FISIOLOGIA DE LA PROSTAGLANDINAS

Presentación del tema: "FISIOLOGIA DE LA PROSTAGLANDINAS"— Transcripción de la presentación:

1 FISIOLOGIA DE LA PROSTAGLANDINAS
Y SU RELACION CON EL DOLOR Y LA INFLAMACION DR. LUIS ALFONSO JUAREZ PAIZ FARMACOLOGIA CLINICA FACULTAD DE CIENCIAS MEDICAS USAC GUATEMALA

2 HISTORIA 1930 Kurzok y Lieb reportan que el semen humano produce relajación en segmentos uterinos 1933 Ulf y Von Euler descubre que estos efectos son por sustancias contenidas en el líquido seminal producido por la prostata humana

3 HISTORIA 1960 Bergstrom logró cristalizar las prostaglandinas PGE y PGF. 1961 Samuelsson investiga estas sustancias y esclarece como se sintetizan y su metabolismo 1965 Se logra aislar la medulina de la medula renal del conejo, identificada hoy en día como la PGA

4 HISTORIA 1971, Sir John Vane publicaba que el ácido acetilsalicílico acetilaba e inhibía de forma irreversible la enzima ciclooxigenasa (COX). 1973 Vane Descubre la prostaciclina y sus efectos biológicos. 1988 , Needelman et al publicaron una regulación positiva transcripcional dependiente de IL-1 de COX en cultivos de fibroblastos dérmicos.

5 HISTORIA 1992 tuvo lugar una mayor conmoción con la clonación molecular y la caracterización de la isoforma COX previamente desconocida, denominada COX-2. Hoy en día sabemos que las prostaglandinas se encuentran en todo los tejidos y líquidos biológicos de los mamíferos, exceptuando los eritrocitos.

6 PROSTAGLANDINAS Son moduladores cruciales de diversas condiciones fisiológicas y patofisiológicas Inflamación, dolor, regulación inmune, cáncer, artritis, etc. Se sintetizan a partir de ácidos grasos monocarboxilicos insaturados de 20 carbonos

7 PROSTAGLANDINAS En el hombre el precursor más importante de las prostaglandinas es el ácido araquidónico, el cual se forma del ácido linoléico. El metabolismo del ácido araquidónico se realiza por un complejo enzimático llamado PG sintetasa

8 PROSTAGLANDINAS El complejo PG sintetasa comprende: 1. Peroxidasa
2. Ciclooxigenasa 3. Isomerasa 4. Tromboxano sintetasa 5. Enzimas desdobladoras

9 PROSTAGLANDINAS Ciclooxigenasa (COX) es la enzima limitante en la síntesis de las prostaglandinas Tres isoformas de esta enzima se han identificado COX 1 COX 2 COX 3

10 PROSTAGLANDINAS Ciclooxigenasa tipo 1 (COX 1)
Expresada constitutivamente en la mayoría de tejidos y la encargada de sintetizar prostaglandinas de función fisiológica: Homeostasis vascular, protección de la mucosa gástrica y mantenimiento de la integridad renal

11 PROSTAGLANDINAS Ciclooxigenasa tipo 2 (COX2)
En contraste con la COX 1 esta es apenas detectable en condiciones fisiológicas Su expresión está regulada por estímulos pro inflamatorios: factores de crecimiento, mitogenos y en condiciones donde hay notable inflamación Ciclooxigenasa tipo 3 (COX 3)

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13 FOSFOLIPIDOS DE MEMBRANA Fosfolipasa C + Gliceridolipasas
Prostaglandinas FOSFOLIPIDOS DE MEMBRANA FOSFATIDIL COLINA FOSFATIDIL INOSITOL Fosfolipasa A2 Fosfolipasa C + Gliceridolipasas PROSTAGLANDINAS H2 PROSTAGLANDINAS G1 ACIDO ARAQUIDONICO COX ó COX2 PGE Isomerasa PGF sintetasa PGI sintetasa Tromboxano Sintetasa PGE2 PGF2a PGI2 TXA2 Las más involucradas en los procesos inflamatorios son PGE2 y PGI2, al producirvasodilatación y aumento de las permeabilidad vascular ( calor, rubor y edema) y al sensibilizar a los nociceptores periféricos. Adaptado de The Coxibs, selective inhibitors od cyclooxygenase-2,Fitzgerald G. and Patrono. N Eng L Med. Vol 345,No 6, August

14 PROSTAGLANDINAS Secreción de las prostaglandinas: Múltiples estímulos:
Estímulo neural Norepinefrina Hipoxemia Angiotensina II Serotonina Bradicininas Acetilcolina Histamina

15 PROSTAGLANDINAS MECANISMO DE ACCION
La acción de las prostaglandinas no es específica, ya que una misma prostaglandina puede estimular determinadas funciones e inhibir otras Esta relacionada con cambios en el AMP cíclico

16 PROSTAGLANDINAS MECANISMO DE ACCION
La misma prostaglandina puede estimular la adenilciclasa y en otro es capaz de inhibirla La intensidad de la acción es diferente en cada prostaglandina Las prostaglandinas son mediadoras de la transmisión del mensaje de hormonas tróficas como la LH TSH y ACTH

17 PROSTAGLANDINAS Sistema de receptores de Prostanoides:
Existen varios receptores de prostaglandinas, la mayoría ligados a la Proteína G - Receptor de prostaglandina D (DP) - Receptor de prostaglandina E (EP 1 al 4) - Receptor de prostaglandina I (IP) - Receptor de Tromboxanos (TP TXA 2R) - Receptor de Prostaglandina F (FP) Otros como el 15d-PGJ 2 y PPAR

18 PROSTAGLANDINAS Acciones fisiológicas a nivel renal:
El riñón tiene en determinadas circunstancias un efecto protector en contra desarrollo de Hipertensión Arterial y que reside en las prostaglandinas Las prostaglandinas más importantes de la fisiología renal son PGF2 alfa, PGE2 PGA2 Recientemente PGI2 (prostaciclina) y TXA2

19 PROSTAGLANDINAS La administración exógena de PGE, PGA, PGG2 y PGD2 produce vasodilatación intrarrenal, aumento del flujo renal y natriuresis La importancia fisiológica de las Prostaglandinas en el mantenimiento del flujo sanguíneo renal permanente es muy discutida.

20 PROSTAGLANDINAS Prostaglandinas y protección gástrica
El efecto citoprotector de las Prostaglandinas en el estómago es consecuencia probablemente de la combinación de diferentes acciones a este nivel. PGE 2

21 PROSTAGLANDINAS Este efecto citoprotector es independiente de su capacidad para inhibir el ácido e incluye: Incremento de la secreción de moco Incremento de producción de bicarbonato Estimulan la síntesis de fosfolípidos de membrana Estimulan la reparación celular Estimulan transporte activo Aumentan el flujo sanguíneo mucoso Disminución de la secreción ácida Prevención de la ruptura de la barrera mucosa

22 PROSTAGLANDINAS Funciones fisiologicas aparato reproductor:
Las prostaglandinas más activas en el sistema reproductor femenino son la PGE y las PGF Intervienen en el proceso de maduración folicular y la ovulación. Aumenta el estradiol y disminuye la progesterona La PGF2 desempeña un papel importante en el proceso del parto

23 PROSTAGLANDINAS Inhibe la secreción de progesterona
Sensibiliza la fibra muscular uterina a la acción de la oxitocina Probablemente disminuye el flujo de sangre a la placenta En la clínica se usa la PGF para inducir el parto con buenos resultados

24 PROSTAGLANDINAS Hay evidencia acumulada que las prostaglandinas desempeñan un papel importante como mediador de inflamación , fiebre y dolor La respuesta febril está dada por la PGE2 a través de un receptor llamado EP3 Demostrado en un estudio hecho en Japón por Naruyima

25 PROSTAGLANDINAS Inflamación:
La PGE 2 es la principal prostaglandina producida por la mayoría de células. Estudios In vivo han demostrado que los inhibidores de COX 2 reducen más profundamente la síntesis de la PGE 2 que de otras prostaglandinas. La PGE 2 es la prostaglandina que más contribuye a la inflamación

26 PROSTAGLANDINAS Prostaglandinas y dolor:
Durante la inflamación citocinas como la interleuquina 1b (IL 1b) y el factor de necrosis tumoral (TNFa) entre otros, estimulan la expresión de la COX 2 y la síntesis de PGE 2 y PGI 2. Participan de manera importante en la sensibilización de terminaciones nociceptivas

27 PROSTAGLANDINAS La PGE 2 ha demostrado ser la prostaglandina mas importante en la hiperalgesia mecánica Esto mediado a través del receptor EP 1 LA PGI 2 con importancia similar a la PGE 2 en la señalización de los estímulos de dolor, es rápidamente producida en situaciones de lesión tisular.

28 PROSTAGLANDINAS Funciones fisiológicas a nivel del sistema nervioso central: Adquisición de Memoria Sueño Fiebre Dolor Relación con patologías neurológicas: Alzheimer, Parkinson, ELA Familiar

29 PROSTAGLANDINAS IMPLICACIONES CLINICAS
Una hipótesis muy difundida es que el efecto terapéutico de los AINES es por la inhibición de la COX 2 y los efectos adversos por la inhibición de la COX 1 Con el descubrimiento de las 2 isoformas de COX están emergiendo datos acerca de su papel fisiológico y patológico

30 Blancos de Acción de las PG
ácido araquidónico COX-1 “constitutiva” COX-2 “inducible” Prostaglandinas Riñón Prostaglandinas Protección de la mucosa gástrica Hemostasis Dolor, inflamación y fiebre Adaptado de Paulus HE, Bulpitt KJ. En: Klippel JH, ed. Primer on the Rheumatic Diseases. 11º ed. Atlanta: Arthritis Foundation, 1997: ; Robinson DR J Rheumatol 1997;24(supl. 47):32.39; Vane JR, Botting RM Inflamm Res 1995;44:1-10.

31 Mecanismo de Acción de los AINEs
ácido araquidónico COX-1 “constitutiva” COX-2 “inducible” AINEs Prostaglandinas Prostaglandinas Protección de la mucosa gástrica Hemostasis Dolor, inflamación y fiebre Adaptado de Paulus HE, Bulpitt KJ. En: Klippel JH, ed. Primer on the Rheumatic Diseases.

32 Mecanismo de Acción de los COXIBs
ácido araquidónico COX-1 “constitutiva” COX-2 “inducible” COXIBs Prostaglandinas Prostaglandinas Protección de la mucosa gástrica Hemostasis Dolor, inflamación y fiebre Adaptado de Paulus HE, Bulpitt KJ. En: Klippel JH, ed. Primer on the Rheumatic Diseases.