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Dra. María Inés Prat Cátedra de Inmunología UNS 1 CÓMO NOS DEFENDEMOS??? Ingreso Medicina 2014.

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1 Dra. María Inés Prat Cátedra de Inmunología UNS 1 CÓMO NOS DEFENDEMOS??? Ingreso Medicina 2014

2 2 EL Sistema Inmune Es el responsable de que a pesar de vivir en un ambiente plagado de agentes potencialmente patógenos sólo en ocasiones desarrollemos procesos infecciosos evidentes desde el punto de vista médico. Inmunidad Sinónimo de resistencia, es la resultante de dos sistemas opuestos: el agente agresor y las reacciones del hospedador invadido.

3 3 El nacimiento de la inmunología……. - Enfermedad infecciosa viral - Transmite de persona a persona - Produjo millones de muertes en Europa occidental VIRUELA

4 4 Jenner: el nacimiento de la inmunología. Vacuna preventiva frente a la viruela. 14 de mayo de 1796 OMS-1980: erradicación de la viruela

5 5 Requisitos básicos que debe tener el sistema inmune 1.Reconocer un variado y extenso conjunto de patógenos 2.Destruir estos patógenos una vez que han sido detectados 3.Llevar a cabo esta destrucción resguardando la integridad de los tejidos propios (el sistema debe tener tolerancia a lo propio) Interferones y

6 ¿ Qué consecuencias tiene una inmunidad defectuosa? DEFECTOS EN LA INMUNOREGULACION Deficiencia en mecanismos de regulación Autoinmunidad Alergias Respuesta contra Respuesta exacerbada componentes propios contra un alergeno Ej: artritis reumatoidea Daño tisular (gravedad depende de la intensidad del daño y del órgano afectado) INMUNODEFICIENCIAS Deficiencia en la capacidad para eliminar patógenos: Genéticas Adquiridas Ej: c omponentes SIDA (VIH) del complemento Infecciones recurrentes C3 -/- C3 +/+

7 7 Las características de la respuesta inmune dependen del tipo de patógeno; su estructura y localización celular Sitio de la infección Agente Intracelular Extracelular Citosol Vesículas Intersticios Epitelios de sangre / linfa revestimiento sangre / linfa revestimiento Virus Bacterias Shigella spp Listeria spp Protozoarios Bacterias Salmonella spp Legionella spp Micobacterium spp Protozoarios Trypanosoma spp Leishmania spp Virus (fase extracelular) Bacterias Parásitos (helmintos) Virus (fase extracelular) Bacterias Helicobacter pylori Streptococcus spp Pseudomonas Parásitos (helmintos)

8 RESPUESTA INMUNE Resultado de dos estrategias diferentes Respuesta inmune innata Respuesta inmune adaptativa

9 9 Cilias Bajo pH y comensales en la vagina Epitelios Epitelios de revestimiento: respiratorio digestivo génito-urinario Lisozima en lágrimas y otras secreciones comensales Piel (1,5-2m 2 ) (barrera física) Mucosas (400m 2 ) Mucus Glicocálix Péptidos antimicrobianos Barreras físicas y bioquímicas controlan el ingreso de patógenos 9

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11 11 Barreras físicas y bioquímicas controlan el ingreso de patógenos 11

12 12 Epidermis: epitelio pavimentoso estratificado. - Queratinocitos: queratina, IL-1, IL-6, IL-7, IL-8, IL-10, IL-12, IL-15, IL- 18, IL-20, TNF- y quemoquinas. - Células de Langerhans: alta capacidad endocítica, posee receptores para muchos componentes bacterianos como LPS, flagelina, DNA y RNA viral y receptores para IL-1 y TNF-. Barreras físicas y bioquímicas controlan el ingreso de patógenos 12 Las mucosas Las superficie de las mucosas es equivalente a una cancha de tenis. A diferencia de la piel esta capa es más fina y esta especializada en intercambiar nutriente y compuestos de descarte, lo cual la hace más susceptible a ser invadida por patógenos. Características del epitelio de las mucosas * Continuidad epitelial. * Secreción de moco: mucina, secreción continua, permeabilidad selectiva, vida media corta. * Alta velocidad de recambio.

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15 15 La inmunidad innata controla y/o limita el progreso de la infección e instruye a la inmunidad adaptativa Mecanismos efectores Mecanismos efectores MEMORIA Reinfección HORAS DIAS - SEMANAS PROTECCION INFLAMACIONINFLAMACION Infección RESPUESTA INNATA RESPUESTA ADAPTATIVA ó ADQUIRIDA

16 16 Distintas células generadas a partir de un precursor común en la médula ósea participan en el funcionamiento del sistema inmune Progenitor linfoide Progenitor mieloide Progenitor eritroide Célula madre hematopoiética 45-75% 0-5% 0-3% 5-11% 16-46% 2-3% Además de estas, otras células, como las endoteliales participan en el funcionamiento del SI Tejidos mastocitos macrófagos célula dendríticas Sangre

17 17 La actividad y diferenciación de las células del sistema inmune está coordinada por la acción de citoquinas Citoquinas: son proteínas secretadas por las células del SI (y otras células) como forma de enviar señales a otras células y regular su actividad; muchas se denominan interleuquinas (IL-1, IL-2, etc). Una subfamilia de citoquinas, tienen como función principal el dirigir la migración celular, en esos casos hablamos de quemoquinas. IL-8 (quemoquina) Capilar sanguíneo TNF (citoquina) foco infeccioso macrófago

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20 20 INMUNIDAD INNATA INMUNIDAD ADAPTATIVA - Barreras naturales (piel y mucosas) - Neutrófilos - Eosinófilos - Basófilos - Mastocitos - Monocitos y macrófagos - Células NK - Mediadores humorales: complemento, proteínas de fase aguda, interferones. Células dendríticas - LT - LB

21 21 Inmunidad innata y adaptativa: dos manera diferentes de reconocer a los patógenos

22 22 ¿QUÉ ES LO QUE RECONOCEN? INMUNIDAD ADAPTATIVA Patrones moleculares asociados a patógenos (PAMPs) Epitopes antigénicos INMUNIDAD INNATA

23 23 Estrategia de reconocimiento del sistema inmune innato: PAMPs El sistema inmune innato funciona sobre la base de receptores de membrana o solubles que están codificados en el DNA de la línea germinal y que evolucionaron para reconocer estructuras de patógenos altamente conservadas (PAMPs: Patogen-Associated Molecular Patterns ). Estos receptores se denominan (PRRs: Pattern Recognition Receptors). Lipopolisacárido (LPS) Gram negativo Gram positivo Péptidoglicanos Acido teicóico Fosfolípidos (bicapa lipídica) Flagelina (proteína) Pared bacteriana Pared de levadura DNA no metilado RNA doble hebra Ac. Nucleicos virales

24 24 LPS Péptidoglicano Ácido lipoteicoico Motivos CpG no metilados (DNA) RNA doble cadena Arreglos de manosa y/o fucosa presentes en glicoproteínas - Son expresados por los microorganismos pero no por sus hospedadores. - Son esenciales para la sobrevida o patogenicidad del microorganismo. - Son estructuras expresadas por diferentes tipos de microorganismos.

25 25 El reconocimiento de productos derivados del daño celular o de la matriz celular (DAMPs) también contribuye al inicio y finalización de la respuesta inmune Receptores para DAMPs citoquinas, quemoquinas péptidos antimicrobianos, otros INFLAMACIÓN necrosis agresión DAMPs (Damage associated molecular patterns) Heath shock proteins (Hsp) DNA ATP, Adenosina ácido úrico ácido hialurónico matriz extracelular

26 26 El reconocimiento de PAMPs da lugar al inicio de la respuesta inmune patógeno PAMPs RRPs de membrana RRPs solubles fagocitosis citoquinas, quemoquinas péptidos antimicrobianos, otros INFLAMACIÓN Célula propia especializada (macrófago por ej.)

27 27 LOS LT Y LB RECONOCEN EPITOPES ANTIGÉNICOS Proteína gp120 del HIV

28 RECEPTORES DE RECONOCIMIENTO DE PATRONES Y RECEPTORES ANTIGÉNICOS 28 Reconoce motivos compartidos PAMPs Un centenar de RRPs Inmunidad adaptativa Reconoce motivos singulares (epitopes ) Un centenar de millones de receptores antigénicos Inmunidad innata

29 UN MISMO PATÓGENO PUEDE SER RECONOCIDO POR VARIOS RRP 29

30 30 SISTEMA INMUNE INNATO: Principio de funcionamiento Patógenos Reconocimiento y Activación Funciones efectoras INFLAMACIÓN Proceso por el cual se reclutan células y componentes solubles que refuerzan los mecanismos efectores que eliminan la infección Proceso que dispara y condiciona la respuesta inmune adaptativa Opsoninas Fagocitosis Producción de sustancias antimicrobianas Activación de Sistema Complemento Defensinas, Lisozima 30

31 31 Inflamación 31

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35 Vías de activación del sistema complemento El complemento se puede activar mediante 3 vías diferentes 35

36 36 sangre tejidos E-selectina P-selectina proteoglicano + quimioquina ICAM-1 2-integrina receptor de quimioquina ligando de selectina bacterias DCs/macrófagos / mastocitos activación endotelial TNF IL1 quimioquinas endotelio RODAMIENTO ACTIVACIÓN ADHESIÓN FUERTE TRASVASACIÓN QUIMIOTAXIS La inflamación media el reclutamiento de los leucocitos de la sangre al sitio de la infección

37 37 La inflamación media el drenaje a los ganglios del líquido y las células que se acumulan en el sitio de la infecciónAntígeno

38 38 La arquitectura del sistema inmune es crítica para que las células y componentes solubles actúen en forma coordinada epitelio Reclutamiento de células (ej, neutrófilos) Vaso linfático Capilar sanguíneo antígeno Célula dendrítica Flujo hacia el ganglio Foco inflamatorio

39 39 Infección en Tejido periférico Ganglios linfáticos próximos Las células efectoras generadas salen del ganglio por vía linfática y llegan al sitio de infección por vía sanguínea RESPUESTA INNATA INFLAMACIÓN RESPUESTA ADAPTATIVA

40 Receptores de reconocimiento de la inmunidad adquirida 40 BCR (LB) TCR (LT) Centenares de millones de receptores diferentes

41 UNA ESTRATEGIA ÚNICA PARA GENERAR DIVERSIDAD 41 Recombinación somática de los genes de inmunoglobulinas Recombinación somática de los genes de que codifican para el TCR Órganos linfoides primarios

42 CÉLULAS DE LA RESPUESTA ADAPTATIVA 42 LTH1 LTFH LTH2 LTH17 LTreg citotoxicidad y producción de citoquinas LB anticuerpos LTCD4+ LTCD8+

43 UN DESAFÍO CENTRAL PARA LA INMUNIDAD INNATA 43 Decodificar las propiedades del patógeno e inducir un perfil adecuado de respuesta inmune adaptativa: diferentes perfiles T CD4+ Las células dendríticas orientan el curso de la inmunidad adaptativa al decidir el perfil en el cual activarán a los linfocitos T CD4+

44 LA RESPUESTA ADAPTATIVA TIENE MEMORIA Presencia de anticuerpos en individuos vacunados contra viruela y poliomelitis por más de 50 años Una respuesta diferente en cantidad y calidad más rápida y eficiente

45 LAS INMUNOGLOBULINAS O ANTICUERPOS 45

46 FUNCIÓN DE LAS INMUNOGLOBULINAS 46

47 47 InnataAdaptativa Características Especificidadestructuras microbianas compartidas y propias alteradas motivos muy diversos Diversidadlimitadamuy extendida Memorianosi Discriminación propio-no propio si, perfectasi, imperfecta Velocidad de reacciónrápida (horas)lenta ( días a semanas) Calidad de la respuestaconstantemejora con el tiempo Componentes Barreras físicas y químicaspiel, epitelio de mucosas, HCl.linfocitos epiteliales, anticuerpos secretados en mucosa. Proteínas séricascomplementoanticuerpos Célulasmacrófagos, neutrófilos, NK, NKT, células dendríticas LT y LB


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