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QUIMICA BIOLOGICA Lic. en Biol. Molec. e Ing. en Alim. BOLILLA 5 (Lic. en Biol. Molec.): METABOLISMO DEL GLUCOGENO. Glucogenólisis. Enzimas. Regulación.

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1 QUIMICA BIOLOGICA Lic. en Biol. Molec. e Ing. en Alim. BOLILLA 5 (Lic. en Biol. Molec.): METABOLISMO DEL GLUCOGENO. Glucogenólisis. Enzimas. Regulación. Glucogeno- génesis. Enzimas. Glucogenina. Control hormonal. BIOSÍNTESIS DE GLUCOSA: Gluconeogénesis. Compartimentalización. Reacciones. Costo energético. BOLILLA 6 (Ing. en Alim.): Biosíntesis de carbohidratos. Gluconeogénesis: Ubicación celular, reacciones irreversibles, su regulación. Importancia metabólica. Regulación recíproca de glucólisis y gluconeogénesis. Metabolismo del glucógeno: Síntesis y degradación. Regulación enzimática. Metabolismo del almidón. Síntesis y degradación.

2 Estructura del Glucógeno Extremos no reductores Unión α-1,6 Unión α-1,4

3 El hepatocito muestra abundantes gránulos de glucógeno Tinción de PAS El Glucógeno abunda en el hígado (10% peso) y en músculo esquelético (3% peso), es un polímero de la glucosa y, por tanto, una forma de almacenamiento de glucosa dentro de la célula que le sirve de reservorio energético, es de elevado peso molecular, y sin embargo es soluble en agua, una función similar la desempeña el almidón en el mundo vegetal.

4 Glucógeno fosforilasa (dímero)

5 METABOLISMO DEL GLUCOGENO BIOSINTESISDEGRADACION GLUCOGENOLISISGLUCOGENOGENESIS La síntesis y degradación de glucógeno está cuidadosamente regulada entre sí para cumplir con las necesidades energéticas de la célula.

6 NECESIDAD DE GLUCOSA: - ENTRE COMIDAS - ACTIVIDAD MUSCULAR INTENSA HIGADO Y MÚSCULO: DEPOSITOS O RESERVA DE GLUCÓGENO GLUCOGENOLISIS

7 GLUCOGENOLISIS La degradación de glucógeno a glucosa disponible metabólicamente (Glu-6-P) tiene lugar en el citosol y precisa de la acción combinada de tres enzimas diferentes: 1)Glucógeno fosforilasa Enzima desramificante o Amilo-α (1,6)-glucosidasa 2) Enzima desramificante o Amilo-α (1,6)-glucosidasa Fosfoglucomutasa 3) Fosfoglucomutasa

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9 DEGRADACION DE GLUCOGENO DE RESERVA (Músculo esquelético e hígado) Glucógeno fosforilasa E.C

10 Fosforilasa degradación limitada: 5 residuos de una rama y 3 de la otra, antes del punto de ramificación. Enlaces 1,6) no susceptibles a fosforilasa (1,6)

11 Enzima desramificante: Actividad transferasa: traslada un bloque de 3 residuos desde una rama a la otra Actividad glucosidasa: enlaces (1,6).

12 Glucógeno fosforilasa Transferencia: Enzima desramificante ( 1,4 1,4) glucantransfersa ( 1 6) glucosidasa

13 REGULACIÓN DE LA GLUCOGENOLISIS - REGULACION ALOSTERICA: AMP (+), ATP(-), Glu-6- P (-) la Glucógeno fosforilasa. - REGULACION POR MODIFICACION COVALENTE: FOSFORILACION/DESFOSFORILACION de la Glucógeno fosforilasa. - REGULACION HORMONAL: INSULINA, GLUCAGON (Hepatocitos), ADRENALINA (Cels. Musculares).

14 REGULACIÓN POR MODIFICACIÓN COVALENTE Consiste en modificar la actividad de la glucógeno fosforilasa mediante fosforilación: la fosforilasa B (poco activa) no está fosforilada, mientras que la fosforilasa A (muy activa) se encuentra FOSFORILADA. Esta regulación está sometida a control hormonal. Fosforilasa fosfatasa (PPT) Fosforilasa quinasa Glucagón (higado) Adrenalina Ca 2+, AMP (músculo) Insulina (+)

15 REGULACIÓN DE LA GLUCOGENOLISIS MUSCULAR El glucógeno del músculo esquelético tiene como finalidad suministrar glucosa para que sea degradada oxidativamente y se pueda obtener ATP para la actividad muscular.

16 REGULACIÓN DE LA GLUCOGENOLISIS HEPÁTICA El glucógeno hepático sirve como fuente de glucosa para los tejidos extrahepáticos, incluido el músculo esquelético, ante un descenso de la glucemia.

17 Debido al diferente papel del glucógeno muscular y el hepático, la regulación hormonal es diferente en estos órganos.

18 Regulación hormonal Hormona (primer mensajero) Espacio extracelular Transductor (Proteína G) AMPc (segundo mensajero) Efector (Adenilato ciclasa) Proteína quinasa A (inactiva) Proteína quinasa A (activa) Fosforilación de la proteína blanco Respuesta Metabólica Fosfodiesterasa Teofilina Cafeina Efecto activador Efecto inhibidor

19 REGULACIÓN HORMONAL: El segundo mensajero (celular) de la acción hormonal es el AMP cíclico (AMPc), que es sintetizado por la adenilato ciclasa.

20 Adrenalina (músculo) Glucagón (hígado)

21 MúsculoHígado

22 Regulación por Insulina Glucemia PANCREAS Insulina Fosforilasa fosfatasa Luego de una comida

23 GLUCOSA-6-P Destinos metabólicos de la glucosa Glucogenogénesis Glucógeno Via de las Pentosas Ribosa-5-P Piruvato Via Glicolitica Glucosa Glucosa-6-fosfatasa (solo en hígado)

24 GLUCOGENOGÉNESIS (Síntesis de glucógeno) El exceso de glucosa es convertido en formas poliméricas (reserva)

25 La biosíntesis del glucógeno consiste en la adición sucesiva de restos de glucosa, utilizando una molécula donadora de restos de glucosa: la UDP- glucosa. GLUCOGENOGÉNESIS

26 Se necesitan tres enzimas diferentes para sintetizar glucógeno: 1)UDP-glucosa pirofosforilasa (glucosa-1-P uridil transferasa) 2)Glucógeno sintasa 3)Amilo α(1,41,6) glucosil transferasa o Enzima ramificante del glucógeno GLUCOGENOGÉNESIS

27 UDP-glucosa pirofosforilasa Activación de las unidades de glucosa a UDP-Glucosa Glu-6-P Fosfoglucomutasa

28 Se necesitan tres enzimas diferentes para sintetizar glucógeno: 1)UDP-glucosa pirofosforilasa (glucosa-1-P uridil transferasa) 2)Glucógeno sintasa 3)Amilo α(1,41,6) glucosil transferasa o Enzima ramificante del glucógeno GLUCOGENOGÉNESIS

29 Polimerización: adición de las unidades de glucosa Glucógeno sintasa

30 El cebador de la glucógeno sintasa es una cadena corta de residuos de glucosa ensamblados por una proteína denominada glucogenina: GLUCOGENINA Tyr UDP GLU-Glucogenina Protein-Tyr glucosil transferasa

31 GLUCOGENINA Tyr 194 UDP O

32 Se necesitan tres enzimas diferentes para sintetizar glucógeno: 1)UDP-glucosa pirofosforilasa (glucosa-1-P uridil transferasa) 2)Glucógeno sintasa 3)Amilo α(1,41,6) glucosil transferasa o Enzima ramificante del glucógeno GLUCOGENOGÉNESIS

33 Amilo α(1,4 1,6)-glucosil transferasasa Extremos no reductores Punto de ramificación (α-1,6) Ramificación Ramificación : una enzima ramificante [amilo (1,4 1,6)- transglucosidasa] traslada una cadena terminal de unos seis o siete residuos de glucosa, a un grupo hidroxilo situado en la posición 6 de un residuo de glucosa en el interior del polímero. Se forman enlaces ( 1->6) en los puntos de ramificación.

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35 REGULACIÓN DE LA GLUCOGENOGENESIS - REGULACION ALOSTERICA: Glu-6-P (+), Ca ++ (-), Glucogeno (-) la Glucógeno sintasa. - REGULACION POR MODIFICACION COVALENTE: FOSFORILACION/DESFOSFORILACION de la Glucógeno sintasa. - REGULACION HORMONAL: INSULINA, GLUCAGON (Hepatocitos), ADRENALINA (Cels. Musculares).

36 REGULACIÓN HORMONAL Y POR MODIFICACIÓN COVALENTE Cuando la Glucógeno sintasa (GS) está fosforilada es poco activa (GSb), mientras que cuando se encuentra desfosforilada es muy activa (GSa). Esta regulación está sometida a control hormonal. Sintasa A (muy activa) Sintasa B (poco activa) P Fosfatasa P Quinasa ATP ADP INSULINA ADRENALINA GLUCAGÓN (+)

37 Glu-6-P (-) ATP (-) Ca++ (+) AMP (+) Hígado y Músculo Glu-6-P (+) Hígado y Músculo

38 Hígado Glucemia Entre comidas Dieta libre de carbohidratos PANCREAS Carrera Estrés emocional Agresión física SNCMEDULA ADRENAL Inhibición de la Glucogenogénesis Activación de la Glucogenolisis

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40 Bibliografia 1- BLANCO A., Química Biológica, Ed. El Ateneo, 8a edic., Bs. As. (2007). 2- LEHNINGER, A.L., "Principios de Bioquímica", Ed. Omega, 4ª ed. (2008). 3- Docentes de Química Biológica, QUIMICA BIOLOGICA Orientada a Ciencias de los Alimentos, Nueva Editorial Universitaria de la Universidad Nacional de San Luis. 4- MURRAY R y col., Bioquimica de Harper, Ed. El Manual Moderno, 14º ed. (1997). Bibliografía Complementaria 1- CAMPBELL Y FARREL, Bioquimica, Thomson Eds., 4ta. Ed., (2005). 2- LIM M.Y., Lo esencial en Metabolismo y Nutrición, Ed. Elsevier, 3ra. ed., Barcelona (2010).


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