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Dr. Luis Aversa Jefe Unidad de Hematología Hospital de Niños Ricardo Gutiérrez Buenos Aires - Argentina COMO POR QUE CUANDO TRATAMIENTO EVENTOS TROMBOTICOS.

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1 Dr. Luis Aversa Jefe Unidad de Hematología Hospital de Niños Ricardo Gutiérrez Buenos Aires - Argentina COMO POR QUE CUANDO TRATAMIENTO EVENTOS TROMBOTICOS PEDIATRIA CUANTO IV CONGRESO PARAGUAYO DE HEMATOLOGIA Y MEDICINA TRANSFUSIONAL Asunción, julio 2011

2 EVENTOS TROMBOTICOS PEDIATRIA

3 NOVEDADES EN PEDIATRIA Conceptos clásicos Conceptos modernos EVENTOS TROMBOTICOS PEDIATRIA

4

5 FISIOLOGIA DE LA HEMOSTASIA EN PEDIATRIA La generación de Trombina es el evento más importante del mecanismo hemostático La capacidad de generar Trombina disminuida aproximadamente 30% respecto adultos

6 GENERACION DE TROMBINA Trombina (nmol)

7 Abs.(405nm) GENERACION DE TROMBINA Tiempo (seg.)

8 Disminución (retraso y retardo) capacidad generar trombina ( concentración protombina) Aumento capacidad inhibir trombina ( 2 macroglobulina) Mejor interacción plaquetas - pared vascular FACTORES ASOCIADOS MENOR INCIDENCIA EVENTOS TROMBOTICOS

9 ADULTOS Eventos trombóticos espantáneos - DPC Hospitalizados: Inmovilización factor riesgo ETE Cx -Trauma - Neoplasia - Obesidad - Embarazo - AO - TRH Guías Tratamiento: drogas clásicas - nuevas Guías tromboprofilaxis: farmacológica - mecánica Pacientes: críticos - trauma - sanos (cirugía) Complicaciones: Sangrado Mayor Sangrado Menor Thromb. Res. 2010;125:

10 ADULTOS - PEDIATRIA 1916 Descubre Heparina 1935 Trials humanos 1937 Uso generalizado Reporte-Prospectivo Pediátrico Cumarinas-Warfarina-Uso Reporte- Prospectivo Pediátrico 1970 s s HBPM-Adultos Reporte-Prospectivo Pediátrico 1997 Inhibidores directos recombinantes IIa Reporte- Prospectivo Pediátrico (Lepirudina) Anti Xa (Fondaparinux) Reporte- Prospectivo Pediátrico Nuevos agentes orales-Adultos 2010 Inicio estudios pediátricos

11 PEDIATRIA Escasos RCT - Retrospectivos - Series casos - Estudios observacionales Drogas clásicas - Guías tratamiento

12 EVENTOS TROMBOEMBOLICOS ETE principales causas morbi-mortalidad centros alta complejidad Incidencia menor adultos. Impacto calidad de vida - secuelas largo plazo (SPT) Posibilidad realizar estudios multicéntricos: Protekt - Revive - Mínimo impacto FDA exige datos pacientes pediátricos - otorgar licencia nuevas drogas

13 Dinámico - Evolutivo Hallazgos ontogenia afectan fisiopatología ETE - respuesta tratamiento específico Tratamientos randomizados prospectivos controlados cooperativos: Indicaciones Monitoreo Rango terapéutico Factores dosis - respuesta Efectos colaterales - largo plazo SISTEMA DE HEMOSTASIA EN PEDIATRIA

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15 TROMBOSIS EN PEDIATRIA Enfermedades subyacentes: CCC - Sepsis - Neoplasias - Hipoxia - Deshidratación

16 EVENTOS TROMBOTICOS EN PEDIATRIA INCIDENCIA Recién nacidos0.24 / Recién nacidos (UCIN)2.4 / Recién nacidos (Alemania)0.51 / Niños - Adolescentes5.3 / Población general0.07 / Adultos general %

17 INCIDENCIA ETE SINTOMATICOS PEDIATRIA POBLACION - ESTUDIOCASOS Adultos años Adultos años Registro Canadá0.07/10 4 /año BPSU Registry0.06/10 4 /año Registro Canadá5.3/10 4 /internados Estudios Retrospectivos /10 4 internados

18 EDAD DISTRIBUCION ETE 18% 50% * ETE 70% * *

19 DISTRIBUCION TVP - EP SITIOCANADA % BPSU % M. superiores3430 M. Inferiores5059 EP63 TVP/EP108 Total Eventos137160

20 TROMBOSIS - FACTORES RIESGO CVL48 Sepsis32 Immobility 28 Malignancy26 Surgery21 TPN12 Renal Disease11 FHx10 %

21 LVC/ETE - SITIOS & EVENTOS RELACIONADOS Incidencia ETE independiente Tipo cateter Medida cateter Duración (50 días) Incidencia ETE Femoral - subclavia (p=0.014) Thromb Haemost. 2005;94(3):

22 FACTORES RIESGO LVCs factor pronóstico aislado más importante ETE en niños

23 EVENTOS TROMBOTICOS PEDIATRIA Enfermedad Factores riesgo Evolución PROBLEMA TRATAMIENTO Evidencia Guías & Estrategias

24 TRATAMIENTO EVENTO TROMBOTICO PEDIATRIA TROMBOSIS VENOSA PROFUNDA Concepto Nueva epidemia Estudio cohorte retrospectivo USA Hospitales (40) - Base datos PHIS - Datos Farmacia ETE n= Incremento anual 70% (p<.001) Neonatos - Niños - Adolescentes Condición asociada 1: 63% Aumento uso HBPM: 29-49% (p<.001) Disminución Warfarina: % (p<.02) Recurrencia: Neoplasias Mayor edad - tratamiento HBPM - AO Pediatrics 2009; 124:

25 > incidencia ETE - sensibilidad diagnóstico - complejidad hospital - especialistas > días internación 28 vs. 6 (p<.001) > mortalidad 8% vs. 1% (p<.001) Enfermedad subyacente 63% vs. 36% - cardiovascular 28% - neoplasias 14% - neuromuscular 11% > admisiones - > ETE Recurrencia 13% - Adolescentes - Neoplasias TRATAMIENTO EVENTO TROMBOTICO PEDIATRIA TROMBOSIS VENOSA PROFUNDA Pediatrics 2009; 124: p<.001

26 METODOS DIAGNOSTICO EVENTOS TROMBOTICOS Venografía: Gold estándar Doppler V. subclavia V. innominada V.C.S. V. Axilar - subclavia distal - yugular Lineograma Localización punta (tip) Trombo Extravasación Otros RMN - TAC Helicoidal - Ecocardiograma 85% No intratorácico 37%

27 INDICACIONES AGENTES ANTITROMBOTICOS EN PACIENTES PEDIATRICOS I. Tratamiento Trombosis venosa Trombosis arterial II. Tratamiento: probable Infarto de miocardio Ciertos tipos de ACV III. Profilaxis Válvulas cardíacas mecánicas Válvulas cardíacas biológicas Cateterismo cardíaco Catéteres centrales arteriales IV. Profilaxis: probable Stents endovasculares Shunt Blalock-Taussig Operación de Fontan Catéteres venosos centrales Fibrilación Auricular V. Otros Enfermedad de Kawasaki By pass cardiopulmonar ECMO* Hemodiálisis Hemoperfusión venosa continua *ECMO: Oxigenación de membrana extracorpórea Chest. 2008; 133 (6 Suppl): 887S-968S

28 OBJETIVOS Restaurar patencia vaso Evitar progresión trombo Prevención SPT Evitar recurrencia Reducir mortalidad TRATAMIENTO EVENTO TROMBOTICO PEDIATRIA

29 Heparina no Fraccionada Heparina Bajo Peso Molecular Anticoagulantes Orales Agentes Trombolíticos Nuevos Antitrombóticos Eficacia - Seguridad Farmacocinética - Dosis DROGAS TRATAMIENTO EVENTO TROMBOTICO PEDIATRIA

30 Eficacia - Seguridad Hemorragia Mayor 5% Osteoporosis - HIT Farmacocinética - Dosis Volumen distribución Clearance - Monitoreo Neutralización - Reversión Drogas específicas Función hepática - renal (0-11%) DROGAS TRATAMIENTO EVENTO TROMBOTICO PEDIATRIA

31 AGENTES TROMBOLITICOS rt-PA - Urokinasa (FDA) Trombosis masiva - Isquemia Trombosis severa VCS TEP - Inestabilidad cardíaca TVR bilateral - TVP severa Trombo masivo aurícula Trombosis severa VCI Evaluar riesgo - beneficio TRATAMIENTO EVENTO TROMBOTICO PEDIATRIA Decisión caso individual: severidad trombosis - riesgo de hemorragia Rápida resolución trombo

32 TSVC deterioro progresivo función cerebral ACVI deterioro progresivo función cerebral Trombosis venosa progresión tratamiento Trombosis severa - menor incidencia SPT Dosis óptima - número dosis - neonatos TRATAMIENTO EVENTO TROMBOTICO PEDIATRIA Vía local - sistémica - T. administración Monitoreo clínico - laboratorio - imágenes Tratamiento evento hemorrágico Riesgo - beneficio. Guías recomendación Mejor selección - Mayor experiencia Decisión caso individual: severidad trombosis - riesgo de hemorragia Rápida resolución trombo AGENTES TROMBOLITICOS

33 TROMBOSIS VENOSA PROFUNDA PRIMER EPISODIOFACTOR RIESGO CVL - No CVL: H no F - HBPM d AO: día 1 RIN meses d RIN <2.0: HBPM Idiopático: HBPM + AO RIN meses TEP idiopático: ídem TVP secundaria - resuelto HBPM - AO RIN m TVP secundaria - persistente Anticoagulación indefinida RECURRENCIA Anticoagulación indefinida RECOMENDACIONES TRATAMIENTO Chest. 2008; 133 (6 Suppl): 887S-968S (1B) (1A) (2C) Persistencia factor riesgo: Profilaxis (2C)

34 TRATAMIENTO EVENTO TROMBOTICO PEDIATRIA ACCIDENTE CEREBROVASCULAR ISQUEMICO

35 EDADPERINATAL (46%)NIÑOS (54%) INCIDENCIA1/4.000/año /10 5 /año FACTORES DE RIESGO Trauma fisiológico Asfixia - Deshidratación Sepsis - CHD Infecciones - Sepsis - VZ DPC/DPA - SCD - CHD Vasculopatías SINTOMAS S. convulsivo: localizado 90% Letargia - Hipotonía Hemiparesia: 10% Hemiparesia: 75% S. convulsivo: 40% LOCALIZACION Hemisferio izquierdo ACM izquierda: % ACM derecha: 25% Hemisferio izquierdo ACM izquierda: 75% ACM derecha: 15% DIAGNOSTICO Doppler - TAC - RMD Ecocardiograma - Doppler vasos - EEG RMD - RMA - Angiografía Ecocardiograma TT - TE Doppler vasos CARACTERISTICAS ACCIDENTE CEREBROVASCULAR ISQUEMICO

36 EDADNEONATOS (46%)NIÑOS (54%) SOBREVIDA90% 77% no secuelas 67% 63% déficit neurológico MORTALIDAD7%25% RECURRENCIA % (< 2a) %: 20% (< m) TRATAMIENTO Anticoagulación Antiagregación 1-3 meses Anticoagulación Antiagregación 3-6 meses IDIOPATICO1%40% ADULTOS: % CARACTERISTICAS ACCIDENTE CEREBROVASCULAR ISQUEMICO

37 RECURRENCIARECURRENCIA (OR) Vasculopatías: 60.5% No vasculopatías: 24.5% Mortalidad: 15%* Tratamiento Anticoagulante No tratamiento (TFS) Vasculopatías: 3.1 Aumento Lp(a): 2.2 D. Protrombóticos: 2.0 * Primer AIS: 1.6% RECURRENCIA Mayor recurrencia primeros meses ACCIDENTE CEREBROVASCULAR ISQUEMICO

38 Chest. 2008; 133 (6 Suppl): 887S-968S Antithrombotic therapy in neonates and children American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition) ACCIDENTE CEREBROVASCULAR ISQUEMICO No recomienda tratamiento trombolítico Protocolos investigación específicos (1B)

39 ACCIDENTE CEREBROVASCULAR ISQUEMICO NEONATOSNIÑOS PRIMER EPISODIO No anticoagulación No AAS PRIMER EPISODIO Excluir CHD - Disección H no F - HBPM - AAS AAS: 2 años CHD - Disección HBPM + AO: 6 sem (2C) RECURRENCIA Anticoagulación AAS REURRENCIA HBPM + AO Clopidogrel RECOMENDACIONES TRATAMIENTO (2C) (1B) (2C) (1B) Chest. 2008; 133 (6 Suppl): 887S-968S

40 ACCIDENTE CEREBROVASCULAR ISQUEMICO Moyamoya: revascularización (1B) SCD: Hidratación EV Hipertransfusión indefinida (1B) RECOMENDACIONES TRATAMIENTO Chest. 2008; 133 (6 Suppl): 887S-968S Eritrocitoaféresis (HbS < 30%) (1B) Hipertransfusión (1B) Doppler trancraneal (>200 cm/seg) Hidroxiurea: HbF Transplante CPH

41 TRATAMIENTO EVENTO TROMBOTICO PEDIATRIA TROMBOSIS SENOS VENOSOS CEREBRALES Seno longitudinal superior

42 TROMBOSIS SENOS VENOSOS CEREBRALES n:180 EDADNEONATOS (43%)NIÑOS (57%) INCIDENCIA2.6/ /año0.67/ /año FACTORES DE RIESGO Trauma fisiológico Asfixia - Deshidratación Sepsis - ECMO - CHD Infección ORL - Sepsis Colagenopatías - LLA - DPC/DPA S. Nefrótico - Drepanocitosis SINTOMAS S. Convulsivo (70%) Letargia Hemiparesia (10%) Letargia - Alt. Conciencia (90%) Hemiparesia (17%) S. Convulsivo (<10%) LOCALIZACIONS. sagital superior y lateral (S. superficiales) S. sagital superior y lateral (S. superficiales) INFARTO VENOSO (Mal pronóstico) % - Hemorragia - edema focal: 50% 41% - 57%

43 TROMBOSIS SENOS VENOSOS CEREBRALES n:180 EDADNEONATOS (43%)NIÑOS (57%) SOBREVIDA90% 77% no secuelas 90% 39% déficit neurológico MORTALIDAD7%9 - 25% RECURRENCIA< 5% % DIAGNOSTICOAngio RMN RMN venografía TAC - Angio RMN RMN venografía TRATAMIENTOAnticoagulación 6 sem - 3 meses Anticoagulación meses IDIOPATICO1%3% ADULTOS: %

44 TROMBOSIS SENOS VENOSOS CEREBRALES NEONATOSNIÑOS No hemorragia H no F - HBPM AO - HBPM (2C) 6 sem - 3 m Hemorragia Monit. radiológico (2C) (5 - 7 días) No hemorragia H no F - HBPM AO - HBPM (1B) 3 m No recanalización AO - HBPM (2C) 3 m Hemorragia Monitoreo radiológico (5 - 7días) (2C) F. Riesgo recurrencia Profilaxis (2C) TSV severa - progresión Trombolíticos - Trombectomía (2C) RECOMENDACIONES TRATAMIENTO Chest. 2008; 133 (6 Suppl): 887S-968S

45 Mayor uso HBPM 53% Enoxaparina 97% Dalteparina 3% Heparina no Fraccionada 46% Anti IIa - Anti Xa 1% HIT-resistencia UH Argatroban (FDA)-Lepirudina Bivalirudina (corta vida x) Fondaparinux-Danaparoide Otros uso off-label < Anticoagulantes Orales Warfarina - Nuevos agentes (off-label) Rivaroxaban - Dabigatran - Apixaban TRATAMIENTO EVENTO TROMBOTICO PEDIATRIA TROMBOSIS VENOSA PROFUNDA Pediatrics 2009; 124: Tromb Res 2011; 127: Uso off-label

46 EVENTOS TROMBOTICOS EN PEDIATRIA COMPLICACIONESRecurrencia S. Postrombótico Mortalidad % 10%-15% - Recurrencia 18% Global: 16% TVP: 2.2% - TEP: 10%

47 Morbilidad: Síntomas relacionados sitio trombosis Pérdida acceso venoso central Trombosis recurrente - TEP Registro Canadá: 8% 3a - Otros 18.5% Recurrencia: DPC: OR 4.6 ( ) DPC + FR adquiridos: OR 24.0 ( ) Sindrome Postrombótico (SPT) Global: 70% - Severo: 10-15% Retraso tratamiento - recurrencia ETE - EVOLUCION

48 EVOLUCION BPSU % CANADA % DPSU % Mortalidad Global Mortalidad Directa EVENTO TROMBOTICO PEDIATRIA

49 EVENTOS TROMBOTICOS EN PEDIATRIA COMPLICACIONES

50 SINDROME POSTROMBOTICO

51

52 ASH Education Program Book. Hematology 2008: La identificación de una alteración de laboratorio no implica necesariamente que este factor sea patogénico en la producción del evento trombótico EVENTOS TROMBOTICOS PEDIATRIA

53 GRADOS RECOMENDACION (%) 1A 7.3 1B A 1.1 2B 1.1 2C 62.1 EVENTOS TROMBOTICOS PEDIATRIA INDICACIONES TRATAMIENTO n: 90 Chest. 2008; 133 (6 Suppl): 887S-968S

54 PEDIATRIA Escasos RCT - Retrospectivos - Series casos - Estudios observacionales Drogas clásicas - Guías tratamiento

55 Escasos RCT - Retrospectivos - Series casos Estudios observacionales (2C) - Drogas clásicas - Guías tratamiento PEDIATRIA

56 Criterio Clínico versus Guías Recomendación EVENTOS TROMBOTICOS PEDIATRIA

57 Dr. Luis Aversa Jefe Unidad de Hematología Hospital de Niños Ricardo Gutiérrez Buenos Aires - Argentina COMO POR QUE CUANDO TRATAMIENTO EVENTOS TROMBOTICOS PEDIATRIA CUANTO


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