! ! !. Pedro Aljama Hospital Universitario Reina Sofía Córdoba Relevancia del transporte convectivo.

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2 Pedro Aljama Hospital Universitario Reina Sofía Córdoba Relevancia del transporte convectivo

3 ¿ Son superiores las técnicas de HD que incluyen transporte convectivo a las convencionales ? El transporte convectivo incrementa significativamente los aclaramientos de solutos. Las técnicas convectivas deberían ofrecer mejores resultados clínicos.

4 HDF en línea, 2005

5 Material sesión de diálisis: - Membranas - Filtros de monitores - Líneas de infusión - Desinfecciones adicionales Planta de tratamiento de agua: - Estudios bacteriológicos del agua - Estudios de endotoxinas del agua - Desinfecciones de la unidad de tratamiento - Desinfecciones del anillo de distribución Coste extra = 8 - 12 HD de alto flujo 15 - 22 HD de bajo flujo Beerenhout CH et al. Nephrol Dial Transplant 17: 2065-2070, 2002 Economía de la HDF en línea

6 Economía de la terapia ONLINEplus t = 4:00 h Qsub/pre: 200 ml/min Qsub/post: 100 ml/min Qb: 400 ml/min Costos promedio fungibles y bolsas HDF Estándar Lactato HDF Estándar Bicarbonato ONLINEplus Predilución (Volumen total: 48L) 60 120 4-12 Postdilución: (Volumen total: 24L) 30 60 3-6 Fuente: FMC, España ® ®

7 ¿ Que motivos impiden el desarrollo clínico de las técnicas de transporte convectivo: HDF en línea ? Dos problemas fundamentales: - Escaso nivel de evidencia científica demostrando superioridad (o no inferioridad) de la HDF vs. la HD - Dificultades para llevar a cabo estudios adecuados: ¿ Que tipo de estudios son realmente necesarios ?

8 MORTALIDAD HD convencional vs. técnicas convectivas Estabilidad cardiovascular β 2 -Microglobulina Solutos protein bound Anemia Estrés oxidativo Inflamación Morbilidad cardiovascular Malnutrición Calidad de vida Control hipertensión Mediadores biocompatibilidad Dislipemia Amiloidosis Función renal residual Nivel de evidencia inconsistente y/o escaso !

9 Locatelli F et al. Kidney Int 55: 286-293, 1999 Data from the Lombardy Registry p = 0.03 Relative Risk for CTS Surgery Dialysis membrane and the risk of carpal tunnel syndrome Relative Risk for CTS Surgery 0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 HDHDF, HF

10 Lonnemann G et al. J Am Soc Nephrol 13: 72-77, 2002 Dialysate quality and the incidence of carpal tunnel syndrome ultra-pure dialysate (Dusseldorf) 12111098765432113 10 20 30 40 50 60 70 80 0 ultra-pure dialysate (Marseille) standard dialysate (Marseille) CTS, cumulative incidence (%) Years of treatment

11 Log Rank; p = 0.045 Supervivencia en función de la permeabilidad del dializador ajustado para Kt/V 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 2 4 6 810 años Probabilidad de supervivencia LF HF Kt/V <1.2 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 2 4 6 810 años Kt/V >1.2 LF HF Rodriguez-Benot A et al NEFROLOGIA 20 (Supl 4): 51A, 2000

12 0,10,30,50,71,01,52,05,020,0 Acceso temporal Portador catéter Insuf. cardíaca PCR >5mg/L Prótesis vascular Vasc. periférica C. Isquémica Diabetes Sexo (hombre) Edad (años) PTH (pg/mL) Albúmina (0,1g/dL) nPCR (g/kg/día) Qb (25ml) Kt/V (0,1U) IECAS/ARAII Estatinas HTA Hb (1g/dL) Membrana HF Rodriguez-Benot A et al. NEFROLOGIA 23 (Supl 6): 53A, 2003 Riesgo relativo de muerte. Análisis de Cox Enfermos incidentes en Andalucía 2002-2003, n=1.093

13 Risk of death in patients treated with convective treatments Hornberger et al. (1992) Koda et al. (1997) Locatelli et al. (1999) Leypoldt et al. (1999) Woods et al. (2000) Port et al. (2001) Eknoyan et al. (2002) Retr. Prosp. Retr. Prosp. -90-80-70-60-50-40-30-20-10010 Difference (%) p<0.001 p<0.05 p=n.s. p<0.0001 p=0.019 p=0.04 p=n.s. Chaveau et al. (2005) Prosp. p=0.01 Locatelli F. Hemodial Int 2005, in press

14 Sólo 18 estudios randomizados con 588 enfermos Muestras pequeñas, métodos suboptimos y seguimiento corto No es posible recomendar una modalidad de tratamiento No evidencia suficiente para indicar que la HD es la más barata Al final, sólo quedan 2 trabajos para estudio de la mortalidad 1672 referencias: completas 78 incluídas 18

15 Sólo 18 estudios randomizados con 588 enfermos Muestras pequeñas, métodos suboptimos y seguimiento corto No es posible recomendar una modalidad de tratamiento No evidencia suficiente para indicar que la HD es la más barata Al final, sólo quedan 2 trabajos para estudio de la mortalidad 1672 referencias: completas 78 incluídas 18 Un RCT adecuado y correcto requiere 900 enfermos (450/brazo) y 2 años; para diferenciar 5 % mortalidad Muy importante: incluir enfermos de alto riesgo

16 Rabindranath KS et al. Am J Kidney Dis 45: 437-447, 2005 Meta-analytical comparison of the effect of different RRT modalities on all-cause mortality

17 … Why, on the basis of available information as analyzed by Rabindranath et al 22, would any prospective patient with ESRD agree to be on HDF rather than HD therapy after learning that patients on HDF therapy showed significant higher mortality than those on HD therapy... Friedman EA. Am J Kidney Diseases, 45: 603-606, 2005

18 Blood Purification Controversies and Issues in Hemodiafiltration Therapy Nguyen Khoa Man INSERM U507, Dept of Nephrology, Hospital Nacker, Paris Keynote Lecture Blood Purif 2004; 22(suppl2):2-7

19 Summary and conclusion … Analysis of advantages and drawbacks of high-flux hemodialysis and hemodiafiltration does not support that hemodiafiltration with high-infusion flow rate offers the best renal replacement therapy option for end-stage renal disease patients. On-line hemodiafiltration can neither be a gold standard nor a top therapy … Man NK. Blood Purif 22 (suppl 2): 2-7, 2004

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22 Prevalent patients treated between July 1, 2003 and June 30, 2004 in 56 clinics. n (HD=2170, HDF=394) The Czech Republic, Hungary, Italy and the UK were considered (HD=2170, HDF=394) Only patients with an average eKt/V >1.20 on 3 or more sessions/week were considered. European Clinical Database: EuCliD (FMC) Jirka T et al. Nephrol Dial Transplant 20 (Suppl 5): 18A, 2005

23 Unadjusted Mortality p = 0.004 0 2 4 6 8 10 12 HDF HD Deaths (%) p=0.004 European Clinical Database: EuCliD (FMC) Jirka T et al. Nephrol Dial Transplant 20 (Suppl 5): 18A, 2005

24 ** ** Comorbids: diabetes, malignancy, heart failure, peripheral arterial disease, etc. 35 % RR European Clinical Database: EuCliD (FMC) Jirka T et al. Nephrol Dial Transplant 20 (Suppl 5): 18A, 2005

25 HD vs. HDF: The DOPPS Study Patients: 4,504 Patients from 5 European Countries (France, Spain, Germany, Italy, UK) followed-up from 1998 to 2001. Age, gender, race, 14 comorbids and time on dialysis were compared using logistic regression. Cox proportional hazard regression was used to assess the difference in mortality risk between convective treatment and standard HD. Canaud B et al. J Am Soc Nephrol 14: 31A, 2003

26 HD vs. HDF: Crude Death Rates Deaths / 100 Patient Years 718 Deaths 5,055 Patient Years 389 Patient Years 65 Deaths 0 3 6 9 12 15 18 HD HDF 718 Deaths 5,055 Patient Years 65 Deaths 389 Patient Years Canaud B et al. J Am Soc Nephrol 14: 31A, 2003 14.3 11.8

27 HD vs. HDF: Adjusted Risk of Mortality Relative Risk HD HDF p=0.33p=0.37 p=0.02 1.00 0.88 0.77 0.87 0 0.4 0.8 1.2 UnadjustedDemographics & Comorbidities Demographics, Comorbidities, and Kt/V Canaud B et al. J Am Soc Nephrol 14: 31A, 2003

28 Canaud B et al. Kidney Int 2005 (Submitted) Table 2: Crude patient characteristics by dialysis type (mean or %) MeasureLow-Efficiency HDF* (n=156)High-Efficiency HDF* (n=97)Low-Flux HD (n=1,366)High-Flux HD (n=546) Characteristic Age (years)61.863.560.458.5 Male (%)57.166.055.758.0 Time on dialysis (years)7.05.24.75.5 5.2 6.8 5.5 4.7 Years on dialysis 58.055.766.057.1 Male (%) 58.5 60.463.561.8 Age (years) 147 116 546 1,366 n Low-efficiency HDF includes replacements of 5 to 14 liters, High-efficiency HDF includes replacement of 15 to 24 liters. Low Flux HD HD High Flux HD HD Low Efficiency HDF High Efficiency HDF * * p<0.05 vs. low-flux HD, adjusts for country and accounts for facility clustering * HD vs. HDF Study

29 4 8 12 Low Flux HD High Flux HD Low Efficiency HDF High Efficiency HDF 16 Canaud B et al. Kidney Int 2005 (Submitted) Deaths / 100 Patient Years 12.8 12.7 12.6 8.9 p<0.02 0 15-25 Liters5-14 Liters HD vs. HDF Study: crude death rates

30 Relative Risk refp=0.83 p=0.01 1.00 1.03 0.93 0.65 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 Low Flux HD High Flux HD Low Efficiency HDF High Efficiency HDF p=0.68 Canaud B et al. Kidney Int 2005 (Submitted) HD vs. HDF Study: relative risk of mortality * 15-25 Liters5-14 Liters

31 ref p=0.01 0.4 0.8 1.2 Low Flux HD High Flux HD Low Efficiency HDF High Efficiency HDF 1.6 Canaud B et al. Kidney Int 2005 (Submitted) 0 1.33 1.35 1.37 1.44 p<0.03 15-25 Liters5-14 Liters HD vs. HDF Study: dialysis dose (Kt/V)

32 0 10 20 30 40 50 -3 03691215182124 HD HDF Predialysis β 2 -Microglobulin levels Wizemann V et al, Nephrol Dial Transplant 15 (Suppl 1): 43-48, 2000 tHD 4.5hr matched Kt/V = 1.8 Polysulfone membrane Serum β 2 -M, mg/L Randomization Time, months

33 β 2 -Microglubulin removal and infusion volume in HDF Lin CL et al. Blood Purif 19: 301-307, 2001

34 Predialysis β 2 -Microglobulin concentration is associated with a risk of mortality 1.0 1.7 1.6 1.4 1.2 0.2 0.6 1.0 1.4 1.8 27.527.5-3535-42.542.5-50>50 Relative risk of death Leypoldt JK and Eknoyan G. HEMO-Study Revisited, ASN 2004 Pre-HD β 2 -M, mg/L

35 Pre HDF Post HDF 1 : p-cresol IS : internal standard

36 Meyer TW et al. J Am Soc Nephrol 15: 1927-1935, 2004

37 Bammens B et al. Am J Kidney Dis 44: 278-285, 2004 Total solute removal (TSR) and dialytic clearance (CI)

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39 Prospective, Multicentre, Randomized Study Two groups on-line HDF versus HD-HF 600 ESRD patients (prevalent) HD High-Flux (n = 300) On-line HDF High-Efficiency (n = 300) Randomization French study design Ministry of Health and B Canaud et al., 2004

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42 HDF-OL HD-HF HD-HF HDF-OL HD-HF 2 meses 4 meses 4 meses Esquema del estudio Isabel Berdud et al. FIS expediente 03/10053 (evaluación tecnología tanitaria) HF-80-S Randomización

43 Parámetros del estudio Parámetros nutricionales (bioimpedancia y antropométricos) Calidad de vida ( PECVEC y SF-36) Prescripción de fármacos Relación coste - beneficio Estabilidad cardiovascular Parámetros diálisis adecuada Metabolismo fosfocálcico Anemia y eritropoyetina Perfil de IL intracelulares (pro- y anti-inflamatorias) PCR Homocisteína β2-microglobulina Isabel Berdud et al. FIS expediente 03/10053 (evaluación tecnología sanitaria)

44 HD-HF HDF-OL p eKt/V 1,42 0,2 1,44 0,2 ns URR 74,19 5,974,98 5,2 ns TAC 91,87 23,6 86,20 15,2 ns PCRn 1,20 0,2 1,17 0,2 ns Isabel Berdud et al. FIS expediente 03/10053 (evaluación tecnología sanitaria) Se seleccionaron y aceptaron 35 enfermos Se incluyeron 31 Completaron el estudio 24

45 PCR 5,6 ± 5,2 7,3 ± 10,2 ns HD-HF HDF-OL p 2 – MG 26,8 ± 4,9 20,8 ± 4,9 < 0,001 Isabel Berdud et al. FIS expediente 03/10053 (evaluación tecnología sanitaria)HD-HFHDF-OL p HEMOGLOBINA 11,9 ± 1,011,9 ± 1,4ns FERRITINA 441,6 ± 162,3 468,2 ± 191,4ns HIERO IV 2,0 ± 1,7 1,9 ± 1,8ns DARBEPOETINA 35,8 ± 18,9 37,2 ± 19,7ns ERITROPOYETINA 9500 ± 6410,9 11500 ± 5822,3ns

46 10 20 30 40 CONTROL HD-HF HDF-OL * 5 15 25 35 * 5 15 25 35 45 * IL-1β TNF-α 0 0,2 0,4 0,6 0,8 1 * IL-10 IL-10 / IL-12 Isabel Berdud et al. FIS expediente 03/10053 (evaluación tecnología sanitaria) Expresión intracelular de citoquinas % % %

47 HDF HD A B A B Inflammation in HD vs. HDF HD HDF B A B A Randomización 4 months 4 months HF-80-S

48 20.9±2.5 20.6±2.8 4.0±5.0 5.2±6.2 4.7±5.9 7.2±9.7 5.4±4.5 HDF n=22 4 months HDF n=13 4 months HD n=19 4 months HD n=6 4 months A B A B CRP (mean, mgr/l) UF (mean l/session) CRP (median, mgr/l) 2.15 3.1 2.2 3.2 6.3 High Flux HD n= 28 Inflammation in HD vs. HDF

49 CD16 CD14 CD14+/CD16+ CD14++/CD16- IL-1IL-4IL-6TNFIL-10 % Positive cells Ramirez R et al, Am J Kidney Dis 45: 353-359, 2005 % Positive cells IL-1IL-4IL-6TNFIL-10 Inflammation in HD vs. HDF

50 18.7±0.9 n=6 18.5±2.3 * n=31 11.8±2.9 n=26 19.1±2.8 * n=22 12,6±2.3 n=17 * p< 0.05 0 20 40 HD HDFHDHDFHD A B A B CD14+/CD16+ HDF HD Percent of positive cells CD14+/CD16+ monocytes in HD vs. HDF 30 10

51 80.7±4.5 n=31 87.8±3.9 n=26 79.9±3.2 n=22 89,6±2.9 n=17 79.7±2.3 n=6 Percent of positive cells 0 20 40 60 80 100 HD HDFHDHDFHD A B A B CD14++/CD16- CD14++/CD16- monocytes in HD vs. HDF HDF HD

52 MORTALIDAD Estabilidad cardiovascular β 2 -Microglobulina Solutos protein bound Anemia Estrés oxidativo Inflamación Morbilidad cardiovascular Malnutrición Calidad de vida Control hipertensión Mediadores biocompatibilidad Dislipemia Amiloidosis Función renal residual HD convencional vs. técnicas convectivas ¿ Qué nivel de evidencia ?

53 Inflamación Stress oxidativo Disfunción endotelial Calcificación vascular Anemia Dislipemia Amiloidosis Homocisteina Resistencia a la insulina Malnutrición Activación simpática Hipertensión Enfermedad cardiovascular / mortalidad en hemodiálisis Hipertrofia ventricular izqda AGEs

54 INFLAMACION Stress oxidativo Disfunción endotelial Enfermedad cardiovascular / mortalidad en hemodiálisis