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La función fisiológica del sistema inmunitario consiste en la defensa contra los microorganismos infecciosos. Vs. Inmunidad Adaptativa.

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1 La función fisiológica del sistema inmunitario consiste en la defensa contra los microorganismos infecciosos. Vs. Inmunidad Adaptativa

2 Las 1as reacciones de defensa vs. Microorganismos corresponden a la Inmunidad Innata Las respuestas posteriores corresponden a la Inmunidad Adaptativa Inmunidad Adaptativa

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4 Características definitorias: 1.Exquisita especificidad frente a diversas moléculas 2.Propiedad de recordar exposiciones repetidas al mismo antígeno 3.Capacidad de reconocer GRAN cantidad de sustancias microbianas y no microbianas Inmunidad Adaptativa

5 Características que Distinguen Inmunidad Adaptativa 1. Es una Respuesta adquirida a un antígeno Reconocimiento deDeterminantes Antigénicos de invasores externos 2. La Respuesta Primaria a un antígeno toma varios días Requiere Reconocimiento del Antígeno Activación y proliferación de Linfocítos T y B Diferenciación de estas células en poblaciones de Linfocitos Efectores Inicia 3. Se generan conjuntos de células de memoria T y B Regulan las Respuestas Secundarias en un momento posterior

6 Características que Distinguen Inmunidad Adaptativa 4. El mantenimiento de la memoria a largo plazo y el retorno de los Linfocitos a un estado inactivo Son procesos CUIDADOSAMENTE CONTROLADOS 5. Linfocitos T y B Primeros mediadores de la Inmunidad Adaptativa Reconocen los determinantes antigénicos por sus Receptores de Antígenos en la superficie celular

7 Características que Distinguen Inmunidad Adaptativa 6. Receptores con especificidad para autoantígenos Se expresan durante el desarrollo del Sistema Inmune Adaptativo La mayoría de Linfocitos con receptores autoreactivos son eliminados 7. Los receptores de células B reconocen mayormente antígenos nativos en forma Soluble 8. Los receptores de células T reconocen antígenos externos SOLO en la superficie de células Hospedadoras

8 RESPUESTA INMUNITARIA ADQUIRIDA

9 Rápido Altamente Específico Respuesta protectora vs microorganismos Se inicia cuando existe en el individuo una sustancia antigénica extraña (microorganismo infeccioso).

10 RESPUESTA INMUNITARIA ADQUIRIDA La respuesta se lleva a cabo por: 1.La producción de moléculas de Ac específicas para los determinantes antigénicos del inmunógeno. 2.Expansión y diferenciación de linfocitos T antígeno-específicos, Treg reguladores y T efectores. La función es desarrollar una Respuesta Inmunitaria que elimine del organismo al agente infeccioso.

11 Helper

12 Estructuras que generan una antirrespuesta por parte del sistema inmunitario. RESPUESTA INMUNITARIA ADQUIRIDA

13 3 elementos utilizados por el S.I. en la unión y reconocimiento del antígeno (Soluble o unido a superficie): Anticuerpos Receptores de linfocito T Moléculas del Complejo Principal de Histocompatibilidad (MHC) ANTÍGENOS RESPUESTA INMUNITARIA ADQUIRIDA

14 Glucoproteínas solubles con capacidad de unión a Antígenos. Pertenecen al grupo de las inmunoglobulinas. RESPUESTA INMUNITARIA ADQUIRIDA

15 En defensa del huésped: Activación del complemento Estimulación de la fagocitosis y destrucción por los polimorfonucleares Activación de los mastocitos Neutralización de toxinas Uso clínico: Diagnóstico y control de enfermedades infecciosas. Administración pasiva de Ac como tratamiento o protección del huésped. Anticuerpos dirigidos a células o moléculas como terapia. Desempeñan varias funciones y tienen múltiples usos: RESPUESTA INMUNITARIA ADQUIRIDA

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17 RESPUESTA INMUNITARIA ADQUIRIDA Masa molecular: kDa. Formadas por 4 cadenas polipeptídicas: 2 cadenas pesadas (H)(50-80 kDa) 5 Tipos: y 2 cadenas ligeras (L) (23 kDa) y Regiones constantes (regiones C): conservan las funciones efectoras de la molécula. Regiones variables (regiones V): Son los sitios de unión al antígeno.

18 Dominios RESPUESTA INMUNITARIA ADQUIRIDA Entre las cadena L y H, se nombran de acuerdo con la cadena a la que pertenece. Cadena L: posee un dominio V L y C L Cadena H: posee V H y 3 o 4 dominios C H V L y V H se combinan para forma el lugar de unión al antígeno. Fragmenos Fab: unión al antígeno. Fragmenos Fc: funciones efectoras.

19 CaracterísticasIgGIgAIgMIgDIgE Forma estructural Monómero Monómero (IgA circulante) Dímero (IgA secretora) PentámeroMonómero Subclases IgG1, IgG2, IgG3, IgG4 IgA1, IgA2 Cadena H Núm. de dominios en la cadena H Peso molecular (kDa) circulante, 385 secretora Concentración sérica en el adulto (g/L) Vida media (días) Porción presente en la circulación (%) RESPUESTA INMUNITARIA ADQUIRIDA

20 RESPUESTA INMUNITARIA ADQUIRIDA

21 Las madres transfieren anticuerpos protectores a través de la placenta o por el calostro y la leche. En el ser humano se tienen dos capas celulares que separan la sangre fetal y la materna y se transportan de manera activa los anticuerpos maternos a través de la placenta. ADQUISICIÓN DE INMUNIDAD MATERNA DE LOS NEONATOS POR INMUNIZACIÓN PASIVA

22 Los anticuerpos IgG son transportados a través de la placenta y le proporcionan al neonato protección generalizada con anticuerpos. ADQUISICIÓN DE INMUNIDAD MATERNA DE LOS NEONATOS POR INMUNIZACIÓN PASIVA Los anticuerpos presentes en el calostro son principalmente IgA y protegen el aparato gastrointestinal del recién nacido contra patógenos infecciosos.

23 Localización de las células del Sistema Inmune Adaptativo Se encuentran en discretos tejidos y órganos linfoides. Ocurre el desarrollo de los Linfocitos independiente de antígeno. Órganos Linfoides Primarios

24 Localización de las células del Sistema Inmune Adaptativo MÉDULA ÓSEA Principal sitio de Hematopoyesis y Linfopoyesis

25 Localización de las células del Sistema Inmune Adaptativo LINFOPOYESIS Linfocitos derivan de una Célula madre Hematopoyética Da lugar a todos los linajes celulares sanguíneos

26 Localización de las células del Sistema Inmune Adaptativo Microambiente adecuado: Células Madre Pluripotentes CÉLULAS PROGENITORAS LINFOIDES LPC Progenitoras de células T pro T Progenitoras de células B pro B

27 Localización de las células del Sistema Inmune Adaptativo Linfopoyesis B en Ocurre primordialmente Desarrollo de Linfocitos T En el estadío de Procelulas T Ocurre

28 Localización de las células del Sistema Inmune Adaptativo Un importante proceso que acompaña la diferenciación de células B y T Expresión de Receptores para antígenos de Superficie

29 Los factores de Crecimiento Hematopoyético pueden corregir deficiencias Inmunes Neutropenia Cíclica Fluctuaciones cíclicas regulares (cada 21 días) en su cuenta de neutrófilos Períodos de neutropenia severa (< 200 células /mm3) que duran de 3 a 10 días Enfermedad hereditaria Mutaciones puntuales en el gen de la elastasa de los neutrófilos

30 Los factores de Crecimiento Hematopoyético pueden corregir deficiencias Inmunes TRATAMIENTO Factor estimulador de Colonias para Granulocitos CSF-G Repone el número de neutrófilos en sangre durante la fase neutropénica Neutropenia Congénita Severa Mutación en el gen p/ receptor de CSF-G NO responde a esta terápia

31 Sindrome Digeorge – Ausencia del Timo Hay anormalidad o ausencia congénita del Timo, paratiroides y sus grandes vasos Surge por embriogénesis defectuosa de la 3ª y 4ª Bolsa faríngea

32 Sindrome Digeorge – Ausencia del Timo Pacientes presentan anormalidades estructurales en:

33 Sindrome Digeorge – Ausencia del Timo Anormalidades inmunológicas: Linfopenia Severa en el nacimiento Infecciones oportunistas x Virus y Hongos En el nacimiento los niveles de anticuerpos son normales x el paso placentario de Anticuerpos de la madre en el útero Estas deficiencias inmunes pueden ser curadas por trasplante de Timo

34 Órganos Linfoides Secundarios Sitios donde el hospedador monta las respuestas inmunes adaptativas vs. Invasores externos

35 Órganos Linfoides Secundarios Los Nodos Linfáticos Órganos encapsulados que reciben antígenos de tejidos subcutáneos y submucosos, vía vasos linfáticos aferentes

36 Centros germinales Se desarrollan células B de memoria Órganos Linfoides Secundarios Paracortex Se localizan las células T Se asocian con células dendríticas

37 Las células B diferenciadas ó células plasma Se encuentran en los cordones medulares donde producen GRAN cantidad de AB durante su limitada vida Órganos Linfoides Secundarios

38 Los AB secretados salen de los nodos linfáticos Vía vasos linfáticos eferentes

39 Órganos Linfoides Secundarios Recirculación Linfocitaria Los linfocitos continuamente atraviesan varios tejidos linfoides

40 Teoría de Selección Clonal de Inmunidad Adaptativa Un antígeno SELECCIONA y ACTIVA la clona apropiada de Linfocitos preformados de un diverso grupo

41 Teoría de Selección Clonal de Inmunidad Adaptativa 1.Cada Linfocito está pre-comprometido a un antígeno particular antes de encontrarse con este antígeno 2. Linfocitos reconocen sus antígenos con receptores de superficie 3. El receptor es ESPECÍFICO para un SOLO antígeno 4. El Antígeno unido al receptor induce la expansión de una Clona de Células todas con el mismo receptor!!! 5. El receptor es UNIFORME E IDENTICO a los Ac secretados por las células

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43 Teoría de Selección Clonal de Inmunidad Adaptativa EXCEPCIONES 1. El RECEPTOR de antígeno de Células B Es una forma modificada de un anticuerpo 2. El RECEPTOR de antígeno de Células T No es una molécula de Anticuerpo 3. Las Células T NO secretan grandes cantidades de sus moléculas receptoras

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45 Una producción de un acervo de linfocitos de memoria asegura que una [+alta de Ac específicos] sea producida de manera + rápida durante una respuesta secundaria. Teoría de Selección Clonal de Inmunidad Adaptativa La Auto Inmunidad es rara debido a que los linfocitos con receptores específicos para autoantígenos son en gran parte eliminados o inactivados durante su diferenciación.

46 Enfermedad autoinmune órgano-específica Anemia Perniciosa Caracterizada por absorción disminuida de vitamina B12 de la dieta. Proteína sintetizada por la células parietales gástricas La vitamina B12 normalmente es absorbida en el íleon como un complejo con el factor intrínseco.

47 Resultado Anemia Perniciosa Falla en la Absorción de Vit. B12 Ataque autoinmune a las Células parietales Eliminación del Factor Intrínseco por Ac. Deterioro en la eritropoyesis (anemia megaloblástica)

48 Los Linfocitos Expresan receptores de Antígenos Los complejos receptores de antígenos de los Linfocitos T y B son similares en estructura y función

49 Los Linfocitos Expresan receptores de Antígenos Los receptores de células B (BCR) consisten de: Un Anticuerpo de membrana Péptidos auxiliares Igα e Igβ Median la señalización transmembrana inducida por antígeno El BCR reconoce epítopes en antígenos solubles

50 Los Linfocitos Expresan receptores de Antígenos Receptor de célula B (BCR)

51 Los Linfocitos Expresan receptores de Antígenos El complejo Receptor de células T (TCR) consiste de: Péptidos tipo anticuerpo Péptidos de señalización EL TCR solo reconoce antígenos en las superficies de otras células

52 Los Linfocitos Expresan receptores de Antígenos Las células T reconocen pequeños péptidos unidos a superficie Derivados de proteólisis de proteínas nativas de Ag TCR reconoce determinantes de péptidos externos Moléculas de superficie del Hospedador llamadas Complejo Principal de Histocompatibilidad MHC

53 PRINCIPAL

54 COMPLEJO PRINCIPAL DE HISTOCOMPATIBILIDAD MHC MHC regula el reconocimiento del antígeno por las células T Solo los péptidos que se pueden unir al MHC del hospedador pueden ser reconocidos por las células T Existen 2 tipos de moléculas de MHC MHC tipo I: expresado en casi todas las células nucleadas MHC tipo II: expresado en células dendríticas, macrófagos y células B

55 COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD MHC

56 La restricción del MHC asegura que las células T sean activadas solo por antígeno en la proximidad de otras células hospedadoras Células T auxiliares TH cells Reconocen antígeno presentado por el MHC II expresado Células Dendríticas Células B Macrófagos

57 COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD MHC Células T citotoxicas Reconocen antígenos expresados en la célula (antígenos virales) Células Hospedadoras que expresan el MHC I

58 Deficiencias de células T debido a la expresión Anormal del CD3 CD3 Ayuda a establecer la interacción de las células T con las Células presentadoras de antígeno Complejo de péptidos de señalización del TCR Está compuesto por 3 monómeros: CD3-γ (glicoproteínas) CD3-δ (glicoproteínas) CD3-ε proteína no Gluc.

59 Deficiencias de células T debido a la expresión Anormal del CD3 Mutaciones en péptidos CD3-γ y CD3-ε Disminuyen la expresión del TCR Los pacientes muestran: Pocas células T periféricas Susceptibilidad de infecciones fúngicas y virales Autoinmunidad Tratamiento: Trasplante de células madre hematopoyéticas

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61 PRESENTACIÓN DE ANTÍGENOS Algunas células nucleadas pueden presentar péptidos antigénicos a través del MHC-I Células T que reconocen los péptidos + MHC - I Llevan en su superficie un receptor llamado CD8+

62 PRESENTACIÓN DE ANTÍGENOS Células B, Monocitos y Macrófagos presentar péptidos antigénicos a través del MHC-II Células T que reconocen los péptidos + MHC - II Llevan en su superficie un receptor llamado CD4+ Secretan Citocinas Regulan la activación de otras células inmunes

63 Moléculas de Superficie adicionales en Linfocitos CORRECEPTORESPromueven la señalización por TCR Y BCR 1.Hacen que el umbral de activación linfocitica sea más lento por sus receptores antigénicos. 2.Pueden actuar modulando las vías de señalización intracelular o incrementar la expresión de otros receptores. Receptores p/ IgG típicamente Inhiben activación de Linfocitos B

64 Moléculas de Superficie adicionales en Linfocitos Moléculas de Adhesión Celular Median la migración linfocitaria entre y dentro de los tejidos incrementando la unión entre subconjuntos de Linfocitos

65 Moléculas de Superficie adicionales en Linfocitos Cluster Differentiation CD Grupo de diferenciación Todas las células del sistema inmune expresan gran número de diferentes moléculas (CD) sobre su superficie Distinguir los diferentes tipos o estados fisiológicos celulares (activación, maduración) utilizando anticuerpos monoclonales.

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67 CategoríaEjemploExpresiónFunción Presentación de antígeno CD1Células dendríticasPresenta antígenos de glucolípido Moléculas de adhesión CD18LeucocitosAdhesión al endotelio CorreceptoresCD4Células TSe coactiva con TCR- CD3 Receptores de citocinas CD25Células BUnión de IL-2 Receptores de unión a Ig CD32MacrófagosUnión a complejos IgG-antígeno Transferencia de señal CD3Célula TMedia la señal de TCR Receptores que inducen lisis CD120Varias célulasApoptosis inducida por TNF- Receptores del complemento CD55Varias célulasRegula la activación del complemento PROPIEDADES DE LOS MARCADORES CD

68 Fenotipificación de Subgrupos de Linfocitos Detecta los anticuerpos marcados que se unen a la célula y por lo tanto cuantifica las moléculas de superficie CD en las células sanguíneas o células preparadas de tejidos sólidos.

69 Fenotipificación de Subgrupos de Linfocitos Cantidades anormales de linfocitos se asocian con deficiencias inmunitarias congénitas o adquiridas, infecciones y afecciones neoplásicas. Leucemias y linfomas pueden ser tipificadas y clasificadas mediante la manifestación de los marcadores de CD.

70 PROBLEMAS CLÍNICOS

71 CASOS CLÍNICOS 2 MESES DE EDAD Cuadro Clínico: CANDIDIASIS ORAL, diarrea, falla para desarrollarse Conteo total de sangre: Linfopenia Cit. Flujo: Bajo número de Linfocitos CD3+ Número normal de Linfocitos con IgM membrana comparado con control. A.Agammaglobulinemia ligada-X B.Síndrome DiGeorge C.Neutropenia neonatal D.Deficiencia de Mieloperoxidasa E.Anemia Aplástica

72 CASOS CLÍNICOS Aggamaglobulinemia Transtorno hereditario Niveles MUY BAJOS de Inmunoglobulinas Afecta principalmente a varones Anomalía genética – Bloquea el desarrollo de Linfocitos B Pacientes particularmente susceptibles a infecciones bacterianas y virales Tubo Digestivo, Pulmones, Piel y vías respiratorias altas

73 CASOS CLÍNICOS Sindrome DiGeorge Hay anormalidad o ausencia congénita del Timo, paratiroides y sus grandes vasos Surge por embriogénesis defectuosa de la 3ª y 4ª Bolsa faríngea

74 CASOS CLÍNICOS Pacientes presentan frecuentes infecciones x falta de desarrollo o ausencia de Linfocitos T Niveles de Linfocitos B normales Mediciones normales de Ig´s

75 CASOS CLÍNICOS Anemia Aplastica Pancitopenia: disminución anormal de hematíes, leucocitos y plaquetas Origen congénito, hereditario o adquirido Cuadro clínico: Infecciones frecuentes por disminución de leucocitos Sangrados frecuentes en mucosas y piel por plaquetas disminuidas Fatiga y debilidad por glóbulos rojos bajos

76 CASOS CLÍNICOS Cuál de los siguientes receptores es un Receptor de Reconocimiento de Patrones A.BCR B.Receptor de Interleucina 1 C.Receptor Fc D.CD4+ E.Receptor de Manosa

77 CASOS CLÍNICOS Receptor de Reconocimiento de Patrones PRR Proteínas presentes en células como los fagocitos Identifican moléculas patogénicas microbianas o de estrés celular Las moléculas que reconoce un PRR se denominan: patrones moleculares asociados a patógenos Lipopolisacáridos Ácidos nucléicos lipoproteínas

78 CASOS CLÍNICOS Receptor de Células B BCR Inmunoglobulina no secretable Presenta péptidos accesorios Igα e Igβ Reconoce determinantes anitgénicos o epítopes solubles

79 CASOS CLÍNICOS INTERLEUCINA 1 Citocina liberada por: Macrófagos, monocitos y células dendríticas Liberado en respuesta a TNF-α Mediador clave en la respuesta inflamatoria ocasionando fiebre, neutrofilia y producción de proteínas de fase aguda Se conocen 3 formas: IL-1α; IL-1β y IL-1RA IL-1β: secretada a la circulación e interacciona con 2 tipos de receptores Tipo 1: mayoría de células corporales Tipo 2: linfocitos B, neutrófilos, monocítos.

80 CASOS CLÍNICOS Proteína de unión a Manosa Proteína sérica dependiente de Ca+ Se une a CH´s en la superficie de agentes patógenos pudiendo activar el Complemento Producida por el hígado en fase aguda Capaz de opsonizar microbos y hacerlos identificables para células fagocíticas

81 CASOS CLÍNICOS Pacientes con deficiencias en la producción de AB, pueden a menudo presentar el mismo tipo de infecciones que se ven en aquellos pacientes con deficiencias de células fagocíticas Cuál de los siguientes enunciados explica mejor esta observación? A.Los AB´s pueden remover las células fagociticas del torrente sanguíneo B.Las células plasma son las progenitoras directas de ciertas células fagociticas C.Los AB´s son opsoninas importantes que promueven el reconocimiento microbiano por los fagocitos

82 CASOS CLÍNICOS Opsoninas: proteína soluble capaz de unirse químicamente con un patógeno. Con la finalidad de prepararlo para ser fagocitado. IgG tipo I y tipo III Componente C3B del complemento

83 CASOS CLÍNICOS Pérdida de ciertos anticuerpos mostrarán disminución de las células fagocíticas

84 Por su amable atención… Muchas Gracias!!! Rodríguez Ramírez CésarLabastida Lara Ana Ma


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