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Inmunidad innata en infecciones parasitarias 2013 Alvaro Díaz Cátedra de Inmunología Facultad de Química/DepBio y Facultad de Ciencias/IQB.

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1 Inmunidad innata en infecciones parasitarias 2013 Alvaro Díaz Cátedra de Inmunología Facultad de Química/DepBio y Facultad de Ciencias/IQB

2 PATÓGENOS RECONOCIMIENTO INNATO RESPUESTAS INNATAS INDUCIDAS RESPUESTAS ADAPTATIVAS DEFENSAS INNATAS CONST. PRRs PAMPs MECANISMOS EFECTORES instrucción potenciación El sistema inmune innato constituye los cimientos del sistema inmune

3 Células presentadoras Células T CD4 + Células efectoras Células no inmunes Patógenos potenciales (y otros elementos del medio ambiente) PRRs PAMPs Otra forma de representar la rama instructiva del SI

4 Respuestas de tipo 1 Macrófagos clásicamente activados DC1s ILC1 Células Th1 IFN- Respuestas de tipo 2 Macrófagos alternativamente activados DC2s ILC2 Eosinófilos, mastocitos, basófilos Células Th2 IL-4, IL-5, IL-9, IL-13, IL-25, IL-33 IgE Los perfiles clásicos de respuesta adaptativa La decisión entre estos perfiles está determinada desde el sistema inmune innato

5 De: Díaz & Allen 2007 EJI 37:3319 Y hay que agregar la rama Th17, y la respuesta reguladora

6 PATÓGENOS RECONOCIMIENTO INNATO RESPUESTAS INNATAS INDUCIDAS RESPUESTAS ADAPTATIVAS DEFENSAS INNATAS CONST. PRRs PAMPs MECANISMOS EFECTORES instrucción potenciación Las señales de instrucción y de potenciación no son todas iguales El SI innato da señales de polarización de respueta al SI adaptativo

7 Esta clase… ¿Cómo ve el sistema inmune innato a los parásitos? ¿Qué PAMPs? ¿Qué PRRs? ¿Qué respuestas?

8 Preguntas difíciles… Puede ser mejor encararlas de arriba hacia abajo: Tipos de respuestas (incluyendo adaptativas) Tipos de señales instructivas desde la inmunidad innata PRRs y PAMPs

9 nosotros Veámos los parásitos en el árbol de la vida protozoarios helmintos

10 Todos los parásitos son todos eucariotas…. (como también lo son los hongos, y los artrópodos ectoparásitos…) Y se dividen en protozoarios (unicelulares) y helmintos (multicelulares). Los dos grandes grupos de helmintos (nematodos y platelmintos) están muy alejados entre sí. Todos los parásitos establecen infecciones crónicas, evadiendo la inmunidad… (cosa que también hacen ciertas bacterias y hongos) Todos son todos parásitos obligados (en contraste con los patógenos fúngicos)

11 Se replican por mitosis… si no se les controla, terminan con el hospedero Han sin duda dejado una huella evolutiva importante sobre el sistema inmune Empecemos por los protozoarios…

12 Tienen estadíos intracelulares, incluyendo intra-macrófago Su control necesita de la activación (clásica) de macrófagos

13 Las respuestas contra protozoarios suelen ser de tipo 1 de Jankovic et al., Immunity 16:429 (2002) Inmunización y reestimulación de esplenocitos in vitro

14 Y la protección contra infecciones por protozoarios depende de las respuestas de tipo 1 de Jankovic et al., Immunity 16:429 (2002) Infección por T. gondii en ratones

15 Los PRRs canónicos: los TLR (con sus proteínas adaptadoras) Dominio TIR Los TLRs se han estudiado sobre todo con agonistas bacterianos y virales Todos los TLRs dependen de MyD88 y/o de TRIF para señalizar

16 Se conocen PAMPs de protozoarios Dan señales a través de TLRs e inducen respuestas de tipo 1 Anclas glicosilfosfaditil inositol de Trypanosoma, Leishmania, (Toxoplasma, Plasmodium) TLR2 Ceramidas con glicosilinositol fosfolípido de Trypanosoma TLR4 Proteína Tc52 de Trypanosoma cruzi TLR2 Profilina de Toxoplasma y otros apicomplexa TLR11 Peroxiredoxina de Plasmodium TLR4 HSP70 de Toxoplasma TLR4 …………..

17 De Scanga et al (2002) J Immunol 168:5997 Como esperaríamos, el adaptador de TLRs más importante, MyD88, es esencial para la respuesta de tipo 1 y para la protección Infección por T. gondii en ratones Curvas de supervivencia de ratones wt, MyD88 KO e IL-12p40 KO

18 Los PRR citosólicos: NLRs e inflamasomas De: Rathinam et al 2012 Nat Immunol 13:333

19 Franchi et al 2012 Nat Immunol 13:325 NLRP3 ASC caspasa-1

20 El inflamasoma NLRP3 es importante en infección por Leishmania Los ratones KO para ASC tienen mayor mortalidad y carga parasitaria en infección por T. cruzi. Silva et al J Immunol 191:3373 Infección con promastigotas metacíclicos de L. amazonesis De: Lima-Junior DS et al 2013 Nature Medicine 19: 909 Infección in vitro de macrófagos (wt y KO para ASC, Casp-1 o NLRP3) con L. amazonesis de fase estacionaria ASC

21 La respuesta Th17 también es necesaria para protección frente a Toxoplasma gondii en ratones De Kelly et al (2005) Infect Immun 73: 617Supervivencia luego de infección: ratones wt e IL-17 KO La infección de monocitos humanos in vitro por T. gondii induce IL-1 dependiente de ASC y caspasa-1. Gov et al mBio 4: e00255

22 Pero por supuesto los protozoarios logran establecer infecciones crónicas… Ahora se sabe que esto se debe a la inducción en el hospedero de respuestas reguladoras

23 La infección crónica por Leishmania es hecha posible por células T reguladoras (CD4 + /CD25 + ) secretoras de IL-10 Ratones RAG-/- transplantados con células T y desafiados con el parásito. Cargas parasitarias a las 3.5 y 17 semanas De: Belkaid et al., Nature 420:502 (2002) También: Suffia et al. (2006) J Exp Med 203: 777 Las T reg expandidas en los sitios de infección son específicas para el parásito. No se conocen los mecanismos de su inducción En otros modelos de protozoarios, la regulación es por IL-10 producida por las propias células T efectoras

24 En suma: El reconocimiento de los protozoarios por TLR induce respuestas Th1 (y algo de Th17) Pero estos parásitos consiguen superponerles respuestas reguladoras. Estas respuestas incluyen la expansión de células T reg, y también la secreción de citoquinas supresoras por las propias T efectoras. No se conocen sus mecanismos de inducción.

25 En general no se replican dentro de cada hospedero individual En general causan morbilidad más que mortalidad Y ahora seguimos con los helmintos … (otro hospedero)

26 Los estadíos infectantes de los helmintos causan al menos cierta respuesta inflamatoria En cambio, los estadíos establecidos en general controlan la inflamación Inflamación temprana: ¿mecanismos de reconocimiento? Activación de complemento ¿TLRs..? ¿Otros PRRs..?

27 Las respuestas contra helmintos son de tipo 2 de Jankovic et al., Immunity 16:429 (2002) Inmunización y reestimulación de esplenocitos in vitro

28 Ha habido sus dudas sobre la capacidad protectora de las respuestas de tipo 2… El asunto está en cómo las definimos

29 Las respuestas de tipo 2 modificadas filariasis De Maizels et al., Immunol Rev 201:89 (2004) IL-4 IL-10 TGF- IL-5, IL-13 IgG4 (humanos) Control de la inflamación Inmunosupresión específica

30 Las células y moléculas responsables de la respuesta tipo 2 modificada Células T reguladoras (en particular, FoxP3 + ) IL-10 TGF- CTLA-4 PD-1/PD-L1/2 Células T efectoras hipo-respondedoras/anergizadas Células T efectoras productoras de IL-10 ¿Células mieloides supresoras? ¿Células B reguladoras…? ¿Otras ….?

31 De Wilson et al., J. Exp. Med. 202:1199 (2005) Sensibilización con OVA o Derp-1, seguida de desafío intratraqueal con alergeno, en ratones control e infectados con H. polygirus. Células en lavado broncoalveolar Tipo 2 modificado no es lo mismo que tipo 2

32 La hipótesis de la higiene original (o un espacio monodimensional) Tipo 1 Tipo 2 alergiasInfecciones (bacterianas)

33 La infección por S. haematobium se correlaciona inversamente con la alergia De van der Biggelaar et al., Lancet 356:1723 (2000)

34 Infecciones por helmintos Tipo 1 Tipo 2 InflamatorioRegulatorio Autoinmunidad Infecciones bacterianas agudas Alergias Infecciones crónicas por protozoarios y micobacterias Fibrosis La hipótesis de la higiene modificada (o un espacio bidimensional) De: Díaz & Allen 2007 EJI 37:3319

35 Huevo de Trichuris suis Se viene la terapia helmíntica para enfermedades inflamatorias …. Para una revisión muy buena, ver: Jouvin y Kinet, 2012, J Allergy Clin Immunol 130: 3

36 Las células T reguladoras favorecen la infección crónica por un helminto Infección por L. sigmodontis De Taylor et al Eur. J. Immunol. 39:192 Microfilarias en sangre Carga parasitaria al día 60 Depleción de T reg CD25 + al momento de infección

37 La depleción de T reg en etapas más tardías de infección en general no afecta la carga parasitaria En otros modelos, la infección crónica la hacen posible células Th2 productoras de IL-10 Un componente muy importante parece ser la presencia, en infección crónica, de células Th2 hipo-respondedoras Las células T reg podrían jugar su papel tempranamente en la infección, condicionando otros mecanismos de regulación que operarían independientemente de las T reg en la infección crónica Taylor et al J. Immunol. 174:4924 Taylor et al J. Immunol. 179:4626 Taylor et al. PLOS Path 9: e Rausch et al 2009 Eur J Immunol 39: 3066 Dewals et al 2010 Eur J Immunol 40:1 Taylor et al 2012 Trends in Immunol 33:181 (revisión)

38 Parecería que: Las respuestas de tipo 2 evolucionaron para controlar a los helmintos La capacidad de protección de las respuestas de tipo 2 suele estar escondida debajo de las fuertes respuestas reguladoras que inducen los gusanos Las respuestas reguladoras no se han seleccionado negativamente en los hospederos vertebrados debido a que son necesarias para las funciones no inflamatorias del sistema inmune Respuesta reguladora incluye a las T reg y a células efectoras (Th2) condicionadas para regulación.

39 ¿Cuáles son los PAMPs/PRR que determinan las respuestas de tipo 2 frente a helmintos? ¿Y las respuestas de tipo 2 modificadas? ¿Qué pasa con los TLRs en las infecciones helmínticas?

40 Los ratones KO en MyD88 infectados con S. mansoni tienen respuestas más sesgadas a tipo 2 De Layland et al, 2005 EJI 35:3248 IFN- IL-4 IL-10 Células de bazo de ratones infectados, estimuladas in vitro con SEA Esto seguramente refleja la presencia de PAMPs de tipo 1, detectados a través de TLRs. La respuesta a Schistosoma, y a otros platelmintos, tiene un pequeño componente tipo 1. Los agonistas de TLR podrían ser del parásito, o endógenos (DAMPs) Globalmente, la señalización a través de TLR/MyD88 no contribuiría a la respuesta de tipo 2.

41 Los ratones TLR2 KO infectados con S. mansoni tienen impedidas las respuestas reguladoras y Th2 De Layland et al, 2007 EJI 37:2174 IFN- IL-10 Células T de ratones infectados, estimuladas in vitro con células presentadoras normales y SEA Un lípido de Schistosoma induce T reg productoras de IL-10 a través de TLR2 van der Kleij et al., 2002 J. Biol. Chem. 277:48122 Otro lípido de Schistosoma potencia respuestas tipo 2 y activacion de eosinófilos a través de TLR2 Magalhaes et al 2010 J Inf Dis 202:1369 En ratones NOD, la inducción de T reg invitro por SEA depende parcialmente de TLR2 Burton et al 2010 Eur J Immunol 40:1 IL-13 Efecto de falta de TLR2 efecto de falta de MyD88

42 Hay muchas evidencias de que otros PRRs (no TLR) deben participar en la respuesta a los helmintos

43 Y Y ?? Receptor de manosa DEC-205 Grupo VI DC-SIGN Y Y MGL ? ? ? Langerin Grupo IIGrupo V Y Y Fc R Los receptores lectina de tipo C R Y Y Fc R Y Y Y otros …

44 De: Everts et al 2012 J Exp Med 209:1753Y: Everts et al 2009 J Exp Med 206:1673 Steinfelder et al 2009 J Exp Med 206:1681 El componente principal de SEA inductor de Th2 es la glicoproteína Ω -1. La polarización a Th2 es independiente de TLRs. La polarización depende de internalización por el receptor de manosa, y de actividad ribonucleasa de Ω -1 sobre ARNm y ARNr dentro de la célula dendrítica. % de células CD4 + productoras de IL-4 Inyección de SEA u omega-1 en ratones reporteros para IL-4. % de células CD4 + efectoras productoras de IL-4 en dLN Inyección de omega-1 y re- estimulación ex-vivo con antígeno o PHA Sin glicanosSin act. ribonucleasa

45 SEA de Schistosoma mansoni, a través de dectina-2, activa el inflamasoma NLRP3 En la infección, el inflamasoma NLRP3 participa en inducción de respuestas Th1 y Th7 De: Layland et al 2010 PNAS 107:20459 BMDC wt o KO para dectina-2 pre-condicionadas con agonista de TLR2 y estimuladas con SEA Ratones wt o KO para NLRP3 o ASC, infectados con S. mansoni durante 8 semanas

46 La actividad proteolítica extracelular debe ser un PAMP para Th2 Muchos alergenos ambientales tienen actividad proteolítica Muchos helmintos usan proteasas para invadir tejidos Existen en células del sistema inmune innato y de tejidos receptores activados por proteasas (PARs) La administración de ovalbúmina junto con la activación de PAR-2 en ratones causa sensibilización alérgica a este antígeno (Ebeling et al 2007 JI 179:2910) Las proteasas inducen la secreción de la citoquina tipo 2 TSLP en células de epitelio respiratorio, en forma dependiente de PAR-2 (Kouzaki et al 2009 JI 183:1427)

47 De: Licona-Limón et al Nat Immunol 14: 536 Más en general, el daño tisular, detectado por células no inmunes, induce Th2 Las células linfoides innatas tipo 2 (ILC2) participan en amplificar las señales asociadas Loke et al 2007 JI 179: 3926 Mishra et al 2011 JI 187: 6491 Nussbaum et al 2013 Nature epub ahead of print

48 PRRs? IL-4 Misterios en relación a la respuesta tipo 2…. -¿De dónde sale la IL-4 inicial? -¿Cuál es la respuesta fenotípica (señales de coestimulación inducidas) a nivel de la DC? ? ??

49 Entonces.. PRRs para Th2: No sabemos casi nada. Probablemente PARs, detección de actividad ribonucleasa, lectinas, TLR2, otros..? PRRs para respuestas reguladoras: No sabemos casi nada. Probablemente TLR2, otros..? Los (otros) TLRs deben contribuir al pequeño componente de tipo 1 (y Th17) que existe en respuesta a helmintos Células que comienzan inducción de Th2: DCs, basófilos, células epiteliales. Amplificación por ILC2 Células que comienzan inducción de respuesta reguladoras: DCs (tDCs). Señales de la DC a la célula T para Th2: ??? Señales de la DC a la célula T para respuestas reguladoras: TGF-, IL-10, moléculas coestimuladoras negativas (PD-L1, PD-L2).

50 Entonces: ¿Cómo ve el sistema inmune los parásitos? ¿Qué PAMPs? ¿Qué PRRs? ¿Qué respuestas?

51 Las respuestas: Comunes a todos los parásitos: Respuestas reguladoras/anti-inflamatorias (en común con los demás patógenos que establecen infecciones crónicas) Comunes a los protozoarios: Respuestas de tipo 1, modificadas por respuestas reguladoras Comunes a los helmintos: Respuestas de tipo 2, modificadas por respuestas reguladoras

52 Los PRRs y PAMPs Los TLRs instruyen respuestas de tipo 1 frente a protozoarios. Varios PAMPs ya se conocen. Están por identificarse los PRR que instruyen las respuestas de tipo 2 frente a helmintos Los PAMPs incluyen proteasas, ribonucleasas, ciertos glúcidos y ciertos lípidos. Están por identificarse los receptores que instruyen respuestas reguladoras. TLR2 podría participar (en infección por Schistosoma).

53 FIN PENSAR QUE SOY TIPO 2…


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