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ANTIEPILÉPTICOS Dr. Álvaro Caride. Objetivo terapéutico Tratar la crisis (acción anticonvulsivante) Prevenir el desencadenamiento de la crisis: Acción.

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1 ANTIEPILÉPTICOS Dr. Álvaro Caride

2 Objetivo terapéutico Tratar la crisis (acción anticonvulsivante) Prevenir el desencadenamiento de la crisis: Acción antiepileptógena. Acción neuroprotectora. Minimizar reacciones adversas. Estimular el mayor apego posible al tratamiento.

3 ¿Cuáles son los problemas más frecuentes del uso de antiepilépticos? Selección del fármaco antiepiléptico. Eficacia; Seguridad; Conveniencia Frecuencia y severidad de reacciones adversas. Uso crónico frecuente Características farmacocinéticas (compleja): Dificultad en la titulación de la dosis; Variabilidad en la respuesta Frecuentes interacciones medicamentosas. Importante en caso de polifarmacia Requieren monitorización de la respuesta clínica y paraclínica. Falla terapéutica. Dificultad de la investigación.

4 Mecanismo de acción Estabilización de la membrana neuronal por distintos mecanismos: 1.Inhibición de los canales de sodio. Fenitoína; Carbamazepina, Acido valproico. 2.Modificación del tono de la neurotrasmisión GABA/glutamato: Benzodiazepinas; Barbitúricos. 3.Inhibición de los canales de calcio: Acido valproico.

5 Difenilhidantoína (fenitoína): Ejerce su efecto anticonvulsivante –a través de la inhibición de los canales de sodio. –sin producir depresión de la conciencia. Eficacia anticonvulsivante: –útil en el tratamiento de las convulsiones parciales y del gran mal. –Carece de eficacia en el tratamiento de las crisis de ausencia y en las convulsiones febriles.

6 Enorme variabilidad intra e interindividual. Por variabilidad en la absorción. La FC puede cambiar con el uso crónico. Sustrato de mecanismos de eflujo. Muchos de los preparados comerciales difieren ampliamente en su absorción determinando variabilidad en la biodisponibilidad de los distintos preparados. Por esto se recomienda utilizar siempre el mismo preparado comercial. Son necesarios los estudios de bioequivalencia para asegurar la intercambialidad entre los distintos preparados comerciales. Difenilhidantoína (fenitoína):

7 Presenta amplia unión a las proteínas plasmáticas, sobre todo a la albúmina. Aumenta la fracción libre del fármaco en los pacientes con hipoalbuminemia. Es un sitio potencial de interacciones farmacológicas con fármacos capaces de desplazar a la DFH de su sitio de unión a la albúmina, aumentando la fracción libre del fármaco y el riesgo de aparición de efectos adversos. Difenilhidantoína (fenitoína):

8 La DFH es un fármaco que se caracteriza por presentar una amplia gama de efectos adversos. Estos dependen de la vía de administración y de la duración del tratamiento Difenilhidantoína (fenitoína):

9 Se trata de un fármaco con estrecho rango terapéutico. Por esto la adecuada monitorización constituye una de las piedras angulares durante el tratamiento Cuando se utiliza por vía intravenosa su administración rápida puede producir arritmias cardíacas e hipotensión arterial. Difenilhidantoína (fenitoína):

10 En la intoxicación aguda se producen efectos relacionados con disfunción del sistema vestibular y del cerebelo siendo el nistagmus uno de los signos más precoces de intoxicación. Al igual que en la intoxicación aguda, en el tratamiento crónico también pueden afectarse el sistema vestibular y el cerebelo. Difenilhidantoína (fenitoína):

11 La hiperplasia gingival es el signo de impregnación hidantoínica más frecuente en niños y adolescentes y aparece hasta en el 20% de los pacientes durante el tratamiento crónico. Su aparición no requiere la suspensión del tratamiento. Difenilhidantoína (fenitoína):

12 Los síntomas gastrointestinales son : –nauseas vómitos,anorexia se puede disminuir su incidencia con la administración del fármaco junto con los alimentos y evitando la monodosis diaria. Las reacciones adversas a nivel cutáneo presenta una inciedencia de 2-5%. Dentro de estas se destaca por su gravedad el síndrome de Stevens-Johnson. Los efectos adversos hematológicos presentan baja incidencia e incluyen neutropenia, trombocitopenia y agranulocitosis. La anemia megaloblástica es el efecto adverso hematológico más frecuente. Difenilhidantoína (fenitoína):

13 Metabolismo a nivel hepático por citocromo, saturable. Importantes interacciones medicamentosas Intensifica el metabolismo de los ACO, se debe recomendar otros métodos anticonceptivos durante el tratamiento. Difenilhidantoína (fenitoína):

14 CARBAMAZEPINA Ejerce su efecto anticonvulsivante a través de su acción en los canales de sodio ubicados en la membrana neuronal, actuando sobre las neuronas de alta frecuencia de descarga.

15 Su perfil de eficacia anticonvulsiva es similar al de DFH: –convulsiones parciales simples y complejas. –tónicoclónicas. –No presenta eficacia para el tratamiento de las crisis de ausencia y produce empeoramiento de las mismas al igual que en las miclonias y en las crisis atónicas. CARBAMAZEPINA

16 Existen problemas de bioequivalencia por lo que se recomienda utilizar siempre el mismo preparado comercial. Es metabolizada a nivel hepática por accion del CYP 3A4 hacia 10,11-epoxicarbamazepina el cual es igual de eficaz que el compuesto original y que contribuye a la eficacia terapéutica de la CZP y tiene relación con los efectos adversos también. La proporción entre CZP y su metabolito es variable intra e interindividual, por lo que a veces puede ser necesario realizar dosificación del metabolito. CARBAMAZEPINA

17 Los efectos adversos más frecuentes durante el tratamiento crónico se producen a nivel del SNC y consisten en somnoliencia, vértigo, ataxia, visión borrosa y diplopía. No solo dependen de la dosis sino también de la velocidad de absorción. Los síntomas gastrointestinales son también un efecto adverso frecuente y se puede disminuir su incidencia con aumentos progresivos de la dosis y evitando el uso de la monodosis diaria. CARBAMAZEPINA

18 El principal efecto adverso hematológico es la leucopenia. Esta aparece en aproximadamente el 10% de los pacientes. Es dosis dependiente y suele resolverse espontáneamente. Únicamente el 2% de los pacientes desarrolla leucopenia persistente que obliga a suspender el tratamiento CARBAMAZEPINA

19 Los antagonistas del calcio, la cimetidina, la isoniazida y los macrólidos,aumentan el nivel de carbamazepina. La carbamazepina reduce los niveles de fármacos como los anticonceptivos orales, la ciclosporina, los corticoides y los psicofármacos, lo que puede producir ineficacia. La supresión de la carbamazepina en un paciente con anticoagulantes puede provocar hemorragia. CARBAMAZEPINA

20 ÁCIDO VALPROICO Su efecto anticonvulsivante es debido a su acción sobre la recuperación de los canales de sodio inactivados. A diferencia de otros anticonvulsivantes reduce la corriente de entrada de calcio de umbral bajo. Se plantea que este mecanismo es responsable de la eficacia en el tratamiento de las crisis de ausencia.

21 ÁCIDO VALPROICO Es útil en el tratamiento de las convulsiones parciales y generalizadas tonico-clónicas y es el fármaco más utilizado en el tratamiento de las crisis de ausencia. También es útil para el tratamiento de las epilepsias mioclónicas y en la prevención de las convulsiones febriles.

22 ÁCIDO VALPROICO Se utiliza fundamentalmente como valproato sódico que tiene características casi idénticas al ácido valproico pero mejor tolerancia digestiva. La anorexia, nauseas y vómitos son los efectos adversos más frecuentes. Suelen aparecer al inicio del tratamiento, afectando hasta el 20% de los tratados. Puede observarse aumento de peso hasta en el 20% de los pacientes tratados y es más frecuente en las mujeres jóvenes. Síntomas a nivel del SNC; sedación, ataxia y temblor (puede aparecer tras varios meses de tratamiento).

23 ÁCIDO VALPROICO La hepatitis fulminante es un efecto adverso grave que presenta una incidencia aproximada de 1/ No suele ser precedida por elevación de las transaminasas, lo que hace difícil de predecir su aparición y suele aparecer en las primeras doce semanas de tratamiento. Son factores de riesgo para el desarrollo la edad inferior a 2 años, el uso concomitante de varios antiepilépticos y el retardo psicomotor. La incidencia en los pacientes con los tres factores de riesgo se estima que es 1/600.

24 FENOBARBITAL Barbitúrico de acción larga. Ejerce su efecto por unión al receptor GABA: –potenciando la sinapsis gabaérgica, –aumentando la corriente de cloro mediada por los receptores GABA. Esto produce hiperpolarización de la membrana disminuyendo su excitabilidad. Es uno de los pocos anticonvulsivantes que inhibe la descarga anormal del foco epileptogeno además de inhibir la propagación hacia otras regiones

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26 FENOBARBITAL Es eficaz para el tratamiento de las convulsiones tónico-clónicas generalizadas y parciales. Es útil para el tratamiento de las convulsiones febriles (disminuye el riesgo de recurrencia de convulsiones). También es uno de los fármacos utilizados en el tratamiento del estado de mal convulsivo. Carece de eficacia para el tratamiento de las crisis de ausencia

27 FENOBARBITAL La sedación es el efecto adverso más frecuente del tratamiento con fenobarbital. Este efecto es más frecuente al inicio del tratamiento y suele desarrollarse tolerancia al mismo a medida que se prolonga el tratamiento. Puede producir un efecto paradojal caracterizado por hiperactividad, inquietud y nerviosismo en los niños. Puede afectar el rendimiento escolar por deterioro de la función cognitiva por lo tanto en niños en edad escolar es preferible buscar otra opción terapéutica. Otros efectos adversos a nivel del SNC son la ataxia, vértigos y alteración de la capacidad motora fina.

28 FENOBARBITAL Una de las interacciones a tener siempre presente es con los demás depresores del SNC, lo cual puede producir depresión grave del SNC. Debe evitarse el consumo de alcohol. Han de evitarse los antagonistas de los receptores de histamina. Las benzodiacepinas también potencian los efectos depresores centrales. Al igual que el resto de los barbitúricos fenobarbital es inductor de las enzimas microsomales hepáticas. Su administración conjunta con ácido valproico aumenta los nivéles plasmáticos de fenobarbital y pueden aparecer efectos adversos con dosis bajas incluso. Intensifica el metabolismo de los ACO.

29 BENZODIACEPINAS Todas las benzodiacepinas presentan efecto anticonvulsivante. Las más frecuentemente utilizadas son diazepam, lorazepam, y clonazepam.

30 BENZODIACEPINAS Ejercen su efecto anticonvulsivante a través de su acción a nivel de la sinapsis gabaérgica. Actúan a nivel del receptor de GABAa, el cual esta acoplado a un canal de cloro. Específicamente las benzodiacepinas aumentan la frecuencia de apertura de los canales de cloro. El resultado es un aumento neto de la conductancia al cloro, con la consiguiente hiperpolarización de la membrana neuronal y disminución de la excitabilidad neuronal.

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32 BENZODIACEPINAS Presentan eficacia anticonvulsiva en el tratamiento de las crisis contra la mayoría de las convulsiones. El desarrollo de tolerancia en pocos días limita su uso en el tratamiento crónico profiláctico de las convulsiones. El uso más frecuente de las benzodiacepinas como anticonvulsivantes es la supresión de las crisis convulsivas. Las más utilizadas con este fin son diazepam y lorazepam.

33 lamotrigina Es eficaz frente a crisis tónico-clónicas generalizadas, crisis parciales, ausencias típicas y atípicas, mioclonías y crisis atónicas. Su principal mecanismo de acción es la inhibición de los canales de sodio. Inhibición de las descargas de alta frecuencia. Actúa sobre los canales de calcio inhibiendo la liberación de neurotransmisores excitadores como el ácido glutámico en el SNC. La lamotrigina mejora también el estado de ánimo y la sensación de control interno

34 otros Topiramato Oxcarbacepina Gabapentina y Pregabalina (dolor neuropático-diabético)

35 Los nuevos antiepilépticos no afectan el sistema microsomal hepático tal es el caso de la gabapentina y de tiagabina. En cambio otros como oxcarbazepina y topiramato son inductores e inhibidores del sistema microsomal por lo que las interacciones farmacologicas siguen siendo un problema terapéutico. Lamotrigina actúa como inductor del sistema microsomal hepático.

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