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Foro de Investigación Expresión de genes de respuesta inflamatoria en la Nefropatía Diabética Juan F. Navarro Hospital Universitario Nuestra Señora de.

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1 Foro de Investigación Expresión de genes de respuesta inflamatoria en la Nefropatía Diabética Juan F. Navarro Hospital Universitario Nuestra Señora de Candelaria Santa Cruz de Tenerife

2 Inflamación y Diabetes tipo 2 ¿Marcador de riesgo o Factor de riesgo?

3 ControlsDiabetics Navarro et al. Am J Kidney Dis 2003 P<0.001 CRP TNFa CRP Inflammation and type 2 diabetes

4 John C. Pickup Diabetes Care 2004

5 What about inflammation on diabetic compliactions?

6 Role of Neuropoietic Cytokines in Development and Progression of Diabetic Polyneuropathy: From Glucose Metabolism to Neurodegeneration D.S. Skundric and R.P. Lisak. Department of Neurology, Division of Neuroimmunology, and Department of Immunology and Microbiology, Wayne State University School of Medicine, Detroit Medical Centre, Detroit, Michigan, USA Exp Diabesity Res 2003; 4: Abstract: Diabetic neuropathy develops as a result of hyperglycemia-induced local metabolic and microvascular changes in both type I and type II diabetes mellitus. Diabetic neuropathy shows slower impulse conduction, axonal degeneration, and impaired regeneration. Diabetic neuropathy affects peripheral, central, and visceral sensorimotor and motor nerves, causing improper locomotor and visceral organ dysfunctions. The pathogenesis of diabetic neuropathy is complex and involves multiple pathways. Lack of success in preventing neuropathy, even with successful treatment of hyperglycemia, suggests the presence of early mediators between hyperglycemia-induced metabolic and enzymatic changes and functional and structural properties of Schwann cells (SCs) and axons. It is feasible that once activated, such mediators can act independently of the initial metabolic stimulus to modulate SC-axonal communication. Neuropoietic cytokines, including interleukin-1 (IL-1), interleukin-6 (IL-6), leukemia inhibitory factor (LIF), ciliary neurotrophic factor (CNTF), tumor necrosis factor alpha (TNF- ), and transforming growth factor beta (TGF-g), exhibit pleiotrophic effects on homeostasis of glia and neurons in central, peripheral, and autonomic nervous system. These cytokines are produced locally by resident and infiltrating macrophages, lymphocytes, mast cells, SCs, fibroblasts, and sensory neurons. Metabolic changes induced by hyperglycemia lead to dysregulation of cytokine control. Moreover, their regulatory roles in nerve degeneration and regeneration may potentially be utilized for the prevention and/or therapy of diabetic neuropathy.

7 The FASEB Journal Express Article doi: /fj fje A central role for inflammation in the pathogenesis of diabetic retinopathy Joussen AM, Poulaki V, Le ML, Koizumi K, Esser C, Janicki H, Schraermeyer U, Kociok N, Fauser S, Kirchhof B, Kern TS, Adamis AP.

8

9 Normal kidneyDiabetic kidney CD68+ macrophages Chow et al. NDT 2004

10 Figure 1. Monocyte chemoattractant protein-1 expression in diabetic rats * * * p < 0.05 Kato et al. Kidney Int 1999

11 r = 0.83 p = NF- B (dens/mm) 2 Proteinuria (g/24h) NF-κB Mezzano et al. NDT, 2004 Tubular NF-kB activation in human DN

12 CYTOKINE NETWORK

13 Basal glomerular membranes induce TNF and IL-1 synthesis in macrophage cultures Hasegawa et al. KI 1991 Control Diabetic

14 Citotoxicidad directa Inducción de apoptosis Contracción celular Efectos proliferativos Producción y acúmulo de matriz extracelular Engrosamiento de membranas basales glomerulares Alteraciones de la microcirculación glomerular Alteraciones de la barrera de permeabilidad glomerular Estímulos para la producción de factores quimiotácticos y de crecimiento, moléculas de adhesión y mediadores inflamatorios Retención de sodio Hipertrofia renal Acciones de las citoquinas proinflamatorias a nivel renal

15 Am J Kidney Dis 1999 TNF and proteinuria in Diabetic Nephropathy

16 EXPRESIÓN DE GENES DE RESPUESTA INFLAMATORIA EN LA NEFROPATÍA DIABÉTICA Juan F. Navarro Félix Claverie Carmen Mora Candelaria León Antonio Perera Francisco Milena

17 OBJETIVOS 1.Estudiar la expresión de citoquinas proinflamatorias (TNF, IL-1, IL-6) en el riñón diabético. 2.Establecer posibles correlaciones fisiopatológicas. 3.Analizar potenciales implicaciones terapéuticas.

18 Animales control Animales diabéticos (estreptozotocina) 8 sem. Factor de necrosis tumoral Interleukina-1 Interleukina-6 Inflamación y Nefropatía Diabética

19 Figure 1. p < Peso renal *

20 Figure 1. p < Excreción urinaria de albúmina

21 Urinary excretion of pro-inflammatory cytokines * * * * p < 0.001

22 Figure 1. Renal expression of proinflammatory cytokine genes Control Diabetes TNF IL-1IL-6

23 * P < 0.05 * * * Renal expression of proinflammatory cytokines

24 Figure 1. Implicaciones fisiopatológicas Expresión vs excreción urinaria TNF r = 0.84, p<0.01 IL-1r = 0.88, p<0.01 IL-6r= 0.78, p<0.01

25 Figure 1. Implicaciones fisiopatológicas Peso renal Expresión TNF r = 0.72, p=0.01 Excreción urinaria TNF r = 0.59, p=0.06 Excreción urinaria de albúmina Expresión TNF r = 0.76, p<0.05 Excreción urinaria TNF r = 0.70, p=0.052

26 * p<0.01, ** p<0.001 versus Pre-DM ** * ** Días tras inducción de la DM TNF-alfa urinario (pg/mL) Kalantarina et al. KI 2003 Implicaciones del TNF-alfa Albuminuria ( g/min) * * p<0.05 versus Pre-DM

27

28 Inflammatory parameters vs Urinary albumin excretion r = 0.69, p < 0.001r = 0.71, p < C-reactive protein vs Albuminuria Urinary TNF- vs Albuminuria Navarro et al. Am J Kidney Dis 2003

29 Duration of diabetesp < C-reactive proteinp < Urinary TNF- p < Glycated hemoglobinp < 0.05 R 2 = 0.73, p < Navarro et al. Am J Kidney Dis 2003 Inflammatory parameters vs Urinary albumin excretion Multiple regression analysis

30 Animales control Animales diabéticos + Pentoxifilina 8 sem. Inflamación y Nefropatía Diabética Animales diabéticos (estreptozotocina) 8 sem. Animales diabéticos + Enalapril 8 sem.

31 Urinary excretion of pro-inflammatory cytokines * * * * p < 0.001

32 * p<0.05 # p<0.05 vs Control * * * Renal expression of proinflammatory cytokines #

33 Figure 1. p < Peso renal (g) NS vs Control

34 Figure 1. p < Excreción urinaria de albúmina (mg/día) NS vs Control

35 The Role of Inflammation as a Pathogenic Factor in the Development of Renal Disease in Diabetes Carmen Mora, MD, and Juan F. Navarro, MD Servicio de Nefrología, Hospital Universitario Nuestra Señora de Candelaria Santa Cruz de Tenerife, Spain. Current Diabetes Reports 2005 Current Science Inc. ISSN 1534–4827 Copyright © 2005 by Current Science Inc. TNF IL-1IL-6 DMControlDMControlDMControl CONCLUSIONES-REFLEXIONES

36

37 Implications for Diabetic Nephropathy CONCLUSIONES-REFLEXIONES

38 38 RENAAL CONCLUSIONES-REFLEXIONES Circulation 2004;110:

39 CONCLUSIONES-REFLEXIONES

40

41 Pentoxifylline Tumor necrosis factor- CONCLUSIONES-REFLEXIONES

42 Excreción urinaria de albúmina (mg/day) p<0.001 PentoxifilinaControl Pentoxifilina en Nefropatía Diabética NS

43 Pentoxifilina en Nefropatía Diabética p < 0.01 PentoxifilinaControl Factor de necrosis tumoral- (niveles urinarios, pg/ml) NS

44 Pentoxifilina en Nefropatía Diabética

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