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Trastornos de ansiedad Dr. Javier Sánchez CSM Getafe Universidad Europea de Madrid.

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1 Trastornos de ansiedad Dr. Javier Sánchez CSM Getafe Universidad Europea de Madrid

2 TRASTORNO DE ANSIEDAD GENERALIZADA

3 Índice Introducción a los trastornos de ansiedad (TAG) Eficacia de otros fármacos no benzodiacepinas (ISRS, duales) Trastorno de angustia (pánico) y agorafobia Trastorno obsesivo-compulsivo Trastorno por estrés postraumático Fobias (social y simple)

4 Índice Introducción a los trastornos de ansiedad (TAG) Eficacia de otros fármacos no benzodiacepinas (ISRS, duales) Trastorno de angustia (pánico) y agorafobia Trastorno obsesivo-compulsivo Trastorno por estrés postraumático Fobias (social y simple)

5 RESUMEN NEUROTRANSMISIÓN SINÁPTICA ANSIEDAD/DEPRESION

6 Efectos de la acción antagonista 5HT2A Efectos asociados a la activación del receptor 5HT2A Sintomatología depresiva y ansiedad Acción antagonista sobre el receptor 5HT2A EFECTO ANTIDEPRESIVO – ANSIOLÍTICO Aumento de la serotonina en la hendidura Down-regulation rc. 5HT2A

7 Efecto de la acción benzodiacepínica

8 Criterios diagnósticos del TAG (DSM-IV) A.Ansiedad y preocupación excesivas, durante un período superior a 6 meses, sobre una amplia gama de acontecimientos o actividades. B.Al individuo le resulta difícil controlar este estado de preocupación. C.La ansiedad y preocupación se asocian a un mínimo de 3 de los 6 síntomas siguientes: 1.Inquietud o impaciencia 2.Fatigabilidad fácil 3.Dificultad para concentrarse o tener la mente en blanco 4.Irritabilidad 5.Tensión muscular 6.Alteraciones del sueño (dificultad para conciliar o mantener el sueño o sensación aldespertarse de sueño no reparador) D.El centro de la ansiedad y la preocupación no se limita a los síntomas de un trastorno del eje I (síntomas no relacionados específicamente con otros trastornos de ansiedad, como crisis de angustia) E.Los síntomas deben provocar un malestar clínicamente significativo o un deterioro social, laboral o de otras áreas importantes de la actividad del individuo F.Los síntomas no pueden deberse a los efectos fisiológicos directos de una sustancia o a una enfermedad médica y no pueden aparecer exclusivamente en el transcurso de un trastorno del estado de ánimo, un trastorno psicótico o un trastorno generalizado del desarrollo. Al menos algunos de los síntomas deben haber persistido más de 6 meses American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition, Text Revision (DSM-IV-TR). Washington, DC: American Psychiatric Association; 2000:476.

9 Porcentaje de pacientes con TAG La prevalencia del TAG fue del 5,4% en la muestra total de atención primaria. El 13,3% de pacientes con TAG refirió tener ansiedad como síntoma principal. Trastorno de ansiedad generalizada en atención primaria Síntomas iniciales de pacientes con TAG en atención primaria (N=944) Wittchen et al. J Clin Psychiatry 2002;63(Supp 8):24-34.

10 Criterios diagnósticos del TAG (DSM-IV) A.Ansiedad y preocupación excesivas, durante un período superior a 6 meses, sobre una amplia gama de acontecimientos o actividades. B.Al individuo le resulta difícil controlar este estado de preocupación. C.La ansiedad y preocupación se asocian a un mínimo de 3 de los 6 síntomas siguientes: 1.Inquietud o impaciencia 2.Fatigabilidad fácil 3.Dificultad para concentrarse o tener la mente en blanco 4.Irritabilidad 5.Tensión muscular 6.Alteraciones del sueño (dificultad para conciliar o mantener el sueño o sensación al despertarse de sueño no reparador) D.El centro de la ansiedad y la preocupación no se limita a los síntomas de un trastorno del eje I (síntomas no relacionados específicamente con otros trastornos de ansiedad, como crisis de angustia) E.Los síntomas deben provocar un malestar clínicamente significativo o un deterioro social, laboral o de otras áreas importantes de la actividad del individuo F.Los síntomas no pueden deberse a los efectos fisiológicos directos de una sustancia o a una enfermedad médica y no pueden aparecer exclusivamente en el transcurso de un trastorno del estado de ánimo, un trastorno psicótico o un trastorno generalizado del desarrollo. Al menos algunos de los síntomas deben haber persistido más de 6 meses American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition, Text Revision (DSM-IV-TR). Washington, DC: American Psychiatric Association; 2000:476.

11 TAG: trastorno crónico que persiste en la edad adulta y en el anciano desde su aparición en la primera juventud Preescolar Adolescente Anciano Escolar Adulto Ansiedad de separación Problemas conductuales Dificultad en relacionarse Caída de la autoestima Aislamiento Estrés mantenido a largo plazo

12 ANCIANOS Y TAG El segundo pico de incidencia del TAG se produce en ancianos (y se suele corresponder con casos secundarios) La utilización de benzodiacepinas generan múltiples prevenciones por su potencial efecto sobre cognición y psicomotricidad, así como riesgos de interacciones. Los ISRS pueden aumentar la ansiedad en las primeras semanas En un análisis secundario de cinco ensayos clínicos bien diseñados, de 8-24 semanas de duración que incluían un total de 1,839 con TAG y puntuaciones > or =18 en la escala HAMA), un 10% de los sujetos tenían 60 años o más. J Am Geriatr Soc Jan;50(1): Venlafaxine ER as a treatment for generalized anxiety disorder in older adults: pooled analysis of five randomized placebo-controlled clinical trials. Katz IR, Reynolds CF 3rd, Alexopoulos GS, Hackett D. Department of Psychiatry, University of Pennsylvania School of Medicine, Philadelphia, Pennsylvania 19104, USA.

13 ¿SOLAPAMIENTO O CURSO EVOLUTIVO ENTRE LOS TRASTORNOS DE ANSIEDAD Y LA DEPRESIÓN? Trastornos afectivos sueño irritabilidad anhedonia fatiga Fragilidad afectiva crisis de pánico evitación fóbica obsesiones tensión muscular Tristeza depresiva Ansiedad Estrés crónico Trastornos de ansiedad Daño hipocampal y dendritico por corticoides

14 ANSIEDAD Y DEPRESIÓN: CIRCUITOS Y SÍNTOMAS COMUNES I La comorbilidad entre ansiedad y depresión es extremadamente frecuente ¿Trastornos independientes comórbidos o formas de expresión secuencial de una misma vulnerabilidad? Relación lineal positiva entre los síntomas somáticos no explicados (fibromialgia, colon irritable, cefalea crónica) y la probabilidad de sufrir un trastorno de ansiedad o TDM Los circuitos cerebrales disfuncionales se solapan en los trastornos de ansiedad y depresivos Distintos síntomas centrales con síntomas periféricos comunes Enfoque basado en los síntomas para elegir el tratamiento según la correspondencia entre los síntomas y los circuitos cerebrales y neurotransmisores disfuncionales Los tratamientos farmacológicos se centran en los síntomas y los circuitos en lugar de orientarse según el trastorno concreto

15 Se diagnostican trastornos de ansiedad en un 51% de los pacientes adultos ambulatorios deprimidos (N = 255) 1 De forma más general, un 46% de N = 1450 pacientes deprimidos presentan depresión ansiosa (TDM con alto grado de síntomas ansiosos) 2 La comorbilidad de trastornos de ansiedad y depresión señala por tanto a un tronco fisiopatológico común (eje HPA?) 1. Fava et al. Compr Psychiatry. 2000;41: Fava et al. Psychol Med. 2004;34: ANSIEDAD Y DEPRESIÓN: CIRCUITOS Y SÍNTOMAS COMUNES II

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17 Bloqueo D2 Alta afinidad Rápida disociación Efecto Antipsicótico Efecto AntimaniacoNo SEP Menor disforia Bloqueo 5HT-2A Regulación a la baja 5HT-2A Efecto antidepresivo Efecto eutimizante?? Agonismo parcial 5HT-1A Cortex prefrontal Efecto ansiolitico y AD Aumento liberación dopamina en cortex prefrontal Mejoría cognitiva posiblemente por acción sobre otros rc. dopaminérgicos: D1, D3 y D4

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19 ComorbilidadPrevalencia (%) Trastorno depresivo mayor60,9-82,4 Distimia37,7-39,5 Fobia simple33,6-35,1 Trastorno por ansiedad social34,0-34,4 Agorafobia20,7-25,7 Trastorno de pánico21,8-23,5 Abuso de sustancias33,1 Abuso o dependencia alcohólica37,6 Abuso o dependencia de drogas27,6 PREVALENCIA A LO LARGO DE LA VIDA DE LOS TRASTORNOS COMÓRBIDOS ASOCIADOS AL TAG

20 ANSIEDAD EN OTRAS ENFERMEDADES Y OTROS TRATAMIENTOS

21 Discapacidad funcional en el TAG Estudio Europeo de Epidemiología de los Trastornos Mentales/Deficiencias de Salud Mental (N = 5565) Escala de evaluación de la discapacidad de la OMS (WHO-DAS- II) Puntuación total media en la WHO-DAS-II Mayor afectación funcional Buist-Bouwman et al. Acta Psychiatr Scand 2006: 113: 492–500. Sin diagnóstico en el DSM TAGTDMAlcoholismoCardiopatíaArtritis

22 Evolución del TAG Programa de Investigación de la Ansiedad Harvard Brown (HARP) Seguimiento naturalista de 12 años de duración de pacientes con ansiedad (N=711) Recuperación = ausencia de síntomas durante 8 semanas consecutivas La probabilidad de recuperación del TAG fue de 0,58 (estimaciones de Kaplan Meier) [comparativamente la del TDM fue de 0,73] La comorbilidad del TAG con otro tipo de ansiedad o con depresión disminuye significativamente las probabiliades de recuperación: -hasta la mitad en presencia de un trastorno depresivo mayor -una tercera parte en presencia de un trastorno de angustia con agorafobia Bruce et al. Am J Psychiatry 2005: 162:

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26 Índice Introducción a los trastornos de ansiedad (TAG) Eficacia de otros fármacos no benzodiacepinas (ISRS, duales) Trastorno de angustia (pánico) y agorafobia Trastorno obsesivo-compulsivo Trastorno por estrés postraumático Fobias (social y simple)

27 TAG: estudios finalizados con antidepresivos duales EstudioDosisTratamientosDiseño Koponen et al.Fija -DLX 60 mg -DLX 120 mg - Placebo Tratamiento agudo 9 semanas Rynn et al.Flexible - DLX mg - Placebo Tratamiento agudo 10 semanas Hartford et al.Flexible - DLX mg - VEN mg - Placebo Tratam. agudo 10 semanas Combinados para prueba de no-inferioridad DLX vs VEN Nicolini et al.Flexible - DLX mg - VEN mg - Placebo Tratam. agudo 10 semanas Davidson et al.Flexible - DLX mg - Placebo Prevención de recaídas 26 semanas DLX = ISRS y duales VEN = venlafaxina

28 Medidas de eficacia en los estudios Puntuación total en la Ecala de Hamilton para la Ansiedad (HAMA) Tasa de respuesta en el HAMA (disminución de la puntuación total de 50% entre el inicio y el final del estudio) Medidas funcionales: Inventario de Discapacidad de Sheehan (SDS) –Laboral, social, responsabilidades familiares/domésticas –Alteración del funcionamiento global (suma de los 3 ítems) –Dolor: escala analógica visual (EVA)

29 Mejoría ***p < 0,001 vs. placebo *** Semanas *** Cambio medio por mínimos cuadrados respecto al momento inicial en la HAMA ISRS y duales disminuyen significativamente la puntuación total en la Escala de HAMA Puntuación total media inicial en la HAMA: ~25-26 de Fin estudio LOCF Koponen et al. Prim Care Comp J Clin Psychiatry, 2007;9(2):

30 *** * p < 0,05 **p < 0,01 ***p < 0,001 vs. placebo Mejoría ** *** * ISRS y duales reduce significativamente la puntuación total en la Escala de HAMA Cambio medio respecto al momento inicial en la puntuación en la HAMA Koponen et al. Prim Care Comp J Clin Psychiatry, 2007;9(2): Rynn et al. Depression and Anxiety, 2008;25(3): Hartford et al. Int Clin Psychopharmacol, 2007;22: Nicolini et al. Psychol Med 2008 May 19:1-10 [Epub ahead of print]. Koponen et al. 9 semanas Rynn et al. 10 semanas Hartford et al. 10 semanas Nicolini et al. 10 semanas

31 Porcentaje de pacientes ´Respuesta = una disminución del 50% en la puntuación de la HAMA ISRS y duales muestran mayores tasas de RESPUESTA que placebo *** **p < 0,05 ***p < 0,001 vs. placebo Koponen et al. Prim Care Comp J Clin Psychiatry, 2007;9(2): Rynn et al. Depression and Anxiety, 2008;25(3): Hartford et al. Int Clin Psychopharmacol, 2007;22: Nicolini et al. Psychol Med 2008 May 19:1-10 [Epub ahead of print]. Koponen et al. 9 semanas Rynn et al. 10 semanas Hartford et al. 10 semanas Nicolini et al. 10 semanas *** **

32 Puntuación de la alteración del funcionamiento global inicial en el SDS: ~15 de 30 ISRS y duales es significativamente superior a placebo en los 3 ítems individuales del SDS en todos los estudios. Cambio medio respecto al momento inicial Inventario de Discapacidad de Sheehan (SDS) *** ** p < 0,01 ***p < 0,001 vs placebo *** * ** Mejoría ISRS y duales mejoran el funcionamiento general y la calidad de vida Endicott et al. J Clin Psychiatry, 2007;68: Nicolini et al. Psychol Med 2008 May 19:1-10 [Epub ahead of print]. Koponen et al. 9 semanas Rynn et al. 10 semanas Hartford et al. 10 semanas Nicolini et al. 10 semanas N = 156 N = 160 N = 163 N = 144 N = 141 N = 122 N = 125 N = 116 N = 112 ISRS y duales 60 mg/día ISRS y duales 120 mg/día mg/díaPlacebo

33 * Puntuación del funcionamiento global inicial en el SDS al inicio: ~17-19 de 30 ** ***** ** p 0,01 *** p 0,001 vs. placebo Cambio mediorespecto al momento inicial Inventario de Discapacidad de Sheehan (SDS) Mejoría Hartford et al. Int Clin Psychopharmacol. 2007;22: Nicolini et al. Psychol Med 2008 May 19:1-10 [Epub ahead of print]. Hartford et al. 10 semanas Nicolini et al. 10 semanas N = 122 N = 139 N = 125 N = 116 N = 126 N = 112 ISRS y duales mejoran significativamente el funcionamiento global

34 ** * *p < 0,05 ** p < 0,01 vs. placebo * ** Cambio medio respecto al momento inicial Inventario de Discapacidad de Sheehan Mejoría ISRS y duales son significativamente superiores a placebo en los 3 ítems individuales del SDS Puntuación del funcionamiento global inicial en el SDS: ~15 de 30 Rynn et al. Depression and Anxiety, 2008;25(3):

35 Escala analógica visual (EVA) Ejemplo: escala de dolor general Indique su respuesta poniendo una marca vertical sobre la línea. Indique la intensidad de todo el dolor que ha padecido durante la semana anterior Dolor insoportable Ausencia de dolor Russell et al. Depression and Anxiety, 2007 Jun 22; [Epub ahead of print] PMID:

36 * * p < 0,05 vs. placebo Cambio porcentual respecto al inicioel la escala HAMA Mejoría Los duales (y no los ISRS) reducen significativamente la ansiedad en pacientes con dolor clínicamente significativo Russell et al. Depression and Anxiety, 2008;25(7):E1-E11

37 *** ** Cambio porcentual respecto al inicio en la EVA **p < 0,01 ***p < 0,001 vs. placebo Mejoría Los duales reducen significativamente el dolor en pacientes con TAG y dolor clínicamente significativo Definido como una evaluación del dolor total. EVA 30 en el momento inicial Russell et al. Depression and Anxiety, 2008;25(7):E1-E11

38 Índice Introducción Eficacia Prevención de recaídas Resultados de tolerabilidad y seguridad

39 Porcentaje de pacientes Recaída = aumento de la puntuación en la CGI-S de al menos 2 puntos respecto a la puntuación en el momento de la aleatorización hasta una puntuación de 4 y un diagnóstico de TAG (excepto la duración) o la interrupción debido a una falta de eficacia. *** p 0,001 vs. placebo *** Mejoría Davidson et al. European Neuropsychopharmacology 2008;18(9): Epub 2008 Jun ISRS y duales reduce el riesgo de recaídas en pacientes con TAG

40 Índice Introducción Eficacia Prevención de recaídas Resultados de tolerabilidad y seguridad

41 Náuseas Mareos Sequedad de boca Cansancio Estreñimiento Insomnio Somnolencia Sudoración Disminución de la líbido Vómitos Disfunción eréctil ^ Retraso en la erección ^ *** * ** *** * Incidencia Allgulander et al. Current Medical Research and Opinion 2007; 23: Incidencia de acontecimientos adversos aparecidos durante el tratamiento con un AD dual (datos agrupados de 3 estudios) ISRS y duales (N=668) Placebo (N=495) * p 0,05 ** p 0,01 *** p 0,001 vs. placebo Nota: acontecimientos que se producen con una frecuencia de > 5% y doble de la tasa de placebo ^ Sólo pacientes varones (ISRS y duales, n=230; placebo, n=180)

42 Acontecimientos adversos que llevan a la interrupción del tratamiento (Datos agrupados de 3 estudios) Acontecimiento adverso n, (%) ISRS y duales mg (N=668) Placebo (N=495)Valor p Náuseas25 (3,7%)1 (0,2%)<0,001 Mareos8 (1,2%)1 (0,2%)0,066 Vómitos9 (1,4)00,012 Somnolencia5 (0,8)00,035 Ansiedad4 (0,6)00,066 Allgulander et al. Current Medical Research and Opinion 2007; 23:6:

43 Acontecimientos adversos aparecidos durante la interrupción del tto con una frecuencia >5% y doble de la de placebo (datos agrupados de 3 estudios) La incidencia total de acontecimientos adversos aparecidos durante la interrupción no difirió significativamente entre ISRS y duales y placebo – ISRS y duales 23,7% vs placebo 16,7%, p = 0,269 Los mareos aparecieron durante la fase de disminución progresiva de la dosis como un EA con una frecuencia de 5% y doble de la de placebo – ISRS y duales 7,6% vs placebo 1,9%, p = 0,155 Allgulander et al. Current Medical Research and Opinion 2007; 23:6:

44 EJEMPLOS DE INVESTIGACIÓN EN ANSIEDAD

45 Diseño del estudio Koponen et al. Inclusió n Tratamiento a doble ciego con dosis fijas Preínclusión con placebo simple ciego 1 semana Semanas Aleatorización Interrupción directa o progresiva durante 2 semanas DLX 60 mg (N=168) Placebo (N=175) Interrupción a doble ciego DLX 120 mg (N=170) 30 mg

46 Diseño del estudio Rynn et al. Inclusió n Tratamiento a doble ciego con dosis flexibles Preinclusión con placebo simple ciego 1 semana Semanas Aleatorización Fase de interrupción progresiva DLX 60 mg (N=168) Placebo (N=159) 2 semanas Interrupción a doble ciego 120 ó 90 mg 60 mg 1 sem 30 mg 1 sem 60 mg 30 mg 1 sem PLA 1 sem. DLX 90 mg DLX 120 mg 30 mg

47 Diseño del estudio Hartford et al. Inclusión Tratamiento a doble ciego con dosis flexibles Semanas Aleatorización Interrupción progresiva durante 2 semanas ISRS y duales 60 mg Placebo Interrupción a doble ciego Dlx 120 mg Dlx 30 mg 12 Dlx 90 mg Venlafaxina 75 mg Ven 225 mg Ven 37,5 mg Ven 150 mg F1J-MC-HMDU

48 Diseño del estudio Nicolini et al. Cribaje Tratamiento a doble ciego con dosis flexibles Semanas Aleatorización Interrupción a doble ciego progresiva durante 2 semanas ISRS y duales 60 mg Placebo Dlx 120 mg Dlx 30 mg 12 Dlx 90 mg Venlafaxina 75 mg Ven 225 mg Ven 37,5 mg Ven 150 mg ISRS y duales 20 mg Todos los pacientes

49 Diseño del estudio Allgulander et al. Cribaje Semanas Aleatorización de los respondedores Dlx 60 mg Placebo Dlx 120 mg Dlx 30 mg 55 Dlx 90 mg Todos los pacientes -3 a -30 días Fase aguda abierta Fase a doble ciego 24 ISRS y duales mg QD Dismin. progresiva 0 BI Confidencial: prohibido copiar. Sólo para uso interno. No utilizar con fines promocionales. ISRS y duales no está autorizada para el tratamiento del TAG excepto en Estados Unidos y Méjico. F1J-MC-HMDV

50 TRASTORNO DE PÁNICO O ANGUSTIA

51 NEUROBIOLOGÍA DE LAS CRISIS DE ANGUSTIA

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54 Diferencias del trastorno de pánico (trastorno de angustia) con la ansiedad generalizada Neurobiológicamente se pueden provocar crisis de pánico con la infusión intravenosa de lactato sódico Tiende a agregarse familiarmente Su característica esencial es la aparición de crisis: irrupción súbita, intensa y recortada de los síntomas Las crisis tienen una duración limitada, pero la percepción de paciente es de gravedad (poder perder el control, volverse loco, morir) Esencial el diagnóstico diferencial en la urgencia con cuadros somáticos de gravedad y posible tratamiento somático (IAM, TEP, arritmias, tirotoxicosis, etc.)

55 DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL ENFERMEDADES MÉDICAS Y TÓXICOS ENFERMEDADES PSIQUIÁTRICAS

56 TRATAMIENTO Benzodiacepinas de vida media corta y potencia alta durante las 3- 4 semanas iniciales ISRS (que necesitarán 3-4 semanas para empezar a hacer efecto) Gradualmente reducir las benzodiacepinas y mantener el ISRS durante un mínimo de 12 meses. En cualquier momento puede ser necesario la prescripción de benzodiacepinas de acción corta como rescate. Psicoterapia cognitivo-conductual: exposición con prevención de respuesta

57 TRASTORNO OBSESIVO-COMPULSIVO (TOC)

58 CARACTERÍSTICAS ESENCIALES Epidemiología: 1-2% Historia natural: aparece precozmente en la vida (incluso infantil) y se mantiene de forma crónica a lo largo de la biografía en más del 50% de los sujetos Clínica: obsesiones y compulsiones a las que se siente forzado para liberar la ansiedad producida por el pensamiento obsesivo El tratamiento farmacológico es esencial. Posiblemente la terapia cognitivo-conductual asociada mejore los resultados ISRS a dosis superiores a los del tratamiento de la depresión (3 veces más mg/día) o CLOMIPRAMINA (fármacos que actúan sobre la NT serotonérgica)

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62 TRASTORNO DE ESTRÉS POSTRAUMÁTICO

63 LOS CUATRO PUNTOS CARDINALES ANSIEDAD MANTENIDA DURANTE >1 MES: NA HIPERACTIVACIÓN NEUROVEGETATIVA: NA AUSENCIA REACTIVIDAD AL ENTORNO (EMBOTAMIENTO):OPIOIDE EVITACION O REEXPERIMENTACION DEL ACONTECIMIENTO TRAUMATICO:ABSTINENCIA OPIOIDE/PARASIMPATICO

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65 FOBIA SOCIAL Y FOBIAS SIMPLES

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67 TERAPIA COGNITIVO-CONDUCTUAL EN T.ANSIEDAD CRISIS DE ANGUSTIA PSICOEDUCACION TECNICAS DE RESPIRACIÓN RELAJACION MUSCULAR PROGRESIVA AGORAFOBIA Y FOBIAS EXPOSICIÓN IMAGINADA O REAL CON PREVENCIÓN DE RESPUESTA/APLICACIÓN DE TECNICAS DE RELAJACION PENSAMIENTO CATASTROFICO INTEGRACION BENIGNA/NORMALIZADORA DE LAS SENSACIONES/MIEDOS


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