EVENTOS TROMBOTICOS PEDIATRIA

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1 EVENTOS TROMBOTICOS PEDIATRIA
IV CONGRESO PARAGUAYO DE HEMATOLOGIA Y MEDICINA TRANSFUSIONAL Asunción, julio 2011 EVENTOS TROMBOTICOS PEDIATRIA TRATAMIENTO CUANTO COMO POR QUE CUANDO Dr. Luis Aversa Jefe Unidad de Hematología Hospital de Niños “Ricardo Gutiérrez” Buenos Aires - Argentina

2 EVENTOS TROMBOTICOS PEDIATRIA

3 EVENTOS TROMBOTICOS PEDIATRIA NOVEDADES EN PEDIATRIA
Conceptos clásicos Conceptos modernos

4 EVENTOS TROMBOTICOS PEDIATRIA

5 FISIOLOGIA DE LA HEMOSTASIA EN PEDIATRIA
La generación de Trombina es el evento más importante del mecanismo hemostático La capacidad de generar Trombina disminuida aproximadamente 30% respecto adultos

6 GENERACION DE TROMBINA
(nmol)

7 GENERACION DE TROMBINA
Abs.(405nm) Tiempo (seg.)

8 FACTORES ASOCIADOS MENOR INCIDENCIA EVENTOS TROMBOTICOS
Disminución (retraso y retardo) capacidad generar trombina ( concentración protombina) Aumento capacidad inhibir trombina ( 2 macroglobulina) Mejor interacción plaquetas - pared vascular

9 ADULTOS Eventos trombóticos espantáneos - DPC
Hospitalizados: Inmovilización factor riesgo ETE Cx -Trauma - Neoplasia - Obesidad - Embarazo - AO - TRH Guías Tratamiento: drogas clásicas - nuevas Guías tromboprofilaxis: farmacológica - mecánica Pacientes: críticos - trauma - sanos (cirugía) Complicaciones: Sangrado Mayor Sangrado Menor Thromb. Res. 2010;125:

10 ADULTOS - PEDIATRIA 1916 Descubre Heparina 1935 Trials humanos
1937 Uso generalizado Reporte-Prospectivo Pediátrico Cumarinas-Warfarina-Uso Reporte- Prospectivo Pediátrico 1970s-1980s HBPM-Adultos Reporte-Prospectivo Pediátrico 1997 Inhibidores directos recombinantes IIa Reporte- Prospectivo Pediátrico (Lepirudina) Anti Xa (Fondaparinux) Reporte- Prospectivo Pediátrico Nuevos agentes orales-Adultos 2010 Inicio estudios pediátricos

11 PEDIATRIA Animar texto Escasos RCT - Retrospectivos - Series casos - Estudios observacionales Drogas clásicas - Guías tratamiento

12 EVENTOS TROMBOEMBOLICOS
ETE principales causas morbi-mortalidad centros alta complejidad Incidencia menor adultos. Impacto calidad de vida - secuelas largo plazo (SPT) Posibilidad realizar estudios multicéntricos: Protekt - Revive - Mínimo impacto FDA exige datos pacientes pediátricos - otorgar licencia nuevas drogas

13 SISTEMA DE HEMOSTASIA EN PEDIATRIA
Dinámico - Evolutivo Hallazgos ontogenia afectan fisiopatología ETE - respuesta tratamiento específico Tratamientos randomizados prospectivos controlados cooperativos: Indicaciones Monitoreo Rango terapéutico Factores dosis - respuesta Efectos colaterales - largo plazo

14

15 TROMBOSIS EN PEDIATRIA
Enfermedades subyacentes: CCC - Sepsis - Neoplasias - Hipoxia - Deshidratación

16 EVENTOS TROMBOTICOS EN PEDIATRIA INCIDENCIA
Recién nacidos 0.24 / Recién nacidos (UCIN) 2.4 / 1.000 Recién nacidos (Alemania) 0.51 / Niños - Adolescentes 5.3 / Población general 0.07 / Adultos general %

17 INCIDENCIA ETE SINTOMATICOS PEDIATRIA
POBLACION - ESTUDIO CASOS - 105 Adultos años Adultos años Registro Canadá 0.07/104/año BPSU Registry 0.06/104/año 5.3/104/internados Estudios Retrospectivos /104 internados

18 EDAD DISTRIBUCION ETE * * * ETE 70% 50% 18% Animar elipses porcentajes

19 DISTRIBUCION TVP - EP SITIO CANADA BPSU % M. superiores 34 30
M. Inferiores 50 59 EP 6 3 TVP/EP 10 8 Total Eventos 137 160

20 TROMBOSIS - FACTORES RIESGO
% CVL 48 Sepsis 32 Immobility Malignancy 26 Surgery 21 TPN 12 Renal Disease 11 FHx 10 Agregar % para no repetir en cada cifra 20

21 LVC/ETE - SITIOS & EVENTOS RELACIONADOS
Incidencia ETE Femoral - subclavia (p=0.014) Incidencia ETE independiente Tipo cateter Medida cateter Duración (50 días) Thromb Haemost. 2005;94(3):

22 FACTORES RIESGO LVCs factor pronóstico aislado más importante
ETE en niños

23 EVENTOS TROMBOTICOS PEDIATRIA
PROBLEMA Enfermedad Factores riesgo Evolución TRATAMIENTO Evidencia Guías & Estrategias

24 TRATAMIENTO EVENTO TROMBOTICO PEDIATRIA
TROMBOSIS VENOSA PROFUNDA Concepto “Nueva epidemia” Estudio cohorte retrospectivo USA Hospitales (40) - Base datos PHIS - Datos Farmacia ETE n= Incremento anual 70% (p<.001) Neonatos - Niños - Adolescentes Condición asociada ≥1: 63% Aumento uso HBPM: 29-49% (p<.001) Disminución Warfarina: % (p<.02) Recurrencia: Neoplasias Mayor edad - tratamiento HBPM - AO Pediatrics 2009; 124:

25 TRATAMIENTO EVENTO TROMBOTICO PEDIATRIA TROMBOSIS VENOSA PROFUNDA
> incidencia ETE - sensibilidad diagnóstico - complejidad hospital - especialistas > días internación 28 vs. 6 (p<.001) > mortalidad 8% vs. 1% (p<.001) Enfermedad subyacente 63% vs. 36% - cardiovascular 28% - neoplasias 14% - neuromuscular 11% > admisiones - > ETE Recurrencia 13% - Adolescentes - Neoplasias p<.001 Pediatrics 2009; 124:

26 METODOS DIAGNOSTICO EVENTOS TROMBOTICOS
Venografía: Gold estándar V. subclavia Doppler No intratorácico 37% V. innominada 85% V.C.S. V. Axilar - subclavia distal - yugular Localización punta (tip) Trombo Extravasación Lineograma Otros RMN - TAC Helicoidal - Ecocardiograma

27 INDICACIONES AGENTES ANTITROMBOTICOS EN PACIENTES PEDIATRICOS
I. Tratamiento Trombosis venosa Trombosis arterial II. Tratamiento: probable Infarto de miocardio Ciertos tipos de ACV III. Profilaxis Válvulas cardíacas mecánicas Válvulas cardíacas biológicas Cateterismo cardíaco Catéteres centrales arteriales IV. Profilaxis: probable Stents endovasculares Shunt Blalock-Taussig Operación de Fontan Catéteres venosos centrales Fibrilación Auricular V. Otros Enfermedad de Kawasaki By pass cardiopulmonar ECMO* Hemodiálisis Hemoperfusión venosa continua *ECMO: Oxigenación de membrana extracorpórea Chest. 2008; 133 (6 Suppl): 887S-968S

28 TRATAMIENTO EVENTO TROMBOTICO PEDIATRIA
OBJETIVOS Restaurar patencia vaso Evitar progresión trombo Prevención SPT Evitar recurrencia Reducir mortalidad

29 TRATAMIENTO EVENTO TROMBOTICO PEDIATRIA
DROGAS Heparina no Fraccionada Heparina Bajo Peso Molecular Anticoagulantes Orales Agentes Trombolíticos Nuevos Antitrombóticos Eficacia - Seguridad Farmacocinética - Dosis

30 TRATAMIENTO EVENTO TROMBOTICO PEDIATRIA
DROGAS Eficacia - Seguridad Hemorragia Mayor 5% Osteoporosis - HIT Farmacocinética - Dosis Volumen distribución Clearance - Monitoreo Neutralización - Reversión Drogas específicas Función hepática - renal (0-11%)

31 TRATAMIENTO EVENTO TROMBOTICO PEDIATRIA
AGENTES TROMBOLITICOS rt-PA - Urokinasa (FDA) Trombosis masiva - Isquemia Trombosis severa VCS TEP - Inestabilidad cardíaca TVR bilateral - TVP severa Trombo masivo aurícula Trombosis severa VCI Evaluar riesgo - beneficio Decisión caso individual: severidad trombosis - riesgo de hemorragia Rápida resolución trombo

32 TRATAMIENTO EVENTO TROMBOTICO PEDIATRIA AGENTES TROMBOLITICOS
TSVC deterioro progresivo función cerebral ACVI deterioro progresivo función cerebral Trombosis venosa progresión tratamiento Trombosis severa - menor incidencia SPT Dosis óptima - número dosis - neonatos Vía local - sistémica - T. administración Monitoreo clínico - laboratorio - imágenes Tratamiento evento hemorrágico Riesgo - beneficio. Guías recomendación Mejor selección - Mayor experiencia Decisión caso individual: severidad trombosis - riesgo de hemorragia Rápida resolución trombo

33 TROMBOSIS VENOSA PROFUNDA RECOMENDACIONES TRATAMIENTO
PRIMER EPISODIO FACTOR RIESGO CVL - No CVL: H no F - HBPM d AO: día 1 RIN meses d RIN <2.0: HBPM Idiopático: HBPM + AO RIN meses TEP idiopático: ídem TVP secundaria - resuelto HBPM - AO RIN m TVP secundaria - persistente Anticoagulación indefinida RECURRENCIA (1B) (2C) (2C) (1A) Persistencia factor riesgo: Profilaxis (2C) Chest. 2008; 133 (6 Suppl): 887S-968S

34 TRATAMIENTO EVENTO TROMBOTICO PEDIATRIA
ACCIDENTE CEREBROVASCULAR ISQUEMICO

35 ACCIDENTE CEREBROVASCULAR ISQUEMICO S. convulsivo: localizado 90%
CARACTERISTICAS EDAD PERINATAL (46%) NIÑOS (54%) INCIDENCIA 1/4.000/año /105/año FACTORES DE RIESGO Trauma fisiológico Asfixia - Deshidratación Sepsis - CHD Infecciones - Sepsis - VZ DPC/DPA - SCD - CHD Vasculopatías SINTOMAS S. convulsivo: localizado 90% Letargia - Hipotonía Hemiparesia: 10% Hemiparesia: 75% S. convulsivo: 40% LOCALIZACION Hemisferio izquierdo ACM izquierda: % ACM derecha: 25% ACM izquierda: 75% ACM derecha: 15% DIAGNOSTICO Doppler - TAC - RMD Ecocardiograma - Doppler vasos - EEG RMD - RMA - Angiografía Ecocardiograma TT - TE Doppler vasos Representa el 50% de los ACV en niños. Idiopáticos 50% (criptogénicos). Secundarios: Alteración Hematológica: Enf. Drepanocítica. Desorden protrombótico congénito-adquirido. 35

36 ACCIDENTE CEREBROVASCULAR ISQUEMICO
CARACTERISTICAS EDAD NEONATOS (46%) NIÑOS (54%) SOBREVIDA 90% 77% no secuelas 67% 63% déficit neurológico MORTALIDAD 7% 25% RECURRENCIA % (< 2a) %: 20% (< m) TRATAMIENTO Anticoagulación Antiagregación 1-3 meses 3-6 meses IDIOPATICO 1% 40% ADULTOS: %

37 ACCIDENTE CEREBROVASCULAR ISQUEMICO  Mayor recurrencia primeros meses
RECURRENCIA (OR) Vasculopatías: 60.5% No vasculopatías: 24.5% Mortalidad: 15%* Tratamiento Anticoagulante No tratamiento (TFS) Vasculopatías: 3.1 Aumento Lp(a): 2.2 D. Protrombóticos: 2.0  Mayor recurrencia primeros meses * Primer AIS: 1.6%

38 ACCIDENTE CEREBROVASCULAR ISQUEMICO
Antithrombotic therapy in neonates and children American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition) No recomienda tratamiento trombolítico Protocolos investigación específicos (1B) Chest. 2008; 133 (6 Suppl): 887S-968S

39 ACCIDENTE CEREBROVASCULAR ISQUEMICO RECOMENDACIONES TRATAMIENTO
NEONATOS NIÑOS PRIMER EPISODIO No anticoagulación No AAS Excluir CHD - Disección H no F - HBPM - AAS AAS: 2 años CHD - Disección HBPM + AO: 6 sem (2C) RECURRENCIA Anticoagulación AAS REURRENCIA HBPM + AO Clopidogrel (1B) (1B) (2C) (2C) Chest. 2008; 133 (6 Suppl): 887S-968S

40 ACCIDENTE CEREBROVASCULAR ISQUEMICO RECOMENDACIONES TRATAMIENTO
Moyamoya: revascularización (1B) SCD: Hidratación EV Eritrocitoaféresis (HbS < 30%) (1B) Hipertransfusión (1B) Doppler trancraneal (>200 cm/seg) Hidroxiurea:  HbF Transplante CPH Hipertransfusión indefinida (1B) Chest. 2008; 133 (6 Suppl): 887S-968S

41 TRATAMIENTO EVENTO TROMBOTICO PEDIATRIA
TROMBOSIS SENOS VENOSOS CEREBRALES Seno longitudinal superior

42 TROMBOSIS SENOS VENOSOS CEREBRALES n:180
EDAD NEONATOS (43%) NIÑOS (57%) INCIDENCIA 2.6/ /año 0.67/ /año FACTORES DE RIESGO Trauma fisiológico Asfixia - Deshidratación Sepsis - ECMO - CHD Infección ORL - Sepsis Colagenopatías - LLA - DPC/DPA S. Nefrótico - Drepanocitosis SINTOMAS S. Convulsivo (70%) Letargia Hemiparesia (10%) Letargia - Alt. Conciencia (90%) Hemiparesia (17%) S. Convulsivo (<10%) LOCALIZACION S. sagital superior y lateral (S. superficiales) S. sagital superior y lateral (S. superficiales) INFARTO VENOSO (Mal pronóstico) % - Hemorragia - edema focal: 50% 41% - 57%

43 TROMBOSIS SENOS VENOSOS CEREBRALES n:180
EDAD NEONATOS (43%) NIÑOS (57%) SOBREVIDA 90% 77% no secuelas 39% déficit neurológico MORTALIDAD 7% 9 - 25% RECURRENCIA < 5% % DIAGNOSTICO Angio RMN RMN venografía TAC - Angio RMN TRATAMIENTO Anticoagulación 6 sem - 3 meses 3 - 6 meses IDIOPATICO 1% 3% ADULTOS: %

44 TROMBOSIS SENOS VENOSOS CEREBRALES RECOMENDACIONES TRATAMIENTO
NEONATOS NIÑOS  No hemorragia H no F - HBPM AO - HBPM (2C) 6 sem - 3 m  Hemorragia Monit. radiológico (2C) (5 - 7 días) AO - HBPM (1B) 3 m  No recanalización Monitoreo radiológico (5 - 7días) (2C)  F. Riesgo recurrencia Profilaxis (2C)  TSV severa - progresión Trombolíticos - Trombectomía (2C) Chest. 2008; 133 (6 Suppl): 887S-968S

45 TRATAMIENTO EVENTO TROMBOTICO PEDIATRIA TROMBOSIS VENOSA PROFUNDA
Mayor uso HBPM 53% Enoxaparina 97% Dalteparina 3% Heparina no Fraccionada 46% Anti IIa - Anti Xa 1% HIT-resistencia UH Argatroban (FDA)-Lepirudina Bivalirudina (corta vida x) Fondaparinux-Danaparoide Otros uso off-label < Anticoagulantes Orales Warfarina - Nuevos agentes (off-label) Rivaroxaban - Dabigatran - Apixaban Uso off-label Pediatrics 2009; 124: Tromb Res 2011; 127:

46 EVENTOS TROMBOTICOS EN PEDIATRIA COMPLICACIONES
Recurrencia % S. Postrombótico 10%-15% - Recurrencia 18% Mortalidad Global: 16% TVP: 2.2% - TEP: 10%

47 ETE - EVOLUCION Morbilidad: Síntomas relacionados sitio trombosis
Pérdida acceso venoso central Trombosis recurrente - TEP Registro Canadá: 8% 3a - Otros 18.5% Recurrencia: DPC: OR 4.6 ( ) DPC + FR adquiridos: OR 24.0 ( ) Sindrome Postrombótico (SPT) Global: 70% - Severo: 10-15% Retraso tratamiento - recurrencia

48 EVENTO TROMBOTICO PEDIATRIA
EVOLUCION EVOLUCION BPSU % CANADA DPSU Mortalidad Global 9 9.5 17 Directa 1.5 2.2 2

49 EVENTOS TROMBOTICOS EN PEDIATRIA COMPLICACIONES

50 SINDROME POSTROMBOTICO

51 SINDROME POSTROMBOTICO

52 EVENTOS TROMBOTICOS PEDIATRIA
La identificación de una alteración de laboratorio no implica necesariamente que este factor sea patogénico en la producción del evento trombótico ASH Education Program Book. Hematology 2008:

53 EVENTOS TROMBOTICOS PEDIATRIA INDICACIONES TRATAMIENTO
GRADOS RECOMENDACION (%) 1A 7.3 1B 28.4 2A 1.1 2B 2C 62.1 Chest. 2008; 133 (6 Suppl): 887S-968S

54 PEDIATRIA Animar texto Escasos RCT - Retrospectivos - Series casos - Estudios observacionales Drogas clásicas - Guías tratamiento

55 PEDIATRIA Escasos RCT - Retrospectivos - Series casos
Estudios observacionales (2C) - Drogas clásicas - Guías tratamiento

56 EVENTOS TROMBOTICOS PEDIATRIA
Criterio Clínico versus Guías Recomendación

57 EVENTOS TROMBOTICOS PEDIATRIA
TRATAMIENTO CUANTO COMO POR QUE CUANDO Dr. Luis Aversa Jefe Unidad de Hematología Hospital de Niños “Ricardo Gutiérrez” Buenos Aires - Argentina