María Eugenia Castañeda L

Presentación del tema: "María Eugenia Castañeda L"— Transcripción de la presentación:

1 Diseños Óptimos para Estimación y Discriminación en Modelos no Lineales Mixtos
María Eugenia Castañeda L. Candidata a Doctora Escuela de Estadística Universidad Nacional de Colombia Medellín

2 Contenido 1. Modelo de Efectos Mixtos 2.Modelo Lineal Mixto
Matriz de Información, Diseño poblacional 3.Modelo no Lineal Mixto Linealización, Matriz de Información Aproximada 4.Diseños óptimos para estimación Diseños D-óptimos 5. Diseños óptimos para discriminación Diseños T-óptimos Diseño D-óptimo producto 6. Diseños óptimos para estimación y discriminación

3 Modelos de Efectos Mixtos
Davidian, M. and Giltinan, D. (1995). Nonlinear models for repeated measurement data. Chapman & Hall/CRC. Florida. Pinheiro, J. and Bates, D. (2000). Mixed-effects models in S and S-plus. Springer-Verlag, New York. Diseños Óptimos Retout, S., Duffull, S. and Mentré, F. (2001). Development and implementation of the population Fisher information matrix for the evaluation of population pharmacokinetic designs. Computer Methods and Programs in Biomedicine 65, pág Entholzner, M. and Schmelter, T. (2007). A note on designs for estimating population parameters. Schmelter, T. (2007). The optimality of single-group designs for certain mixed models. Metrika 65, pág

4 -Estimación de parámetros PK -AUC, Tmax, Cmax
Farmacocinética -Estimación de parámetros PK -AUC, Tmax, Cmax

5 1. Modelo de Efectos Mixtos
Error aleatorio i.i.d Observación i: individuo j: réplica Función de Respuesta variable explicativa parámetro individual

6 Parámetro Individual Efectos Fijos Parámetro Poblacional Covariables
Efectos Aleatorios Independientes

7 Ejemplo: M1: SIN COVARIABLES
Retout, S. and Mentré, F. (2003). Further developments of the Fisher Infomation Matrix in nonlinear mixed effects models with evaluation in population pharmacokinetics

8 M2: CON COVARIABLES Retout, S. and Mentré, F. (2003). Further developments of the Fisher Infomation Matrix in nonlinear mixed effects models with evaluation in population pharmacokinetics

9 2. Modelo Lineal Mixto Matrices de Diseño
Matriz de Covarianza Individual Matriz de Información total

10 Diseño Poblacional Matriz de Información
Diseños Elementales Matriz de Información Objetivo: seleccionar de la región de diseño que minimicen o funcionales de ésta.

11 Modelo linealizado alrededor de E(b)=0
3. Modelo no Lineal Mixto Modelo linealizado alrededor de E(b)=0

12 Matriz de Información (aproximada)
Diseños óptimos locales

13 4. Diseños óptimos para estimación
D-óptimos Diseños Exactos Diseños Continuos

14 Ejemplo 1: Diseño Exacto – 2 Grupos
Gabrielsson, J. and Weiner, D. (2000). Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Data Analysis. Swedish Pharmaceutical Press, Sweden.

15 Diseño D-óptimo poblacional

16 Ejemplo 2: Diseño Continuo
Diseño Poblacional Matriz de Información Sup. Independencia a nivel individual Patan, M. and Bogaka, B. (2010). Optimum group designs for random-effects nonlinear dynamic processes. Chenometrics and Intelligent Laboratory Systems 101 pág 73-86

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22 5. Diseños para Discriminación entre dos Modelos Competitivos
Diseños T-Óptimos (Modelos de efectos fijos) Modelo correcto Modelo alternativo Un diseño es T-óptimo si maximiza

23 Generalización del criterio de T-optimalidad
Un diseño es T-óptimo si maximiza Criterio Producto Kuczewski, B., Bogacka, B. and Ucinski, D. (2008). Optimum designs for discrimination between two nonlinear multivariate dynamic mixed effects models. Biometrical Letters, vol 45, No 1, pág 1-28. Waterhouse, T., Redmann, S., Duffull, S. and Eccleston, J. (2005). Optimal design for model discrimination and parameter estimation for Itraconazole population pharmacokinetics. Journal of Pharmacokinetics and Pharmacodynamics, Vol 32, No 4.

24 Ejemplo 3:

25 Jamsen, K. , Duffull, S. , Tarning, J. , Lindegardh, N. , White, N
Jamsen, K., Duffull, S. , Tarning, J., Lindegardh, N., White, N. and Simpson, J. (2011). Optimal designs for population pharmacokinetic studies of oral artesunate in patients with uncomplicated falciparum malaria. Jamsen et al. Malaria Journal 10:181

26 Diseños T-eficiencias

27 6. Diseños Óptimos para Estimación y Discriminación
Composición de Criterios Criterio Propuesto

28 Bibliografía