El Sistema Endocanabinoide y los Factores de Riesgo Cardiovascular en México XXVI Asamblea Nacional de Médicos Generales y Familiares VII Megacumbre Médica.

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1 El Sistema Endocanabinoide y los Factores de Riesgo Cardiovascular en México XXVI Asamblea Nacional de Médicos Generales y Familiares VII Megacumbre Médica 2006 XXVI Reunión Nacional de Novedades Terapéuticas Acapulco, Guerrero, 3 de Junio del 2006

2 Los nuevos conceptos: Angiotensina, estrés oxidativo, sistema endocanabinoide e inflamación Son los genes de cada raza o sus combinaciones. Más del 80% de la Ang II que se produce en corazón y más del 60% de la que se produce en las arterias se debe a la actividad de una quimasa. (Rabinobich M., J Clin Invest 2001(marzo) 107:703-715)

3 Efectos metabólicos de la grasa visceral * AGL * Grasa visceral VLDL-TG síntesis y secreción de apoB100 HDL-colesterol *ácidos grasos libres Circulación portal liberación glucosa * AGL * Circulación esplácnica y sistémica daño permanente de la célula secreción de insulina estimulación a corto plazo de la secreción de insulina AGL Resistencia a la insulina constricción relajación * AGL *

4 ¿El hombre está evolucionando nuevamente? La Transición nutricional en México: cambios en el consumo de alimentos (1984-1998) 50 40 30 20 10 0 -10 -20 -30 -40 % 6.2 5 37.2 1 -18.75 -26.72 -29.33 Frutas y Vegetales Leche y Derivados Carnes Carbohidratos refinados Refrescos

5 Ningún alimento ó platillo es por sí mismo aterogénico, diabetogénico ó productor de obesidad, hipertensión, etc.; es la dieta con toda su complejidad y en un contexto crónico la que bajo ciertas circunstancias puede desencadenar esas enfermedades. Dr. Héctor Bourges Rodríguez, Cuadernos de Nutrición Vol.21 No.5 Sep/oct98 Un buen consejo : Alimentación balanceada ENURBAL 2002: Patrón alimenticio caracterizado por bajo consumo de frutas y verduras, lo que traduce en un pobre consumo de fibra y antioxidantes; así como un alto consumo en alimentos industrializados y por ende grasas saturadas. Alimentos Ingredientes Platillos Cantidades Frecuencia Combinaciones

6 Consecuencias de la obesidad abdominal Obesidad HTAS Resistencia a la insulina Síndrome metabólico Diabetes mellitus Dislipidemia Aterotrombosis Tabaquismo Lesión endotelial Estado trombótico Inflamación EVC IAM EAP

7 ES UN SISTEMA HUMORAL QUE HA EVOLUCIONADO DURANTE MILLONES DE AÑOS EN LA NATURALEZA. Se encuentra distribuido en el reino animal y el vegetal. se identificó inicialmente en la planta cannabis sativa, por lo que recibe el nombre de sistema canabinérgico o canabinoide. sus principios bioactivos tambien se conocen como canabinoides o endocanabinoides. Se encuentra distribuido en el reino animal y el vegetal. se identificó inicialmente en la planta cannabis sativa, por lo que recibe el nombre de sistema canabinérgico o canabinoide. sus principios bioactivos tambien se conocen como canabinoides o endocanabinoides. Una de las acciones biológicas del sistema canabinérgico en el ser humano, consiste en la regulación de la reserva energética lipídica a través de la función y distribución de los adipocitos. por esta razón, el sistema canabinérgico participa en la fisiopatología de la obesidad. Una de las acciones biológicas del sistema canabinérgico en el ser humano, consiste en la regulación de la reserva energética lipídica a través de la función y distribución de los adipocitos. por esta razón, el sistema canabinérgico participa en la fisiopatología de la obesidad. SISTEMA CANABINÉRGICO O ENDOCANABINOIDE

8 Hypothalamo Sistema Mesolímbico Adipocyte Torrente Leptina El tejido adiposo por medio de la reducción de secreción de leptina envía señales de decremento en la energía al hipotálamo que traduce esto en incremento del apetito El sistema mesolímbico traduce el valor incentivo del alimento en motivación para comer La reposición de energía es traducida en acumulación de grasa en el tejido adiposo, lo cual envía señales al hipotálamo en la forma de incremento en la leptina. Acciones Centrales y Periféricas del Sistema Canabinérgico

9 Fisiología del SEC, un sistema de recuperación general Activación transitoria Relajación: dolor, ansiedad, temperatura corporal producción hormonal, tono del músculo liso y tensión arterial Descanso: inhibe la actividad motora induce sedación Olvido: extingue los recuerdos desagradables Protección: contra la actividad neuronal excesiva Ingesta de alimentos: induce el apetito y genera efectos de recompensa-reforzamiento Ingesta de alimentos: induce el apetito y genera efectos de recompensa-reforzamiento MANTENIMIENTO DE LA HOMEOSTASIS CORPORAL

10 Efectos de la hiperactivación del SEC Dieta rica en grasas Estímulos externos (por ejemplo, nicotina) Sobreactivación del SEC CerebroTejidos periféricos Hipotálamo apetito Núcleus acúmbens motivación comer / fumar Adipocitos acumulación de grasas consumo de alimentos Dependencia sostenida al tabaco -Resistencia a la insulina - Intolerancia a la glucosa - leptina - adiponectina - HDL bajo / TG altos Mal-funcionamiento leptina/adiponectina

11 Tasas de Obesidad en adultos IMC>30 30,9 24,4 22 20,8 19,4 17 16,2 14,9 14,8 12,8 12,6 12,4 11,7 11,5 11,4 10 9,5 9,3 9,2 9,1 9 8,6 6,8 6 3,2 USA (1999)* Mexico (2000) UK (2001)* Australia (1999)* Hungary (2000) NZ (1997) Slovak Rep (1998) Canada (2001) Czech Rep (2002) Portugal (1999) Spain (2001) Iceland (2002) Belgium (2001) Germany (1999) Poland (1996) Finland (2001) Ireland (1999) Denmark (2000) NL (2001) Sweden (2001) Austria (1999) France (2000) Italy (2000) Switzerland Norway (1998) Korea (2001) Japan (2001) 05101520253035 Porcentaje Fuente: OECD Health Data 2003

12 Centro Nacional de Estadísticas en Salud. En las últimas 4 décadas,la prevalencia de Obesidad (IMC 30 Kg/m²) se ha incrementado 138.4%.. Flegal KM, et al. JAMA 2002;288:1723-1727 45 47 56 64.5 Sobrepeso Obesidad Porcentaje de Adultos USA (1960 – 2000) CENAVECE. Secretaría de Salud. En la última década, la prevalencia de Obesidad (IMC 30 Kg/m²) se ha incrementado 14%. México (1993 – 2000) ENEC. DGE. Secretaría de Salud. 1993. ENSA 2000. Arch Cardiol Mex 2002;72:71-84 59.4 64.2 Prevalencia de Sobrepeso y Obesidad

13 La epidemia con la que perderemos AVS

14 Prevalencia de Factores de Riesgo para las ECNT en individuos de >20 años de edad en México Consumo excesivo de sal (3) 75.0% Consumo de alcohol (1) 66.0% Hipercolesterolemia 43.3% (5) Sedentarismo (2) 55.0% Proteinuria** 9.2%** Tabaquismo 36.6%** Obesidad 24.4%** Hipertensión arterial 30.0%** Diabetes 10.7%** GCAA (4) 12.7%** Fuente: ENEC 1993* Y 2000**.CENAVE.SSA (1) más de 30 ml al día. (2) falta de actividad física de manera habitual. (3) más de 6 gramos al día. (4) Glucosa capilar en ayuno anormal 110-125mg/dl. (5) Estudio de las seis ciudades.UDM. Síndrome metabólico 13.6% *OMS NCEP (5) 26.6% Peso promedio 70.0Kg** Talla baja 20.7% (5) Cintura promedio 95.4cm (5) Sobrepeso 38.0%

15 0 5 10 15 20 25 30 35 40 01234 29.7% Prevalencia de interaccion de factores riesgo cardiovascular en México. Estudio en 6 ciudades % Numero de Factores de Riesgo Cardiovascular Factores: Glucosa Ayuno (> 110 mg/dl Colesterol (> 200 mg/dl) HTA (>140/90 mmHg) Obesidad (IMC> 30 Kg/m 2 ) 34.4% 23.1% 10.6% 2.2% 12.8% 70.3% tiene Al menos 1 Factor 28.1% Infarto Previo Fuente: Lara EA, Rosas PM, Velázquez MO. Et al.Arch Cardiol Mex 2004;74:231-245 A partir de los 50 años el 100% presentó al menos un factor de riesgo 0.9%

16 Prevalencia del Sx. Metabólico en México 0 10 20 30 40 50 OBS HTA HCLGAA Porcentaje (%) 30.0% 30.2% 43.3% 19.9% 36,000 n 36,22351,92923,851 Síndrome Metábolico 35% 38.8% 26.1% 45.2% Fuente: Lara EA, Rosas PM, Velázquez MO. Et al.Arch Cardiol Mex 2004;74:231-245 0 5 10 15 20 25 30 35 20-2930-3940-4950-5960-69 Total Hombres Mujeres 10 20 30 40 50 60 20-2930-3940-4950-5960-69 Total Hombres Mujeres NCEP ENEC93 OMS ENEC93 Fuente: Diabetes Care 2003:26:1635 Fuente: Diabetes Care 2003:26:1635

17 Prevalencia de obesidad en Mexico. 2000 > 30 % 25 – 29.9 % < 25%

18 Cintura promedio en hombres >20 años y más por estado Cintura Promedio en Mujeres >20 años y más por estado

19 La cincunferencia de la cintura como un marcador establecido de grasa intra-abdominal. Pouliot MC et al. Am J Cardiol 1994;73:460-8 300 250 200 150 100 50 0 6080100120 Circunferencia de cintura (cm) AT intra-abdominal (cm2) r = 0.80 Frontal Posterior Subcutaneous AT Intra Abdo AT

20 Hombres (%)Mujeres (%)Total (%) EUA a 36.955.146.0 México h 22.260.641.4 España b 30.537.834.7 Italia c 24.037.031.5 Inglaterra d 29.026.027.5 Francia e – – 26.3 Alemania g 20.020.520.3 Holanda f 14.821.118.2 Obesidad abdominal: proporciones epidémicas en el mundo a Obes Res 2003;11:1223; b Med Clin (Barc) 2003;120:172; c Ital Heart J 2004;5(3):49; d Office of National Statistics, UK 2004; e Ann Endocrinol (Paris) 2003;63:154; f Int J Obes 2004;28:1309; g Eur J Nutr 2001;40:282; h : ENSA 2000 (en prensa) CA: >102 cm () o >88 cm (), excepto en Alemania (>103 cm y >92 cm, respectivamente

21 Prevalencia de Obesidad Abdominal según diferentes cortes en México. Fuente: ENSA 2000 Circunferencia abdominal 80 cm mujer 90 cm hombre 80 cm mujer 94 cm hombre 88 cm mujer 102 cm hombre Hombre 61.1 46.3 22.2 Mujer 81.4 60.6 Ambos 73.4 63.2 49.5

22 Distribución de la circunferencia abdominal por región: : mediana y cuartiles en hombres 075100125150 Eastern Europe North Africa South Africa Middle East East-Asia South-Asia Australia Canada Latin America Todosl North Western Europe Southern Europe IDEA

23 075100125150 North Western Europe Southern Europe Eastern Europe North Africa South Africa Middle East East-Asia South-Asia Australia Canada Latin America Todos Distribución de la circunferencia abdominal por región: : mediana y cuartiles en mujeres IDEA

24 Prevalencia de Enfermedad Cardiovascular relacionado con cintura por sexo Edad-ajustada OR (95% CIs) por CVD con realción a WC <79 cm 0 5 10 15 <79>79 to <87> 87 to <95> 95 to <104> 104 Circunferencia abdominal (cm) Prevalencia de CVD (%) Hombres (n=69,409)Mujeres (n=98,750) 1.0 1.09 1.13 1.48 2.12 1.0 1.31 1.54 1.88 2.63 IDEA

25 Médicos con Obesidad Abdominal tienen más pacientes con Obesidad Abdominal

26 1. He tenido mucho miedo a engordar. 2.He comido mucho más de la cuenta con sensación de no poder parar de hacerlo. 3.He realizado ayunos o he utilizado alguna maniobra (provocarte el vómito o usar laxantes, o ejercicio en exceso por ejemplo) para perder peso. 4.He seguido una dieta para perder peso (i). nunca, (ii). casi nunca, (una vez en los tres meses) (iii). algunas veces (una vez por mes o mas, en los tres meses) (iv). frecuentemente (2 veces en una semana) (v). muy frecuentemente (más de 2 veces en una semana), Preguntas adicionales al proyecto IDEA México (TCA) Que haya sucedido en los últimos tres meses. Cuenta con antecedentes de Diabetes comprobada: Padres SI ____NO_____ Hermanos SI____ NO_____ Diabetes gestacional SI____ NO_____ Prediabetes. SI____ NO_____

27 La cintura: Una estrategia mexicana de detección, comunicación social y educativa.

28 Hombres Mujeres IMC < 22 < 23 Cintura < 83 < 83 El IMC y circunferencia de cintura ideales en México IMC DMHTAPromedio Población para escrutinio % Hombres24 70 Mujeres25 65 Cintura (cm) DMHTAPromedio Población para escrutinio % 908760 9188 90 55 } Valores de IMC y circunferencia de cintura para identificar Mexicanos ya sea con Diabetes Mellitus (DM) o Hipertensión (HTA) Fuente: Sanchez-Castillo., Velázquez-Monroy, O.. Anthropometric Cutoff Points For Predicting Chronic Diseases In The Mexican National Health Survey 2000. Obesity Research. 2003. 11 (3); 442-57.

29 Prevalencia de hipertensión y diabetes según circunferencia de cintura en hombres y mujeres Cintura (cm) Mujeres Hombres Fuente: ENSA 2000. CENAVECE. cintura (cm) Hipertensión Arterial Diabetes

30 El 46.3% de los hombres tenían >94 cm de cintura y el 81% de las mujeres tenían >80cm de cintura. Existe una alta prevalencia de obesidad abdominal en mujeres y hombres con peso normal. La cintura promedio en un hombre de 20-29 años de edad fue de 88.3 cm (DS:13.4) y la de uno de 60-69 años fue de 98.5 cm (DS:14.1). La cintura promedio en una mujer de 20-29 años de edad fue de 86.4 cm (DS:13.4) y la de uno de 60-69 años fue de 101.2 cm (DS:14.1). La cintura promedio en el norte del país fue de 95.8 cm (DS:14.1)., en la región centro 93.3 cm (DS:13.4), en la región metropolitana 92.9 cm (DS:12.1), en la sureste 91.6 cm (DS:14.6). La obesidad demostró ser el factor mas asociado a descontrol tanto metabólico como de cifras de presión arterial RENAHTA. La epidemia de obesidad abdominal en México

31 Adopción de Nuevos Estilos de Vida Prevalencia de Sedentarismo en México 60-80% Hernández, H. et al. Rev Mex Cardiol 1997;8(4):140-147 Trabajadores del IMSS80 % Hernández, H. et al. Rev Mex Cardiol 1999;10(2):112-117 Pacientes Hipertensos70 % Fanghänel G. et al. Salud Pública Mex 1997;39:427-432 Trabajadores del HGM, SSA 1993-199484 % 1996-199765 % 200067 % Habitantes del D.F.61 % Yamamoto L. et al. Arch Med Res 1996;27(2):213-222 ENURBAL DF 2002 81 % Instituto Nacional de Ciencias y Nutrición SZ. 2002 SABE DF 2000 67.6 % Salud Bienestar y Envejecimiento.CENAVECE. OPS/OMS. 2000

32 ¿Quienes se mueven más? Los Obesos o los delgados Los obesos: 373 minutos Los delgados: 526 minutos Están en Movimiento Los obesos: 571 minutos Los delgados: 407 minutos Están sentados A neat way to control weigt?.Eric Ravussin SCIENCE 2005 307: 530-1 352 + 65 Kcal día

33 Correr 45 minutos tres veces por semana incrementa tu ritmo cardiovascular, mejora tu circulación, te da una mayor capacidad pulmonar y en general mejora tu salud. Correr tres pasos hacia el telefono puede mejorar tu vida. Los hombres que tienen relaciones sexuales dos veces o más a la semana, corren un riesgo 50% menor de morir por cardiopatía coronaria que aquellos que las tienen menos de una vez al mes. Universidad de Bristol, Inglaterra y Queens University de Belfast, Irlanda del Norte. Moverse una forma de prevención

34 Diabetes Tipo 2 Tratar la causa? Tratar las complicaciones? Factores de Riesgo Enfermedad arterial coronaria Adaptado de Depres et Al.BMJ (2001) 322: 716-720 Hipertensión Tabaquismo Dislipidemia

35 Novedades terapéuticas: Estudios con Rimonabant El descubrimiento del SEC es un nuevo enfoque para el estudio y manejo de los factores de riesgo cardiovascular (FRCV) controlables Primer inhibidor selectivo de los receptores EC tipo 1. Se desarrolló para el manejo farmacológico de los FRCV como obesidad, síndrome metabólico, dislipidemias, diabetes mellitus tipo 2 y dependencia al tabaco El programa de estudios clínicos con Rimonabant comprende mas de 13,000 pacientes de 500 centros en el mundo

36 Rimonabant: modula el metabolismo periféricoCerebro CB1 CB1 Adipocitos Rimonabant Efectos centrales Efectos metabólicos periféricos consumo de alimentos (apetitosos y no apetitosos) peso corporal circunferencia abdominal obesidad abdominal hiperinsulinemia Recuperación de la sensibilidad a la insulina Mejora el perfil aterogénico de lipoproteínas ( TG y HDL) Adiponectina Oxidación AG (músculo, grasa) Oxidación AGF Utilización metabólica de depósitos grasos CB1

37 Programa de investigación clínica 20032004 OBESIDAD RIO NORTH AMERICA RIO EUROPE RIO LIPIDS RIO DIABETES TABAQUISMO STRATUS US STRATUS EUROPE STRATUS WORLDWIDE Información disponible DURACIONPACIENTES 2 años Obesos 2 años 1 año Obesos diabéticos Obesos con dislipidemia Obesos 10 semanas 10 semanas + 6 meses + 6 meses 10 semanas Fumadores

38 Criterios de inclusión Mujeres u hombres 18 a 70 años IMC >27 y 40 Kg/m 2 Dislipidemia sin tratamiento –TG en ayuno 1.69 mmol/L y 7.90 mmol/L, y/o –Colesterol total/HDL: >4.5 en mujeres/>5 en hombres TA sistólica <165 mmHg y/o TA diastólica <105 mmHg RIO Lipids: metodología Criterios primarios –Cambios absolutos en el peso a partir de la aleatorización por 1 año Criterios secundarios –Respondedores al cambio de peso ( de peso 5%, 10%) –Cambios metabólicos HDL-C TG OGTT –Síndrome metabólico (ATP III) Criterios de eficacia Presentado en American College of Cardiology 2004

39 Cambio en la circunferencia abdominal (cm) Cambio en el peso (Kg) Semanas PlaceboRimonabant 5mgRimonabant 20mg RIO Lipids: cambios en el peso corporal y la circunferencia abdominal -10 -8 -6 -4 -2 0 2 0481216202428323640444852Promedio -10 -8 -6 -4 -2 0 2 0481216202428323640444852Promedio Peso (Kg) Cintura (cm) 5 mg vs. placebo: p < 0.001 20 mg vs. placebo: p < 0.001 5 mg vs. placebo: p = 0.029 20 mg vs. placebo: p < 0.001

40 Respondedores: pérdida de peso 5% Población que completó el estudio Placebo: 27.6% Rimonabant 5 mg: 41.8%* Rimonabant 20 mg: 72.9%*** Población con intención de tratar (ITT) Placebo: 19.5% Rimonabant 5 mg: 30%** Rimonabant 20 mg: 58.4%*** *p=0.002 **p=0.001 ***p <0.001 RIO Lipids: resultados Respondedores: pérdida de peso 10% Población que completó el estudio Placebo: 10.3% Rimonabant 5 mg: 16.3% Rimonabant 20 mg: 44.3%* Población con intención de tratar (ITT) Placebo: 7.2% Rimonabant 5 mg: 10.6% Rimonabant 20 mg: 32.6%* *p=0.001

41 5 10 15 20 25 30 Cambio en HDL (%) Cambio en TG (%) -20 -15 -10 -5 0 5 10 012243652Promedio Semana PlaceboRimonabant 5mgRimonabant 20mg RIO LIPIDS: cambios en el colesterol total/HDL (promedio ± DE) ITT Placebo (n=311) Rimonabant 5 mg (n=316) Rimonabant 20 mg (n=319) Basal5.31 ± 1.13 5.29 ± 1.115.19 ± 1.10 1 año4.91 ± 1.10 4.81 ± 1.1714.47 ± 1.11 vs. placebo -0.08 ± 0.07 P= 0.272 -0.32 ± 0.07 P < 0.001 5 mg vs. placebo: p = 0.025 20 mg vs. placebo: p < 0.001 Cambios en la relación colesterol/colesterol HDL (promedio + DE) 5 mg vs. placebo: ns 20 mg vs. placebo: p < 0.001

42 RIO Lipids- Conclusiones Rimonabant 20 mg/día significativa del peso y la CA/obesidad Mejoría significativa del perfil de lípidos y glicemia – HDL-C y TG –Mejoría en la respuesta a OGTT significativa del síndrome metabólico Buen perfil de seguridad Sin alteraciones graves de seguridad

43 Criterios de inclusión Mujeres y hombres 18 años IMC 30 Kg/m 2 o IMC >27 con comorbilidad Peso estable –Variación <5 Kg en los 3 meses previos Cumplimiento de dieta en el período con placebo Sin DM tipo 1 o tipo 2 Criterios primarios –Cambios absolutos en el peso al 1er año de tratamiento Criterios secundarios –Peso de los que responden al tratamiento (pérdida peso 5%, 10% vs. el basal) –Circunferencia abdominal –Cambios metabólicos HDL-C, TG, tolerancia a la glucosa –Síndrome metabólico (ATP III) Análisis subsecuente al año 2 Criterios de eficacia RIO Europe: diseño del estudio

44 RIO Europe: cambios en peso y circunferencia abdominal (CA) PlaceboRimonabant 5mgRimonabant 20mg Cambio de peso (Kg) Peso (Kg) - 3.6 - 4.8 p=0.042 - 8.6 p<0.001 Semanas Cambio en CA (cm) - 4.5 - 5.3 - 8.5 p<0.001 Cintura (cm) Semanas ITT LOCF placebo: - 1.8 kg 5 mg: - 3.4 kg (p = 0.002 vs. placebo) 20 mg: - 6.6 kg (p < 0.001 vs. placebo) ITT LOCF placebo: - 2.4 cm 5 mg: - 3.9 cm (p = 0.002 vs. placebo) 20 mg: - 6.5 cm (p < 0.001 vs. placebo)12 Pacientes que completaron el estudio Promedio

45 RIO Europe: mejoría en los lípidos independiente del peso 9.3% efecto global % de cambio 4.2% efecto independiente del peso HDL 20 mg vs placebo P=0.05 -8.7 efecto independiente del peso -15.3% efecto global 20 mg vs placebo p=0.05 TG Resultado del 1er año del estudio

46 RIO Europe: efectos sobre la resistencia a insulina Completadores 2.4 2.5 2.6 2.7 2.8 2.9 3.0 3.1 3.2 HOMA (%) Basal 1 año 2.8 3.1 3.0 3.1 2.6 -0.7 0.3 p=0.005 Placebo expresados en análisis HOMA* Rimonabant 20 mg Rimonabant 5 mg ITT LOCF 5 mg vs. placebo: ns 20 mg vs. placebo: p= 0.003 *: HOMA: Homeostatic Model Assessment

47 RIO Europe: conclusiones Datos robustos similares en los estudios: (RIO Europe, RIO Lipids) – significativa de peso y CA-obesidad abdominal –Mejoría significativa de los perfiles de lípidos y glucemia HDL y TG Mejoría en la sensibilidad a la insulina – importante en el número de sujetos con SM –Efecto sobre los lípidos independiente de la reducción del peso –Buen perfil de seguridad: sin in complicaciones importantes de seguridad, laboratorio, signos vitales o ECG

48 Semana 0 Inclusión Aleatorización 1:2:2 Semana 62 Inclusión Aleatorización 1:1 Semana 104 Semana -4Semana -6 Placebo Screening n = 4,802 n = 3,488 Placebo Ciego simple Tratamiento: 2 años en doble ciego n = 3,040n = 1,667 Re-aleatorización Placebo n = 607 Placebo (n = 298) Placebo (n = 300) Rimonabant 5 mg/día (n = 300) Placebo (n = 326) Rimonabant 5 mg/día n = 1,214 Rimonabant 20 mg/día (n = 333) Rimonabant 20 mg/día n = 1,219 Dieta hipocalórica moderada 600 Kcal/día RIO North America: diseño del estudio 72 centros en EUA y Canadá Presentado en American Heart Association 2004

49 0 -2 -4 -6 -8 -10 0 3 6 9 12 -2.3 + 0.5 Kg -3.2 + 0.4 Kg -7.4 + 0.4 Kg -7.6 + 0.4 cm -3.8 + 0.4 cm -3.4 + 0.5 cm 526884100 Promedio 526068768492100 Promedio Semanas de tratamiento Cambio en el peso (Kg) Cambio en la CA (cm) RIO North America: efectos sobre el peso y la circunferencia abdominal a 2 años Placebo Rimonabant 5 mg Rimonabant 20 mg

50 RIO North America: resultados los FRCV las alteraciones metabólicas 62.5% de los pacientes que recibieron Rimonabant 20mg por 2 años >5% de su masa corporal inicial 32.8% de los pacientes que recibieron Rimonabant 20 mg en el mismo periodo >10% de su masa corporal inicial Rimonabant 20mg redujo significativamente el peso y la CA

51 Rimonabant es seguro y bien tolerado vs. placebo Los EA fueron no significativos y transitorios Las tasas de cese del tratamiento por EA en el 1er año fueron 7.2%, 9.4% y 12.8% para placebo, Rimonabant 5mg y Rimonabant 20mg, respectivamente Las tasas de cese para pacientes aleatorizados para continuar en el 2do. año fueron 6.7%, 8.3% y 6.0% para placebo, Rimonabant 5mg y Rimonabant 20mg, respectivamente Sin diferencias en los 3 grupos en los parámetros de la Escala de Ansiedad y Depresión Hospitalaria. En este estudio como en RIO LIPIDS y RIO EUROPE, Rimonabant no indujo cambios en ECG, ritmo cardiaco o TA RIO North America: conclusiones

52 Reducción global del Síndrome Metabólico en los Estudios RIO - 21% - 53% p<0.001 - 21% - 51% p<0.001 Reducción en el síndrome metabólico (%) Placebo Rimonabant 20 mg - 8% - 39% p<0.001 0 - 60 - 50 - 40 - 30 - 20 - 10 - 8% - 35% p<0.001 1 año 2 años

53 Resultados acumulados de seguridad en el Programa RIO a 1 año de seguimiento PlaceboRimonabant (N=1254) n (%) 5 mg (N=2162) n (%) 20 mg (N=2164) n (%) Alteraciones de la conducta 40 (3.2)79 (3.7)146 (6.7) Depresión19 (1.5)48 (2.2)63 (2.9) Ansiedad5 (0.4)8 (0.4)24 (1.1) Irritabilidad2 (0.2)4 (0.2)10 (0.5) Alteraciones en el sistema nervioso central 14 (1.1)25 (1.2)46 (2.1) Cefalea5 (0.4)7 (0.3)10 (0.5) Mareo1 (<0.1)4 (0.2)14 (0.6) Alteraciones gastrointestinales 5 (0.4)18 (0.8)49 (2.3) Náusea1 (<0.1)5 (0.2)29 (1.3) Eventos adversos que llevaron a suspender el medicamento

54 La prevalencia de enfermedades no transmisibles van en aumento en todos los grupos de edad. El beneficio de prevenir una enfermedad no transmisible ó sus complicaciones, es mayor que el que se obtiene por atenderlo de manera oportuna y adecuada. La prevalencia de hipercolesterolemia en la población adulta en las areas urbanas es de las más altas del mundo. La asociación de obesidad, hipercolesterolemia, hipertensión arterial, diabetes es muy alta Existe una alta prevalencia de obesidad abdominal relacionada con una alta prevalencia de diabetes e HTA. Una proporción importante de personas desarrollará alguna enfermedad no transmisible sola o combinada. Algunos parámetros claramente identificados en el adulto como de riesgo cardiovascular están frecuentemente presentes en el niño y el adolescente obeso de manera preocupante. Conclusiones

55 LDL-C TA Tabaquismo DMT2 Factores de Riesgo Clásicos ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR Factores de Riesgo Nuevo enfoque integral de Obesidad Abdominal HDL-C TG Adipo- cines PCR Glu Resis Insulina Necesidad médica aún no alcanzada en el manejo del riesgo cardiometabólico

56 ¿Como manejar Integralmente el RiesgoCardiometabólico? ¿Separados ó Integrados?

57 Antidiabéticos, Sulfonilureas Hipocolesterolemiantes, estatinas Antihipertensivos Bajo HDL y Triglicéridos elevados (Dislipidemia Aterogénica), Fibratos

58 Manejo Integral del riesgo Cardiometabólico Rimonabant

59 El sistema EC es un sistema fisiológico y endógeno el cual juega un rol clave en la regulación de ingesta de alimentos y acumulación de la grasa así como del metabolismo de la glucosa y los lípidos Bloqueo de CB1 contribuye con la regularización de la homeostasis energética y mejora directamente el metabolismo de la glucosa y los lípidos Este sistema, por lo tanto, representa un nuevo y excitante blanco de intervención dirigido a reducir los factores de riego cardiovascular y de esta manera, potencialmete, recuce el desarrollo y progresión de la enfermedad cardiovascular Rimonabant, bloqueador selectivo de los receptores CB1 centrales y periféricos, ayuda a normalizar la hiperactividad del sistema EC El SÍstema Endocanabinoide: Resumen

60 Dr. Roberto Tapia Conyer Dr. Oscar Velázquez Monroy Dr Philip T. James Dr. Gustavo Olaiz Dra. Claudia P. Sánchez Castillo Dr. Arturo Berber Dra. Virginia Molina Cuevas Dr. Guillermo Fanghenel Salmón Dr. Rafael Violante Dra. Rosalba Ruiz Dr. Frank Vinicor Dr. Jaime Sepúlveda Amor Dr. Fause Attie Dr. Martín Rosas peralta Dr. Carlos Aguilar Salinas Dr. Pablo Kuri Morales Dra. Elsa Sarti Dr. Gustavo Pastelin Dra. Rosa Aurora Jiménez Dr. Antonio González Chávez Dr. Eduardo Meaney Rita Diaz-Kenney Agradecimiento: A los investigadores de las Encuestas utilizadas para la presentación "No es porque las cosas son difíciles que no nos atrevemos; es porque no nos atrevemos que son difíciles" Séneca