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BOLILLA 7 (Ing. en Alim.):Metabolismo de lípidos. Digestión y absorción. Rol como nutrientes. Resíntesis intestinal de triglicéridos. Transporte de lípidos.

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1 BOLILLA 7 (Ing. en Alim.):Metabolismo de lípidos. Digestión y absorción. Rol como nutrientes. Resíntesis intestinal de triglicéridos. Transporte de lípidos. Rol de las lipoproteínas. Composición química y funciones. Oxidación de ácidos grasos saturados. Carnitina. Activación, beta oxidación, distintas etapas. Oxidación de los ácidos grasos insaturados y con numero impar de átomos de carbono. Balance energético. Formación de cuerpos cetónicos. Oxidación peroxisómica de ácidos grasos. Biosíntesis de ácidos grasos saturados. Acido graso sintetasa. Regulación. Síntesis de ácidos grasos insaturados. Acidos grasos esenciales. Biosíntesis de triglicéridos y fosfoglicéridos. Síntesis de colesterol: Generalidades. El colesterol como precursor de otros compuestos de importancia biológica. BOLILLA 7 (Lic. en Biol. Molec.): METABOLISMO DE LIPIDOS. Biosíntesis de ácidos grados saturados. Complejo multienzimático: Acido graso sintetasa. Regulación hormonal. Requerimiento energético. Elongación de los ácidos grasos. Desaturación de ácidos grasos. Acidos grasos esenciales. Eicosanoides: Prostaglandinas. Tromboxanos. Leucotrienos. Precursores. Generalidades de la síntesis. Aspectos clínicos. Biosíntesis de triglicéridos y fosfoglicéridos: precursores y enzimas. Metabolismo de colesterol. Regulación. Excreción. Relación con procesos patológicos. Biosíntesis y degradación de ácidos biliares. Funciones. Aspectos clínicos. Integración del metabolismo de carbohidratos y lípidos. QUIMICA BIOLOGICA Lic. en Biol. Molec. e Ing. en Alim.

2 METABOLISMO INTERMEDIO Conjunto de reacciones químicas que tienen lugar en las células y tejidos.

3 QUIMICA BIOLOGICA Lic. en Biol. Molec. e Ing. en Alim. Ácidos biliares

4 Funciones de los lípidos Fuente de reserva energética (Triglicéridos) Componentes de membranas (Fosfolípidos y Colesterol) Reguladores Biológicos (hormonas esteroideas) Pigmentos (retinol, carotenos) Cofactores (vitamina K) Detergentes (ácidos biliares) Transportadores (dolicoles) Mensajeros celulares (eicosanoides, derivados de fosfatidil inositol) Ancladores de proteínas QUIMICA BIOLOGICA Lic. en Biol. Molec. e Ing. en Alim.

5 Cuando la ingesta de lípidos supera las necesidades energéticas, el exceso se almacena como reserva en forma de TG. Acetil-CoA Acidos GrasosLos restos de Acetil-CoA provenientes de la β- oxidación y de la degradación de glucosa o de cadenas carbonadas de algunos aminoácidos, pueden utilizarse para sintetizar Acidos Grasos. glicerol TriglicéridosFosfolípidosEstos se incorporan al glicerol para ser almacenados como Triglicéridos, o sintetizar Fosfolípidos. síntesis citosolLa síntesis de Ac. Grasos de hasta 16 C ocurre en el citosol celular. elongación mitocondriasLa elongación de Ac. Grasos preexistentes se realiza en el sistema microsomal del RE liso y, en menor medida, en las mitocondrias.

6 Relación entre el Metabolismo de los H. de C. y la Biosíntesis de Ácidos Grasos CITOSOL GLICOLISIS Sintesis de ácidos grasos Carbohidratos Piruvato Cuerpos cetónicos cetogénesis oxidación MITOCONDRIA Acetil-CoA Citrato Oxalacetato Ácidos grasos Acil-CoA Acil- Carnitina Acil-CoA

7 QUIMICA BIOLOGICA Lic. en Biol. Molec. e Ing. en Alim. SINTESIS DE NOVO DE ACIDOS GRASOS Los ac. grasos se sintetizan en el citosol a partir de acetil-CoA que se produce en la mitocondria por lo tanto es necesario que estos últimos sean transportados afuera de las mitocondrias. Citrato liasa Síntesis de ácidos grasos Citrato sintasa (CK)

8 QUIMICA BIOLOGICA Lic. en Biol. Molec. e Ing. en Alim. Etapas de la Síntesis de Ac. Grasos Comprende: I) Formación de malonil-CoA por la Acetil-CoA carboxilasa (ACC). II) Reacciones catalizadas por el complejo multienzimático de la Ácido graso sintasa (AGS).

9 HCO 3 - QUIMICA BIOLOGICA Lic. en Biol. Molec. e Ing. en Alim. I) Formación de malonil-CoA Es una carboxilación que requiere HCO 3 - como fuente de CO 2. Catalizada por Acetil-CoA carboxilasa que usa biotina (vit B 7 ) como coenzima. Es el principal sitio de regulación de la síntesis de Acs. Grasos.

10 Transcarboxilasa Biotina carboxilasa Biotina carboxilasa Mecanismo de Reacción de la Acetil-CoA carboxilasa Transcarboxilasa

11 QUIMICA BIOLOGICA Lic. en Biol. Molec. e Ing. en Alim. 11 II) Reacciones de la Acido graso sintasa (AGS) Síntesis de ac. grasos de hasta 16 C. La AGS esta formada por 2 subunidades, cada una con 3 dominios: Dominio 1: ingreso de sustratos y unidad de condensación. Contiene 3 enzimas: - Acetil transferasa (AT) - Malonil transferasa (MT) - Enzima condensante (KS) con un resto de cisteína (Cys-SH). Dominio 2: unidad de reducción. Contiene 3 enzimas: - Cetoacil reductasa (KR) - Hidroxiacil deshidratasa (HD) - Enoil reductasa (ER) Posee la porción transportadora de acilos ACP. Dominio 3: liberación de ácidos grasos. Posee la enzima: - Tioesterasa o Deacilasa. Una subunidad de AGS

12 QUIMICA BIOLOGICA Lic. en Biol. Molec. e Ing. en Alim. 1- Transferencia de acetato. Una molécula de Acetil-CoA ingresa y la Acetil transferasa (AT) transfiere el resto acetilo al sitio activo de la enzima condensante (KS) liberando la CoA-SH.

13 QUIMICA BIOLOGICA Lic. en Biol. Molec. e Ing. en Alim Transferencia de malonilo. El Malonil-CoA formado en la reacción de la ACC, ingresa y se une al residuo de Fosfopanteteína de la Proteína Transportadora de Acilos (ACP) por acción de la Malonil transferasa (MT) liberando CoA-SH.

14 QUIMICA BIOLOGICA Lic. en Biol. Molec. e Ing. en Alim. 3- Condensación de restos acetilo con malonilo El carboxilo libre del malonilo se separa como CO 2. Se produce la unión de acetilo y malonilo catalizada por la enzima condensante (KS) para formar β- cetobutiril-ACP. Se libera el acetilo de la enzima condensante.

15 QUIMICA BIOLOGICA Lic. en Biol. Molec. e Ing. en Alim. 4- Primera reducción (reducción del grupo ceto). El β-cetobutiril-ACP formado se reduce a hidroxi-butiril-ACP por acción de la β-cetoacil- ACP reductasa (KR). Los H necesarios para las reducciones provienen de NADPH que se forma en la vía de las pentosas y, en menor cantidad, en la reacción catalizada por la enzima málica. δ β α β

16 QUIMICA BIOLOGICA Lic. en Biol. Molec. e Ing. en Alim. 5- Deshidratación Se pierde una molécula de agua para formar el Δ 2 - enoil-ACP, en la reacción catalizada por la 3-hidroxiacil- ACP deshidratasa (HD).

17 QUIMICA BIOLOGICA Lic. en Biol. Molec. e Ing. en Alim. 6- Segunda reducción (saturación del enlace C-C) El compuesto insaturado es hidrogenado por acción de la enoil-ACP reductasa (ER). Los H necesarios para la reduccion del doble enlace, provienen del NADPH que se genera en la vía de las pentosas y, en menor cantidad, por la enzima málica. NADPH+H + NADP + Enoil-ACP reductasa

18 QUIMICA BIOLOGICA Lic. en Biol. Molec. e Ing. en Alim. 7- Translocación Butiril-EC Malonil-CoA La cadena en elongación unida al grupo fosfopanteteína de la ACP es translocada al residuo de cisteína de la enzima condensante (KS). El grupo fosfopanteteína queda libre para la unión al siguiente malonilo, comenzando un nuevo ciclo de biosíntesis. El ciclo se repite hasta llegar a Palmitoil-ACP (16 C).

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20 Cisteína Subunidad I 4´Fosfo panteteína Subunidad II Esquema Complejo AGS en animales Enoil reductasa Hidratasa Acetil Transacilasa Cetoacil sintasa Malonil Transacilasa ACP Tioesterasa Cetoacil reductasa SH 4´Fosfo panteteína SH SH Enoil reductasa Cetoacil reductasa Cetoacil sintasa Acetil Transacilasa Malonil Transacilasa ACP Tioesterasa Hidratasa Cisteína SH QUIMICA BIOLOGICA Lic. en Biol. Molec. e Ing. en Alim.

21 Enzima condensante β-cetoacil-ACP reductasa 3-OH-acil-ACP deshidratasa Enoil-ACP reductasa Hexanoil-ACP Malonil-CoA 2do. ciclo Palmitoil-ACP 5 Malonil-CoA 3ro.- 7mo. ciclo CITOSOLCITOSOLCITOSOLCITOSOL Tioesterasa o Deacilasa Palmitato (16C) + ACP-SH H2OH2O QUIMICA BIOLOGICA Lic. en Biol. Molec. e Ing. en Alim.

22 Balance global de la síntesis de ácidos grasos Para la síntesis del palmitato (C16) se requieren 7 ciclos de elongación y la reacción neta sería: Acetil-CoA + 7 Malonil-CoA + 14 NADPH + 14 H+ Palmitato (16C) + 7 CO NADP+ + 8 CoA-SH + 6 H2O Teniendo en cuenta la reacción previa de activación por la que tiene que pasar cada molécula de Acetil-CoA, a excepción de la primera, 7 Acetil-CoA + 7 CO2 + 7 ATP 7 Malonil-CoA + 7 ADP + 7 Pi El balance global será: 8 Acetil-CoA + 7 CO2 + 7 ATP + 14 NADPH + 14 H+ Palmitato (16C) + 8 CoA-SH + 7CO NADP+ 6 H2O + 7 ADP + 7 Pi QUIMICA BIOLOGICA Lic. en Biol. Molec. e Ing. en Alim.

23 REGULACION DE LA BIOSINTESIS DE ACS. GRASOS P P P P P P ACC fosforilada monomérica (inactiva) ACC desfosforilada polimérica, filamentosa (activa) Quinasa ATPADP Fosfatasa Pi Insulina (+) Glucagón y Adrenalina (+)

24 24 - Regulacion de la ACC a nivel transcripcional (ADN-ARN) La dieta actúa a nivel de la síntesis de la proteína enzimática por lo que el efecto es tardío ó mediato. Así por ejemplo: a) una dieta rica en hidratos de carbono y/o proteínas, supera las necesidades energéticas de la célula, en consecuencia el acetil CoA que se produce en la degradación de dichos compuestos se utiliza para la síntesis. b) una dieta rica en ácidos grasos poliinsaturados (PUFAs) inhibe la síntesis de la ACC y disminuye la formación de ácidos grasos. REGULACION DE LA BIOSINTESIS DE ACS. GRASOS

25 QUIMICA BIOLOGICA Lic. en Biol. Molec. e Ing. en Alim.

26 Síntesis de Acs. Grasos de cadena más larga (18C y más) y de Acs. Grasos insaturados. Desaturación Elongación (Solo en plantas) Acidos grasos esenciales

27 (palmitoil-CoA, 16C) (estearoil-CoA, 18C) Elongación de Acs. Grasos - Sistema microsomal (RE liso) Elongasa Reductasa Deshidratasa Palmitato + CoA-SH Palmitoil-CoA Tioesterasa

28 deshidratasa Elongación de Acs. Grasos - Sistema mitocondrial

29 Síntesis de ácidos grasos insaturados Δ9-desaturasa - Sistema de transporte electrónico en la membrana del RE liso C16 palmitoil-CoA C16 Δ9-palmitoleil-CoA

30 Síntesis de Acs. Grasos de cadena más larga (18C y más) y de Acs. Grasos insaturados. Desaturación Elongación (Solo en plantas) Acidos grasos esenciales

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32 Funciones de los lípidos Fuente de reserva energética (Triglicéridos) Componentes de membranas (Fosfolípidos y Colesterol) Reguladores Biológicos (hormonas esteroideas) Pigmentos (retinol, carotenos) Cofactores (vitamina K) Detergentes (ácidos biliares) Transportadores (dolicoles) Mensajeros celulares (eicosanoides, derivados de fosfatidil inositol) Ancladores de proteínas QUIMICA BIOLOGICA Lic. en Biol. Molec. e Ing. en Alim.

33 Triglicéridos Glicerofosfolípidos Biosíntesis de triglicéridos ( Biosíntesis de triglicéridos (Fraccion microsomal del RE liso) GLU VG GLICEROL GQ ATPADP (Tej. Adiposo, musculo) (hígado, riñón, intestino, gl. mamaria)

34 Ac. Fosfatidico fosfatasa Acil transferasa Unión del grupo de cabeza (serina, colina, etanolamina, etc.) Triacilglicerol Glicerofosfolípido Biosíntesis de Triglicéridos

35 Bibliografia 1- BLANCO A., Química Biológica, Ed. El Ateneo, 8a edic., Bs. As. (2007). 2- LEHNINGER, A.L., "Principios de Bioquímica", Ed. Omega, 4ª ed. (2008). 3- Docentes de Química Biológica, QUIMICA BIOLOGICA Orientada a Ciencias de los Alimentos, Nueva Editorial Universitaria de la Universidad Nacional de San Luis. 4- MURRAY R y col., Bioquimica de Harper, Ed. El Manual Moderno, 14º ed. (1997). Bibliografía Complementaria 1- CAMPBELL Y FARREL, Bioquimica, Thomson Eds., 4ta. Ed., (2005). 2- LIM M.Y., Lo esencial en Metabolismo y Nutrición, Ed. Elsevier, 3ra. ed., Barcelona (2010).


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