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Importancia de la Farmacocinética en la Toxicología Forense Marilyn A. Huestis, Ph.D. I Congreso Regional Sudamericano del TIAFT, Universidad Nacional.

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1 Importancia de la Farmacocinética en la Toxicología Forense Marilyn A. Huestis, Ph.D. I Congreso Regional Sudamericano del TIAFT, Universidad Nacional de La Plata, La Plata, Argentina

2 Objetivos ¿ Cuál es la importancia de identificar y cuantificar las concentraciones de droga y metabolito en las muestras biológicas? ¿Brindan información confiable sobre la exposición, dosis, vía y momento de administración de la droga y sobre los efectos farmacodinámicos concurrentes? ¿Cómo puede un entendimiento de la farmacocinética clínica mejorar nuestra capacidad para entender la importancia clínica de los resultados de la toxicología forense?

3 Farmacocinética Clínica Basados en la hipótesis fundamental de que existe una relación entre una respuesta farmacológica o toxicológica a las drogas y la concentración de droga en un compartimiento accesible

4 Farmacocinética Clínica La administración controlada de droga provee un marco para entender estos procesos y para interpretar las medidas de las concentraciones de droga en los fluidos biológicos ng/mL Horas IV NBUP 12 mg SL NBUP 12 mg IV BUP 12 mg SL BUP (N = 6) Concentraciones Medias de Buprenorfina y Norbuprenorfina en Plasma Biodisponibilidad Sublingual de Buprenorfina ~ 35%

5 Farmacocinética Clínica El estudio de la absorción, distribución, biotransformación y eliminación de drogas La farmacocinética es esencial para aumentar nuestro entendimiento de los efectos bioquímicos, subjetivos y cognitivos de las drogas

6 Farmacocinética Clínica La farmacocinética de las drogas modificada por la dosis, edad, genética, enfermedad, interacción con otras drogas, estado y factores ambientales

7 Farmacocinética Clínica Otras alternativas para la recopilación de datos incluyen la observación continua después de la sobredosis o durante la abstinencia, concentraciones de droga postmortem y observación de drogas terapéuticas

8 Vías de Administración de Droga

9 Absorción Varía de acuerdo con las vías de administración y la formulación de la droga Intravenosa, subcutánea, intramuscular, oral, sublingual, rectal, pulmonar, tópica Preparaciones de liberación sostenida, cubiertas entéricas Después de la absorción oral: el efecto de primer paso con biotransformación en el hígado y excreción potencial en la bilis Los efectos en el sistema nervioso central varían de acuerdo a la velocidad de llegada al cerebro

10 Vía de Administración Intravenosa 100% de biodisponibilidad Llegada rápida de la droga al cerebro Elimina los efectos de primer paso Alto riesgo de abuso

11 Picos Medios de Buprenorfina en Plasma ng/mL Dosis (mg) (N=6) SL IV

12 Ruta de Administración de Droga: Fumada La biodisponibilidad varía según la topografía de la inhalación Llegada rápida de la droga al cerebro Elimina el efecto de primer paso Provoca alto riesgo de abuso de la droga

13 Concentraciones de THC, 11-OH- THC y THCCOOH en Plasma THC ng/mL THC ng/mL Minutes Minutos THC 11-OH THC THCCOOH Inhale Inhalación N = 6

14 Vía de Administración Oral Lento y errático C max baja y variable, T max h Biodisponibilidad usualmente baja ~ % Puede haber degradación en intestino con pH bajo Efecto de primer paso: puede producir concentraciones más altas de metabolito La formulación de la droga es un factor importante Los efectos pueden aparecer después, durar más y ser mayores debido a los metabolitos activos

15 Distribución Propiedades fisiológicas y fisioquímicas que afectan la distribución en líquidos intersticial y celular La fase inicial refleja el gasto cardíaco y el flujo sanguíneo regional Perfusión alta: corazón, hígado, riñón, pulmón y cerebro Perfusión baja: músculo, piel y grasa Unión a proteína plasmática Lipofilia Gradientes de pH

16 Distribución Unión de componentes celulares: proteínas, fosfolípidos y nucleoproteínas Puede crear un depósito de droga en el tejido o en la grasa con liberación lenta de la droga en la sangre El factor redistribución puede volverse importante para concluir los efectos de la droga Principalmente con drogas altamente solubles en lípidos que actúan en el cerebro o en el sistema cardiovascular, con administración intravenosa o por inhalación

17 Biotransformación Factores genéticos: polimorfismos en oxidaciones y conjugaciones de drogas Factores ambientales: alimento, químicos industriales, contaminantes e interacción de drogas Factores fisiológicos: enfermedad, estado y edad Vías de administración de drogas Dosis: puede saturar las vías primarias

18 Eliminación Excreción renal por riñón Filtración glomerular: peso molecular Secreción tubular activa: clase específica Reabsorción tubular pasiva: lipofilia y estado no ionizado Excreción biliar por hígado Depósito de droga, circulación enterohepática Excreción fecal por tracto gastrointestinal Excreción pulmonar por pulmón Excreción mamaria por mama

19 Dosis Droga [Droga libre] FluidoExtracelular Concentración Droga Sitio de Acción Receptor de Ocupación Intensidad del Efecto Absorción Unión a Proteínas Séricas Albúminas Albúminas Lipoproteínas Lipoproteínas Biotransformación Microsomas hepáticos Microsomas hepáticos No Microsomal No Microsomal Extrahepática Extrahepática Metabolitos Inactivos Inactivos Activos Activos Unión y Almacenamiento en Tejido Proteína Proteína Grasa Grasa Respuesta A Dosis Pelo/Fluido Oral/Sudor/Leche Materna ExcreciónBiliar Circulación Circulación Enterohepática Enterohepática ExcreciónRenal Filtración Filtración Glomerular Glomerular Secreción Tubular Secreción Tubular Reabsorción Pasiva Reabsorción Pasiva Competición Efectos Aditivos o de Reducción Otras Drogas Otras Drogas Interacciones Fisiológicas Interacciones Fisiológicas Estado de Enfermedad Estado de Enfermedad Placenta Feto Sangre del Cordón Plasma Orina Pelo Meconio Líquido Amniótico Vernix

20 Cambio Medio de Línea de Referencia (% Saturación ) Línea de Referencia (% Saturación ) Horas Transcurso del tiempo en los efectos de la Buprenorfina

21 Interpretación de Resultados Forenses Dosis desconocida Tiempo de uso desconocido Vía de administración desconocida Frecuencia de uso desconocida Factores de confusión potencial : Exposición pasiva a drogas Contaminación ambiental Concentraciones residuales de drogas Redistribución postmortem

22 Falta de Correlación entre Concentración de Droga y Efecto Metabolitos activos Taquifilaxia Tolerancia Interacciones de drogas Diferencias intra e interindividuales Redistribución postmortem Reacciones idiosioncráticas

23 Taquifilaxis Tolerancia rápidamente desarrollada después de la administración de drogas Las curvas de concentración-efecto de la Nicotina son efecto-específicas

24 Tipos de Tolerancia Farmacocinética: mayor o menor absorción, distribución, metabolización o excreción Farmacodinámica: adaptación neuronal y tolerancia celular

25 Interacciones de drogas Puede deberse a mecanismos farmacocinéticos o farmacodinámicos Absorción: tiempo de vaciado gástrico, mecanismos de transporte activo Distribución: unión con la proteína, flujo sanguíneo

26 Interacciones de Drogas Metabolismo: inducción, inhibición, competencia Excreción: reabsorción por túbulo renal, tiempo de vaciado gástrico Las interacciones farmacodinámicas alteran la intensidad de los efectos farmacológicos y la interpretación de las concentraciones de droga

27 Tiempo después de fumar (min) Escala Visual Análoga Composite Drug High, Stoned & Strength Puntuación MJ/90 SR MJ/P P/SRP/P Bloqueo Antagonista de Efecto Agonista

28 Curvas Concentración de THC - Efecto 100 THC ng/mL BPM h.25 h.05 h.10 h.79 h 12 h 6 h VAS Feel Drug h.38 h.07 h.15 h.79 h Frecuencia cardíaca

29 ¿Tiempo de Exposición a la Droga? Metabolitos únicos Relación de los metabolitos con droga madre Ventanas de detección de la droga

30 Marcadores Biológicos del Cannabis: Orina Medida de exposición a la droga Detección pasada la ventana de intoxicación Método Kemp para el THC total, 11-OH-THC, THCCOOH en orina con hidrólisis E coli ß glucuronidasa ¿Señala que la presencia de THC y/o 11-OH -THC en orina indica uso reciente? Nuestros datos mostraron que el THC en orina indicaba que se había fumado recientemente; sin embargo, el 11-OH-THC puede estar presente durante días después del último uso, especialmente en grandes consumidores habituales

31 Ventajas Potenciales de Matrices Alternas Información única Recopilación menos invasiva Muestras múltiples Droga madre Mayor estabilidad Menor riesgo de enfermedad Más facilidad de recopilación, transporte y almacenamiento Pero menor cantidad de datos para guiar la interpretación

32 Concentraciones Medias de Cocaína en Fluido Oral y Plasma después de Administración Subcutánea Saliva-Hi Cocaine Fluido Oral 150 mg/70 kg Saliva-Low Cocaine Fluido Oral 75 mg/70 kg Plasma-Hi Cocaine Plasma-150 mg/70 kg Plasma-Low Cocaine Plasma-75 mg/70 kg

33 % Medio de Relación NCOD/ COD en Plasma y Fluidos Orales después de Codeína Oral NCOD/COD % Ratio Tiempo (h) plasma-60 mg/70 kg plasma-120 mg/70 kg Fluido oral 60 mg/70 kg Fluido oral120 mg/70 kg

34 Cocaína Parche PharmChek Analito primario de la cocaína: BE y EME <10 % Primera aparición ~ 60 min. Mayoría excretada en 8-48 horas No hay relación dosis-concentración Alta variabilidad intra e interindividuos en la excreción de la droga después de repetidas dosis Mecanismos múltiples determinan la cantidad de droga excretada en sudor incluyendo la difusión pasiva desde la sangre, sitio de recolección de sudor (permeabilidad de la piel y concentración glandular) migración transdérmica, cantidad de actividad

35 ng/parche mg/70 kg COC HCl (días 20, 22, 24) Días 150 mg/70 kg COC HCl (días 48, 50, 52) Comparación Interindividuos de Concentraciones de Cocaína en Parches PharmChek

36 Secreción de Cocaína en Sudor recogido con Parches PharmChek (N=7) (días 20, 22, 24) 75 mg/70 kg COC HCl 75 mg/70 kg COC HCl 150 mg/70 kg COC HCl (días 48, 50, 52) Días ± SEM ng/patch PharmChem cutoff Droga no detectada Droga no detectada

37 Parches de Sudor Positivos en Opiáceos después de Ingestión de Heroína H, 6AM, M, C 6AM, M, C H, 6AM, C H, 6AM, M M, C 6AM, C 6AM, M H, 6AM C M 6AM H > 78% tiene heroína o 6AM

38 Perfil Metabólico Cannabinoideo SangreOrinaPeloMeconio THC 11-OH-THC THCA %

39 ¿Prueba de Toxicología Forense? Valoración clínica Diagnóstico de uso/ exposición a drogas Idoneidad física para la labor Tratamiento Deficiencia Sobredosis/muerte Autoinforme no confiable ¡Las pruebas bioquímicas proveen la medida más objetiva de exposición a drogas!

40 Factores Críticos de Interpretación Factores fisioquímicos de la droga Vía de administración de droga Atributos del tejido o fluido biológico Dosis Variabilidad entre y en individuos Factores fisiológicos Capacidades del método analítico Factores de tiempo Variabilidad en recopilación de muestras Estabilidad de droga y metabolito en muestra biológica

41 Importancia de la Investigación Farmacocinética Investigar mecanismos de acción de las drogas Caracterizar riesgos de abuso Importancia cualitativa y cuantitativa de los metabolitos Disposición de la droga y de los metabolitos en matrices alternativos Caracterizar interacciones de drogas Diferenciar entre uso reciente de droga y excreción residual Mejorar el tratamiento de drogas y la evaluación de nuevas estrategias de tratamiento

42 ¿La importancia de la Farmacocinética? Factor clave que abre los caminos para entender la importancia de los resultados de la toxicología forense

43 ¡Gracias por su atención y por participar en el I Congreso Regional Sudamericano del TIAFT!


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