Efectos adversos del TAR: ¿reduciéndose o cambiando su espectro? Fernando Lozano Unidad Clínica de Enfermedades Infecciosas Hospital Universitario de Valme,

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1 Efectos adversos del TAR: ¿reduciéndose o cambiando su espectro? Fernando Lozano Unidad Clínica de Enfermedades Infecciosas Hospital Universitario de Valme, Sevilla TARV: Avances desde las últimas recomendaciones

2 Efectos adversos del TARV Efectos adversos del TARV Recomendaciones sobre TARV

3 DHHS

4 Imhof et al. Clin Infect Dis 2005; 41:721-8 Hiperlactatemia asociada a ITIAN Disminución de incidencia - 81,5%

5 Nº de casos anuales de HLS-ALNº de pacientes con d4T UCEI, Hospital Universitario de Valme. Datos no publicados Hiperlactatemia asociada a ITIAN Disminución de incidencia - 87,5%

6 Distribución de la grasa corporal Metabólicos Riesgo cardiovascular Renales R. Hipersensibilidad frente a ABC Avances en EE. AA. del TARV desde las últimas recomendaciones (2007)

7 ITIAN (especialmente A. Timidina) Avances en EE. AA. del TARV desde las últimas recomendaciones (2007)

8 Lipoatrofia: Estudio ABCDE Podzamczer D, et al. JAIDS 2007; 44:139-47 +913 g -1579 g Grasa en miembros por DEXA (N=57)

9 Lipoatrofia: Estudio GS-903E (Grupo de continuación con TDF) Madruga JVR, et al. 4 th IAS Conference; 2007. WEPEB030

10 Lipoatrofia Estudio GS-903E (Grupo de cambio de d4T a TDF) Madruga JVR, et al. ICAAC 2007

11 Lipoatrofia: Estudio GS-934 3 años de seguimiento Arribas JR, et al. 4 th IAS Conference; 2007. WEPEB029

12 8.0 Grasa en miembros (kg) * * 031224 5.5 6.0 6.5 7.0 7.5 Meses μmol/kg*min * * 14 16 18 20 22 24 26 28 031224 Meses ZDV/3TC + LPV/RTV (n = 11) NVP + LPV/RTV (n = 9) Medias ± DE (ajustadas por diferencias en valores basales, ITT). *P <0,05 (comparación entre ambos brazos en cada una de las determinaciones. DEXA Eliminación de glucosa periférica estimulada por insulina van Vonderen M, et al. 4 th IAS Conference; 2007. TUPEB077 Lipoatrofia y resistencia a la insulina Estudio MEDICLAS

13 Haubrich R, et al. CROI 2007. Abstract 38 Regímenes con ITIAN EFV + 2 ITIAN LPV/r + 2 ITIAN EFV + LPV/r Lipoatrofia definida como > 20% de grasa en miembros por DEXA Riesgo de lipoatrofia asociada a ARV en la semana 96 (Regresión logística)* FactorOR (95% CI)P EFV vs LPV/r2.7 (1.5-4.6)<.001 d4T vs ZDV1.9 (1.1-3.5).029 TDF vs ZDV0.24 (0.12-0.5)<.001 17 TodosTDF 6 12 d4T 33 51 ZDV 40 16 0 15 30 45 60 9 32 Pts con lipoatrofia (%) Lipoatrofia: Estudio ACTG-5142

14 EFV + ZDV/3TC P < 0,001 LPV/r:n= 97 90897974 EFV:n= 4541363232 -20 -15 -10 -5 0 5 10 15 20 25 024487296 Semana Mediana % del cambio en grasa de extremidades LPV/r + ZDV/3TC LPV/r Cameron DW et al., 14 th CROI, 2007. #44LB Lipoatrofia: Estudio M03-613

15 Regímenes sin ITIAN : Estudio 5105s Tebas P, et al. JAIDS 2007; 45:193-200

16 Shlay JC, et al. JAIDS 2007; 44:506-17 Anomalías de la grasa corporal Estudio FIRST (CPCRA-061)

17 No asociación con: ATV/r LPV/r fAPV/r TPV/r Lipoatrofia: diversos estudios Jemsek J, et al. CID 2006; 44:506-17 Carr A, et al. 4th IAS Conference 2007; TUPEB072 van Vonderen MGA, et al. 4th IAS Conference 2007; TUPEB077 Wohl D, et al. 4th IAS Conference 2007; TUPEB080

18 AltoMedioBajo? d4T + ddI d4T ZDV 3TC/FTC ABC TDF ddI + 3TC/FTC Riesgo de lipoatrofia e ITIANs

19 Podzamczer D, et al. JAIDS 2007; 44:139-47 Dislipemia: Estudio ABCDE

20 Dislipemia: Estudio GS-903E Grupo de cambio de d4T a TDF Madruga JVR, et al. ICAAC 2007

21 Dislipemia: Estudio GS-934 (3 años de seguimiento) Arribas JR, et al. 4 th IAS Conference; 2007. WEPEB029

22 Haubrich R, et al. 14 th CROI 2007. Abstract 38 C-HDLC-no HDL 8 9 16 26 22 43 Cambio en niveles lipídicos (mg/dL) CTTG 32 33 57 46 19 62 0 15 30 45 60 75 P <.001 P =.006 P <.001 P <.03 P <.001 EFV LPV/r EFV + LPV/r Dislipemia: Estudio ACTG-5142

23 P < 0,001 vs. valor basal P < 0,001 vs valor basal P < 0,02 vs. valor basal ZDV/3TC TDF/FTC -0.5 -0.1 0.1 Cambio medio desde V. Basales (mmoI/L) -0.4 -0.2 97 Colesterol Total 8984 LDL Cholesterol 8495 HDL Cholesterol 8997 Triglicéridos 0 -0.3 n = P = 0,45 P <0,.001 P =.008 P = 0,82 Dislipemia: Estudio SWEET (Continuación con ZDV/3TC vs cambio a TDF/FTC) Moyle G, et al. 4 th IAS Conference, 2007. WEPEB028 89

24 Dislipemia: Estudio BICOMBO Cambio en la semana 48 ABC/3TC N=167 TDF/FTC N=166 P Colesterol total (mg/dL)+12-90,001 Colesterol-HDL (mg/dL)0-4<0,0001 Colesterol-LDL (mg/dL)+7-4< 0,0001 Triglicéridos (mg/dL)0-160,01 Martinez E, et al. 4t h IAS 2007 Conference. WESS102

25 Dislipemia: Estudio ATAZIP (Continuación con LPV/r vs cambio a ATV/r) *P <0,0001 * * mg/dL Mallolas J, et al. 4th IAS Conference, 2007.#WEPEB117LB N=121 N=127

26 Colesterol totalTriglicéridos 160 171 153 180 116 150 124 131 0 50 100 150 200 250 FPV/rATV/rFPV/r ATV/r Basal S-48 LDL-ColesterolHDL-Colesterol 95 99 97 101 38 43 37 48 0 25 50 75 100 125 Niveles lipídicos (mg/dL) FPV/rATV/rFPV/r ATV/r Smith K, et al. 4th IAS Conference, 2007. # WEPEB023 Dislipemia: Estudio ALERT

27 Dislipemia: Estudio GEMINI 0 150 200 Median Plasma Lipid, mg/dL 50 100 174 CT 180 105 LDL 96 45 HDL 46 129 TG 161 1426 11 9981743 Mediana SQV/RTV LPV/RTV Walmsley S, et al. IAS 2007. #TUPEB069

28 The DAD Study Group. N Engl J Med 2007; 356:1723-35 Riesgo de IAM según la duración del TAR Estudio DAD

29 Hospitalizaciones por IAM en VIH+ Kaiser Permanente Northern California Cohort Mayores tasas de IAM en los pacientes VIH+ Descenso en 1996-97 seguido de una estabilización Mayores tasas de IAM a mayor duración del tratamiento con IP Tasas de hospitalización ajustadas por edad Klein D, et al. CROI 2007. Abstract 807 1994-1995 4.4 2.3 3.9 2.6 3.9 2.4 5.2 5.6 2.8 2.7 2.2 2.5 0 2 4 6 8 10 1996-19971998-19992000-20012002-2003 2004-2005 P =.81P =.08 P =.11P =.17P =.006 VIH No-VIH IAM por 1000 personas-año

30 The DAD Study Group. N Engl J Med 2007; 356:1723-35 Riesgo relativo de IAM en relación con el tratamiento con IP e ITINN: Estudio DAD

31 Riesgo de aterosclerosis carotídea en relación con el tipo de régimen de TAR (ACTG 5078) Currier JS, et al. AIDS 2007; 21:1137-45 Cambio en el grosor de la íntima-media carotídea según el tipo de TAR

32 Calcificación de arterias coronarias: –No diferencias significativas entre pacientes VIH+ con TAR 8 años, VIH+ naive y VIH-negativos, tras ajustar por FRCV clásicos (MACS) 1 Disfunción endotelial: –Medición del flujo en la arteria braquial tras dilatación –Presente en pacientes sin TAR previo. Distintos regímenes de TAR (LPV/r + 2 ITIAN; EFV + 2 ITIAN; EFV + LPV/r) la mejoran a lo largo de 6 meses (ACTG 5152s) 2 –Ni ATV, ni LPV/r la producen durante un mes en voluntarios sanos 3 1. Kingsley LA, et al. IAS 2007. TUPEB063. 2. Torriani F, et al. IAS 2007. WEAB302. 3. Dubé M, et al. LPD Workshop 2007. O-17. Riesgo de E. Cardiovascular y TAR: Discordancia con otros marcadores

33 La diabetes no tiene un riesgo equivalente al de una ECV previa (Estudio D.A.D.) Worm SW, et al. 9th IWADR&L, 2007.# O-09 +ECV/+DM 420 130,035 80 1035 19 224 Eventos por año 79 5645 Antedecentes de ECV o IAM 2 20 10 75 150 -ECV/-DM +ECV/-DM -ECV/+DM Tasa de incidence/1000 P-A 0 2 4 6 8 10 0< 11-22-33-44-55-6>6 Duración de TARGA (Años) DeWit S, et al. Glasgow 2006. # PL9.5

34 Madruga J, et al. IAS 2007. Abstract WEPEB030. TDF y función renal a largo plazo: Estudio GS-903E mL/min 117 Median baseline GFR: 118 126 12345 0 Años Cockcroft-Gault 128 6 160 0 20 40 60 80 100 120 140 mL/min/1.73 m 2 01234 115 124 Median baseline GFR: 114 d4T + 3TC + EFV TDF + 3TC + EFV MDRD 117 56 160 0 20 40 60 80 100 120 140 d4T + 3TC + EFV TDF+3TC+EFV

35 MDRD TDF y función renal a largo plazo: Estudio GS-934 Baseline (mL/min/1.73 m 2 ) FTC/TDF: 110, ZDV/3TC: 105 P <.001* 98 106 FTC/TDF ZDV/3TC Arribas JR, et al. IAS 2007. Abstract WEPEB029 FGR (mediana, mL/min/1.73m 2 ) Semanas 81632487296120144 0 20 40 60 80 100 120 140 160

36 TDF y disfunción renal P. Acceso Expandido TDF 2,2 % Nelson M, et al. AIDS 2007; 21:1273-1281

37 TDF y disfunción renal Cohorte John Hopkins Reducción no progresiva del FG un 4% mayor con TDF que con otros ITIAN, sólo en los pacientes con TAR previo (en naive: P = 0,10) Moore R, et al. 14th CROI, 2007; #832

38 Fux C et al. 14th CROI, 2007. # 834 TDF y disfunción renal Swiss HIV Cohort Study RR a 2 años: 21 vs 52%

39 TDF + IP/r (N=51) TDF + ITINN (N=29) P Cockroft-Gault-13,9-6,20,033 MDRD-14,9-4,30,018 1.Goicoechea M, et al. 14th CROI, 2007. #835 2.Wai H, et al. 14th CROI, 2007. #833 3.Fux C, et al. 14th CROI, 2007. #834 TDF y disfunción renal Asociación con IP/r 1. Estudio CCTG 578 (48 semanas): 2. IP/r: mayor riesgo de FGR 30 cc por MDRD (HR: 1,90; P=0,001) 3. IP/r: mayor riesgo de FGR 10 cc por C-G (HR: 1,63; 95%CI: 1,11-2,39)

40 Tasa de FGR previamente reducida Uso de otros fármacos nefrotóxicos Peso y/o IMC bajos Edad más avanzada Cifra reducida de CD4 + Uso de IP/r* F. Riesgo para nefrotoxicidad por TDF

41 Nuevo E.A.: Nefrolitiasis por ATV AIDS 2007; 21:1060-1061 AIDS 2007; 21:1215-1218 CID 2007; 45:e105-108 11 th EACS, 2007. #P9.1/06

42 OR: 0,40 P <0,0001 (0/802) OR: 0.03 P <.0001 RHS a ABC: Estudio PREDICT-1 Mallal S, et al. 4t h IAS Conference, 2007. WESS101 2,7 7,8 0% 3,4 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Sospecha clínicaConfirmadas (parche cutáneo) Incidencia (%) Grupo control Determinación prospectiva de HLA-B*5701 10 (66/847)(27/803)(23/842)

43 0 30 60 100 Sensibilidad/Especificidad de HLA-B*5701 (%) Sospecha RHS-ABC Prueba cutánea + 44% 96% 100% 10 20 40 50 70 80 90 Raza blanca Sospecha RHS-ABC 14% 99% 100% Raza negra Control 57/13042/42194/20210/695/5204/206 Prueba cutánea + Saag M, et al. 4 th IAS Conference, 2007. WEAB305 Casos con HLA-B*5701+Sensibilidad HLA-B*5701 Especificidad HLA-B*5701 RHS a ABC: Estudio SHAPE

44 Nuevos fármacos

45 EA de grado 2–4 e incidencia 2% DRV/r (n=298) LPV/r (n=297) Diarrea23 (7.7)43 (14.5) Nauseas12 (4.0)13 (4.4) Rash (de cualquier tipo)9 (3.0)3 (1.0) Darunavir: Estudio TITAN

46 Grade 2–4 laboratory abnormalities Incidence, n (%) DRV/r* (n=298) LPV/r (n=297) Total cholesterol Triglycerides Low-density lipoprotein Pancreatic amylase Hyperglycaemia Alanine aminotransferase 94 (31.5) 57 (19.1) 56 (18.8) 33 (11.1) 26 (8.7) 86 (29.0) 75 (25.3) 50 (16.8) 26 (8.8) 28 (9.4) 26 (8.8) Aspartate aminotransferase Pancreatic lipase 20 (6.7) 14 (4.7) 26 (8.8) 11 (3.7) TITAN: grade 2–4 laboratory abnormalities (2% incidence) *DRV/r 600/100mg bid; By decreasing darunavir/r frequency

47 100 200 Darunavir: Estudio ARTEMIS Concentración media de TG ( ±DE) Semanas 343320306 346313301 DRV/r n = LPV/r n = LPV/r QD o BID (n = 346) Media Cociente CT/C-HDL (± DE) 5.0 4.0 3.0 5.5 4.5 3.5 1.1 2.3 1.7 2.9 3.5 NCEP cutoff mM ng/mL 250 150 300 2481216243648 DRV/r QD (n = 343) 2481216243648 LPV/r QD o BID (n = 346) DRV/r QD (n = 343) 343 320 305 346 313 301 Semanas DeJesus E, et al. ICAAC 2007. # H-718b.

48 Etravirina (TMC125): Estudios DUET 1+2 Cahn P, et al. ICAAC 2007. # H-717

49 EFV n = 361 MVC n = 360 Pacientes con EA grado 3; n (%)66 (18.3)51 (14.2) Pacientes con EA grado 4; n (%)24 (6.6)22 (6.1) Saag M, et al. IAS 2007. # WESS104 Maraviroc: Estudio MERIT (Datos de seguimiento a 48 semanas)

50 Maraviroc: Estudio MERIT

51 Lalezari J, et al. ICAAC 2007. # H-718a. Maraviroc: Estudio MOTIVATE 1

52 Lalezari J, et al. ICAAC 2007. # H-718a.

53 Grinsztejn B, et al. ICAAC 2007. # H-713 Raltegravir : Estudio 005

54 Cambio medio (mg/dL) Raltegravir* 100-600 mg BID (n = 160) Efavirenz 600 mg QD (n = 38) P Cociente CT/C-HDL-0.59-0.470,52 Colesterol total-2.3+20.7< 0,001 Colesterol LDL-7.5+3.00,016 Triglicéridos+49.50,068 *Todos los brazos de distintas dosis combinados Markowitz M, et al. IAS 2007. Abstract TUAB104 Raltegravir : Estudio 004

55 Rilpivirina (TMC-278) y metabolismo Incremento de lípidos desde basal, Media (DE) RPV*EFV Colesterol total (mg/dL)5 (±30)31 (±30) HDL colesterol (mg/dL)5 (±9)12 (±10) LDL colesterol (mg/dL)0 (±24)16 (±26) Triglicéridos (mg/dL)-10 (±79)18 (±66) *Sin relación con dosis de RPV Pozniak A, et al. 14th CROI, 2007

56 Comodidad Eficacia Seguridad, barrera ante resistencia, etc. Situación actual respecto al TARV

57 J Infect Dis 2007; 196:S449-56