inhibición síntesis de componentes de la pared fúgica l Caspofungina

14 14 ANFOTERICINA B

15 15 Anfotericina B n Producida por l Streptomices nodosum. n Mecanismo de acción l Unión con el ergosterol de la membrana fúngica permeabilidad de la membrana. n Muy lipofílica: insoluble en agua a pH fisiológico n Formas l Deoxicolato l Liposomales

16 16 Anfotericina B Deoxicolato: Farmacología n Los niveles sanguineos no estan influenciados por el fallo renal, hemodiálisis o hepático. n Penetra poco las meninges y en el humor vítreo. n Buena concentración pleural, peritoneal y articular. n Se almacena en el higado y en otros organos y re-entra en la circulacion lentamente. n La mayor parte de la droga es degradada in situ apareciendo muy poca en la bilis o en la orina. n No se ha podido demostrar un valor clínico a la medición del nivel de AB en líquidos biológicos

17 17 Anfotericina B Deoxicolato: Indicaciones n Buena respuesta l Histoplasmosis l Blastomicosis l Paracoccidioidomicosis l Candidiasis l Criptococosis n Peor respuesta l Coccidioidomicosis l Esporotricosis extraarticular l Aspergilosis l Mucormicosis. n Muy mala respuesta l Cromoblastomicosis, micetoma y pseudallescheriasis

18 18 Anfotericina B Deoxicolato: Toxicidad ( Anfoterrible) n Reacciones agudas (30-45 min tras infusión) l Escalofriós, fiebre y taquipnea. (Premedicación?: paracetamol, difenhidramina o meperidino) n Nefrotoxicidad: dosis-dependiente de la filtración glomerular l Vasoconstricción arteriolar, l Pérdida de potasio y bicarbonato, l Inhbición de la eritropoyetina l Destrucción de las células tubulares renales

19 19 Intentar administrar AB deoxicolato a un adulto sin causar empeoramiento de la función renal conducirá generalmente a una terapia inadecuada

20 20 Anfotericina B Deoxicolato: Toxicidad n Alteraciones hidroelectrolíticas l Hipopopotasemia. l Acidosis tubular renal. n Alteraciones hematológicas l Anemia normocítico-normocrómica. n Otras l Flebitis (vía periférica) l Naúseas, vómitos, anorexia.

21 21 Anfotericina B Deoxicolato: Administración n Glucosado 5% durante n MINIMO: 2-4 horas. n Si es posible prehidratar al paciente.

22 22 Anfotericina B Deoxicolato: Dosis n Candidiasis esofágica l 0,3 mg/Kg/día. n Criptococosis, Blastomicosis, Histoplasmosis diseminada, Coccidiomicosis y Esporitricosis extracutánea l 0,5 mg/Kg/día n Mucormicosis. Aspergilosis invasiva l 1-1,5 mg/Kg/día n Pacientes neutropénicos que reciben tratamiento empírico l 0,5-1 mg/Kg/día

23 23 ANFOTERICINAS LIPIDICAS n Anfotericina B complejo lipídico: Abelcet® n Anfotericina B liposómica: Ambisome ® n Anfotericina B dispersión coloidal: Amphocil® l No comercializada en España.

24 24 LIPOSOMAS

25 25 ANFOTERICINAS LIPIDICAS n Todas causan menos nefrotoxicidad. Menos reacciones febriles. n Dosis óptima no establecida. n No consenso definitivo en su utilización como tratamiento de primera línea. n Indicaciones (FDA): l Creatinina > 2,5 mg/dL l Toxicidad grave o persistente refractaria a la premedicación. l Progresión de la enfermedad después de la administración de 500 mg de deoxicolato.

26 26 5-Flucitosina n Analogo fluorinado de la citosina. Inhibidor síntesis proteíca n Absorcion desde el TGI: rapida y completa (cápsulas). n En el LCR se alcanza el 74% de la concentracion serica. n Toxicidad (Con Anfotericina B) l Leucopenia. Trombopenia. Enterocolitis. Se pueden medir niveles. n Indicaciones l Candidiasis, criptococosis, cromomicosis (Droga de elección n ¡Usada sola favorece la aparicion de resistencias! l Prácticamente simpre con Anfotericina B.

27 27 Azoles n Inhiben síntesis de Ergosterol l Lanosterol demetilasa o 14 -esterol demetilasa. n Atomos de N en anillo imidazolico l 2 Imidazoles: Ketoconazol, Miconazol, Clotrimazol l 3 Triazoles: Fluconazol, Itraconazol Menos impacto en la síntesis hormonal humana y menos hepatotoxicidad

28 28 KETOCONAZOL

29 29 Ketoconazol n Absorción oral variable. Requiere ácido gástrico. n Indicaciones: l Histoplasmosis y blastomicosis (no inmunocomprometidos). Paracoccidiomicosis. Coccidiomicosis diseminada no meningea. No es util para la criptococosis. n Toxicidad: l Anorexia, nauseas, vomitos. Depresion dosis-dependiente de la testosterona serica y de la respuesta de cortisol estimulada por ACTH. Hepatitis

30 30 FLUCONAZOL

31 31 Fluconazol n Absorción oral muy buena. l Tras su ingestion > 80% puede encontrarse en la circulacion. Concentraciones en LCR son 70% de las sericas. 80% eliminación urinaria. n Formulaciones: tableta, suspensión e intravenoso

32 32 Fluconazol n Indicaciones: l Candidiasis esofagica (SIDA). l Candidemia no neutropenicos, no severamente inmunocomprometidos: 400 mg/d x días tras quedarse afebril l Meningitis criptococica. l Profilaxis de la candidiasis durante la preparación para el transplante de médula ósea. En otros neutropénicos no está indicada como profilaxis. l No cubre Aspergillus ni Mucormicosis l Menos eficaz que Itraconazol para Blasto, Histo y Esporotricosis n Toxicidad: l Infrecuente. Naúseas, vómitos, alopecia

33 33 ITRACONAZOL

34 34 Itraconazol n Absorción oral depende de la acidez gástrica l con alimentos y ácido n Pobre penetración en LCR. Dudosa su utilidad en afectación de SNC. Metabolismo hepático. Prácticamente no eliminación urinaria n Formulaciones: cápsulas, solución oral e intravenoso n Indicaciones: l Blastomycosis, Histoplasmosis, Candidiasis, Coccidioidomicosis, Sporotricosis, Pseudallescheriasis y algunos casos of Aspergillosis. n Toxicidad: l Naúseas, discomfort abdominal, hipokalemia, edema

35 35 Itraconazol n Dosificación: l Candidiasis orofaríngea/esofágica: mg/día. l Micosis profundas: Dosis inicial de 600 a 800 mg diarios durante 3 días seguidos de 200 a 400 mg día de forma contínua durante 6 a 12 meses. l Se pueden medir niveles plasmáticos. n Formulación intravenosa l Si dudas de absorción. l Pseudallescheriasis

36 36 VORICONAZOL n Triazol. Oral, i.v. n Muchas interacciones. Indicación aprobada: aspergilosis invasiva y candida resistente a fluconazol. n Indicaciones l Aspergillosis l Posiblemente fármaco de elección para Pseudallescheriasis. l Fusarium l Más activo que Fluconazol e Itraconazol para Candida glabrata y krusei

37 37 CASPOFUNGINA n Equinocandina. n Inhibidor de la síntesis de glucanos de la pared fúngica (1,3- -D-glucano) n IV. n Indicaciones l Aspergilosis invasiva en pacientes sin respuesta o intolerantes a otros fármacos. l Candidemia (fármaco de segunda elección detrás de los azoles)

38 38 CANDIDA

39 39 Candidiasis diseminada y candidemia n Sustitución de catéteres!!

40 40 Candidiasis diseminada y candidemia n Fondo de ojo n Primera Línea l Fluconazol i.v. o p.o. l Anfotericina B deoxicolato i.v. l ± Flucitosina (casos graves) n Segunda Línea l Anfotericinas lipídicas

41 41 Suceptibilidad de Candida sp Imprescindible realizar antifungigrama!

42 42 Candidiasis diseminada y candidemia n Muy importante conocer la epidemiología de cada hospital. n Paciente estable que no ha recibido azoles l Fluconazol: 6 mg/kg/día (p.e., 400 mg/día si 70 kg) n Paciente inestable o neutropénico sin identificación de sp de candida l Anfotericina B deoxicolato: 0,7 mg/Kg/día n C. albicans, C. tropicalis, and C. Parapsilosis l Fluconazol o Anfotericina n Glabrata: Anfotericina n Krusei: Anfotericina n Lusitanie: Fluconazol

43 43 Candidiasis diseminada y candidemia: Duración de tratamiento n 2 semanas después del último hemocultivo positivo y cuando ya se han resuelto todos los datos de infección n Afectación visceral o diseminación hematógena constatada (¡Fondo de ojo!): prolongar hasta 4 semanas.

44 44 Candidemia refractaria o Intolerancia a antifúngicos convencionales n Caspofungina n Anfotericinas lipídicas n Voriconazol

45 45 Candidiasis hepatoesplénica n Fluconazol 400 mg/d (clínicamente estables no profilaxis con azoles) n Anfotericina B (0,7 mg/Kg/día) n Mínimo 6 sem. Hasta calcificación o resolución de las lesiones

46 46 Candidiasis Urinaria n Candiduria asintomática: l No debe tratarse. n Sintomática, neutropénico, transplante renal, manipulación urológica: l Debe tratarse l Fluconazol po o iv 200 mg/día (7-14 días) l Anfotericina B 0,3-1 mg/Kg/día 1-7 días. l Pacientes transplantador renales: prueba de imagen precoz.

47 47 Candidiasis Esofágica n Fluconazol po mg/día (14-21 días)

48 48 Endoftalmitis Candidiásica n Coriorretinitis que aparece en el contexto de una infección diseminada por Candida, 20% de las candidemias) l Fluconazol o Anfotericina min 4 semanas. n Endoftalmitis (habitualmente postquirúrgica en relación con cuerpo extraño) l Aspirado del humor vítreo. l Vitrectomía precoz con instliación de Anfotericina B local continuado con antifúngico por vía sistémica durante 6-8 semana.s

49 49 Endocarditis n Endocarditis l Cirugía cardíaca, ADVP, uso prolongado de catéteres iv o patología valvular subyacente. l Tto médico-quirúrgico. Cirugía precoz Anfo B deoxicolato + 5FC

50 50 NEUTROPENIA FEBRIL EN PACIENTES CON CANCER n Tto antifúngico se instaura tras 5-7 días de fiebre persistente a pesar de antibacterianos. n En investigación l Anfotericina B deoxicolato. l Anfotericina liposomal. l Voriconazol.

51 51 ASPERGILOSIS PULMONAR INVASIVA

52 52 ASPERGILOSIS PULMONAR INVASIVA n Tratamiento de los factores predisponentes + Fármacos + Cirugía (tambíen útil para el diagnóstico). n Muchas veces tratamiento empírico. n Voriconazol. n Anfotericina liposomal si deterioro de función renal (5-7,5 mg/Kg/día) n Anfotericina B deoxicolato 1-1,5 mg/Kg/día. n Itraconazol. Tratamiento de continuación en pacientes que responden a tto iv. Absorción! n Duración de tratamiento según respuesta clínica n Caspofungina n Cirugía

53 53 CRIPTOCOCO

54 54 CRIPTOCOCOSIS n Elección de tratamiento: l Localización de la infección. l Estado inmunitario del paciente. n Pulmonar & Paciente inmunocompetente l Observación l Sintomático: Fluconazol mg/día 4-6 meses

55 55 Enfermedad Criptococo (No VIH) n PULMONAR l Síntomas leves o moderados Fluconazol mg/día 6-12 meses Itraconazol mg/día 6-12 meses Anfotericina B 0,5-1 mg/Kg/día (total mg) l Síntomas graves Tratar como enfermedad del SNC n SNC l Inducción/consolidación: Anfotericina B 0,7-1 mg/Kg/día + Flucitosina 100 mg/Kg/día 2 semanas Fluconazol 400 mg/d 10 semanas l Anfotericina B, 0,7-1 mg/Kg/día + Flucitosina 100 mg/Kg/día 6-10 semanas l Tratamiento de la HTIC

56 56 CRIPTOCOCOSIS MENINGEA

57 57 Enfermedad Criptococo (VIH) n PULMONAR l Fluconazol mg/día prolongado l Itraconazol mg/día prolongada n SNC l Inducción/consolidación: Anfotericina B 0,7-1 mg/Kg/día + Flucitosina 100 mg/Kg/día 2 semanas Fluconazol 400 mg/d 10 semanas l Mantenimiento Fluconazol 200 mg/día indefinido

58 58 MUCORMICOSIS

59 59 MUCORMICOSIS n Principales manifestaciones clínicas l Rinocerebral (diabéticos) l Pulmonar n Tratamiento l Cirugía precoz. l Anfotericina B se considera tratamiento complementario

60 60 FUSARIOSIS SCEDIOSPORUM n Infecciones localizadas o diseminadas (neutropenia grave o inmunosupresión severa). n Voriconazol. Anfotericina B. Recuperación de neutropenia

61 61 Espectro


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