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Papel de los ARA II como alternativa renoprotectora en Nefropatías no Diabéticas. Pedro Aranda. Servicio Nefrología. Unidad Riesgo Vascular. Hospital Regional.

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1 Papel de los ARA II como alternativa renoprotectora en Nefropatías no Diabéticas. Pedro Aranda. Servicio Nefrología. Unidad Riesgo Vascular. Hospital Regional Universitario Carlos Haya. Málaga.

2 ROLE OF ANG II IN FINAL PATWAY FOR PROGRESSION CRF PRIMARY / SECONDARY RENAL DISEASE PGc PGc SNGFR SNGFR MECHANICAL STRESS OXIDATIVE STRESS ALDOSTERONEPROTEINURIA NF- B ACTIVACTION NEPHRONLOSSANG.II TGF-ß CTGFCHEMOTACTICFACTORS MACROPHAGEINFILTRATION SECONDARYFSGS AND TIF MESANGIAL CELL PROLIFERATION PAI-1 PAI-1 FSGS: Focal Segmental GS; TIF : Tubulo-Intersticial fibrosis Brenner. Kidney Int.2003;64:1163

3 Potential beneficial effects of RAS blockade in patients with CKD Renal Protection Metabolic Protection Cardiovascular Protection

4 Opciones terapéuticas de bloqueo del SRA en renoprotección IECAs en dosis altas. ARA II en dosis altas. Combinación de IECAs y ARA II en dosis altas. IECAs / ARA II más Antagonistas de la Aldosterona (Sòlo en el caso de función renal normal). Inhibidores de la renina ?

5 Justificación. Experiencias clínicas.

6 RENOPROTECCIÓN: IECAs vs ARA II. CUESTIONES ABIERTAS 1.Existe variabilidad inter e intraindividual tanto en la respuesta antihipertensiva como en la reducción de la proteinuria con IECAs y ARA II. 2.Existen diferencias farmacológicas entre ambos grupos que pueden influir en el grado de renoprotección, asi como en el manejo terapéutico de los pacientes. 3.Las dosis óptimas renoprotectoras de IECAs y ARA II no están definidas.

7 VARIABILIDAD EN RESPUESTA ANTIHIPERTENSIVA A IECAS/ ARA II Aunque de forma cuantitativa reducen de forma similar la PA; sin embargo, intraindividualmente la respuesta antihipertensiva sólo es predecible en 66%. 1/3 pacientes responde más a IECAs, otro lo hace con mayor intensidad a ARA II, y el resto responde por igual a ambos grupos. ¿Selección Farmacogenómica? No hay sinergismo antihipertensivo con la combinación, sólo efecto aditivo ligero. Stergion et al Am. J. Hypertens. 2001

8 IDDM NDRD delta Proteinuria on losartan 100 mg (% change from pretreatment) delta Proteinuria on enalapril 10 mg (% change from pretreatment) Intra-individual comparison of antiproteinuric effect of ACEi vs AIIA Bos H et al; Kidney Int 2000; 57: S32-S37.

9 RENOPROTECCIÓN: IECAs vs ARA II. CUESTIONES ABIERTAS 1.Existe variabilidad inter e intraindividual tanto en la respuesta antihipertensiva como en la reducción de la proteinuria con IECAs y ARA II. 2.Existen diferencias farmacológicas entre ambos grupos que pueden influir en el grado de renoprotección, asi como en el manejo terapéutico de los pacientes. 3.Las dosis óptimas renoprotectoras de IECAs y ARA II no están definidas.

10 Activación SRA Tisular Renal: Complejidad funcional de sus componentes Efectos fisiopatológicos dependen sobretodo de la activación del rAT 1. Controversias up-regulation del rAT 2. Más beneficios que perjuicios. Relevancia vias alternativas (Quimasa) en producción de Ang II renal. Distribución renal receptores AT 1 y de ECA Importancia del Escape de Ang II y Aldosterona. Papel péptidos alternativos de metabolización de Ang. II (Ang. III ( Aldos.), Ang IV ( expresión PAI1 turnover matrix celular fibrosis renal), y Ang. (1,7) ( Down-regulation rAT 1 ).

11 Vasoconstriction Cell Aldosterone SYMPATHETIC growth release ACTIVATION RAAS PATHWAYS AND BLOCKERS Angiotensinogen Angiotensin I Angiotensin II AT 1 -receptor Non-ACE pathways Cathepsin G t-PA Chymase CAGE Renin ACE Bradykinin Inactive fragments ACE pathways AT1 Blockers ACE Inhibitors Blockers Matrix formation Salt-water retention Aldo Blockers Modified from N. Hollenberg AT2-r

12 AT 2 Receptors: Renoprotective effects. AT 1 receptor antagonists increase AT 2 expression (1) AT 2 receptors are protective in ischeamic renal injuries. (2). In cortical renal circulation, AT 2- r activation contributes to blood flow autoregulation, counteracting the EA vasodilatation mediated by AT 1 receptors blockade, via NO, BK & cGMP (3) AT 2 receptor activation decreases TGFβ & PDGF in mice with 5/6 nephrectomy (Antifibrotic & antipro- liferative effects) (4) (1)Vazquez E et al. Am. J. Phisyol. Renal 2004, 228:F207 – 213. (2)Siragy & Carey Hypertension 1999,33:1237 – (3)Carey R. Hypertension 2005,45:840 – 845. (4)Hashimoto et al. Am.J. Physiol. Renal 2003,286:F816 –825

13 IMPORTANCIA ACTIVACIÓN rAT2 EN NEFROPROTECCIÓN A nivel glomerular e intersticial cortical existe expresión de receptores AT 2 (1,2 ) La estimulaciòn del rAT 2 (via NO) produce vasodilatación AA y participa en el control relación presión-natriuresis por regulación del grado de rearbsorción Na+ a nivel T.C. proximal (1). Consecuencia: ARA II menor efecto negativo que IECA sobre GFR, en especial en situaciòn de baja perfusión renal (Vasodilatación AE se compensa con vasodilatación AA )(3) 1.Carey R et al. Hypertension Kon V et al Kidney Intern Hollenberg N et al Kidney Intern

14 * * (mmHg) * * * ml/min/1.73m 2 *P<0.05 compared to baseline Bakris G and Weir M Arch Intern Med 2000:160: Impact of ACE Inhibition on Blood Pressure and GFR: Acute vs. Chronic Effects N=24 SBP GFR

15 Aumento de la expresión de QUIMASA en la nefropatía diabética ( Huang et al. J Am Soc Nephrol 14:1738,2003)

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19 Perfil de seguridad: Diferencias entre las alternativas terapéuticas que bloquean el SRA La presencia de IECAs se acompaña de: Más efectos secundarios clínicos (Tos,disfunción eréctil,…). Empeoramiento de la anemia ( Via inhibición rAT 2 ). (*) Mayor incremento inicial Crs. Posibilidad angioedema (Membranas diálisis) Mayor elevación del K+ y frecuencia de hiperkalemia ( riesgo en DM e IRC avanzada). (*) Ang II a través del rAT2 down- regulates la hidroxilación de HIF- 1, factor de transcripción para la síntesis de eritropoyetina. Wolf & Ritz. Kidney Intern. 2005,67:799 – 812.

20 ESTUDIO COOPERATE. Hiperkaliemia Trandolapril (2-6 mg/d) % Losartan (100 mg/d) % Combinación % Nakao et al Lancet 2003

21 ACLARAMIENTO RENAL Y HEPATICO DE LOS ARA II D.A Sica. Current Hypertens Reports Agosto FARMACO ACLARAMIENTO (%) RENALHEPATICO CANDESARTAN60 40 (ns) EPROSARTAN30 70 (ns) IRBESARTAN199 LOSARTAN (E-3174) 5050 OLMESARTAN (ns) TELMISARTAN199 VALSARTAN30 70 (ns) (ns):sin diferencias significativas

22 RENOPROTECCIÓN: IECAs vs ARA II. CUESTIONES ABIERTAS 1.Existe variabilidad inter e intraindividual tanto en la respuesta antihipertensiva como en la reducción de la proteinuria con IECAs y ARA II. 2.Existen diferencias farmacológicas entre ambos grupos que pueden influir en el grado de renoprotección, asi como en el manejo terapéutico de los pacientes. 3.Las dosis óptimas renoprotectoras de IECAs y ARA II no están definidas.

23 RAS BLOCKADE: TO WHAT EXTENT ?. Editorial Menard & Azizi. J. Hypertens All studies are in favour of using high doses of RAS blockers to maximize the benefits in terms of preventing damage to target organs

24 Titrating ACEIs or AT1 receptors blockers solely based on their BP lowering effect according to currently usual practice is clearly inadequate to satisfactorily block the local renal RAS. Wolf & Ritz Kidney Intern. 2005

25 EFECTOS DIFERENTES DOSIS VALSARTAN SOBRE BLOQUEO rAT1 NIVELES ARP ANTES Y AL 8º DIA DE TRATAMIENTO BASAL 8º DIA - 24H POSTTRATAMIENTO VALSARTAN 80 mg 1.6 ± ± 0.4 VALSARTAN 160 mg 1.4 ± ± 0.6 VALSARTAN 320 mg 1.8 ± ± 0.7 Maillard et al. Clin Pharmacol Ther 2002;71:68-76

26 Evaluación grado de Bloqueo del SRA via inhibición del efecto presor y de cambios en Ang. II en respuesta a infusión iv de Angiotensina I. Evaluación grado de Bloqueo del SRA via inhibición del efecto presor y de cambios en Ang. II en respuesta a infusión iv de Angiotensina I. BLOQUEO RESPUESTA PA (%) AngII, fmol / L LOSARTAN 100 mg OD 35 ± ± mg OD 54 ± ± mg BID 77 ± 8 25 ± mg + 20 LIS 76 ± ± 2.8 Basal: 2.9 ± 2.5 TELMISARTAN 80 mg OD 36 ± ± mg OD 57 ± ± mg BID 64 ± ± ± mg + 20 LIS 79 ± ± 4 Basal 1.9 ± 1.5 A. Forclaz et al. Hypertension 2003;41: semana trto

27 Se correlacionan las dosis de ARBs con la respuesta antiproteinúrica ?

28 IRMA-2 -2

29 Losartan 50 mg 100 mg150 mg Albuminuria (% Reduction) Andersen S et al; Nephrol Dial Transplant 2002; * * * * p vs baseline p vs Los 50mg Patients treated with increasing doses in 3 periods, each of 2 months duration Dose response of AIIA on proteinuria Diabetic renal disease

30 Double blind, randomized cross-over trial T2 DM patients with microalbuminuria on ongoing antihypertensive treatment Irbesartan 300, 600 and 900 mg versus placebo Design End-points: UAE, GFR, 24-h ABP Bendroflumethiazide 5 mg daily Irb. 900 mg.Irb. 900 mg.Irb. 900 mg Washout period (8 wks.) Irb. 300 mgIrb. 300 mgIrb. 300 mg Irb. 600 mg Irb. 600 mg Irb. 600 mg Week: = 2 wks. uptitration of dose Rossing et al Kidney Int 2005

31 Changes in 24-h arterial blood pressure vs. baseline (140/77 mm Hg) Systolic Diastolic : OD Δ 24-h Arterial BP (mm Hg) Irbesartan Mean difference (bars indicate 95% CI). Rossing et al – Kidney Intern 2005

32 Additional effects of irbesartan 900 mg vs. 300 mg 24-hrs collections % 4-hrs collections -20 p< p<0.05 Urinary albumin excretion. Rossing et al –Kidney Intern 2005 Fractional clearance of albumin -15 p<0.05

33 Evidencias clínicas con ARA II en Nefropatias no Diabéticas. ¿Es importante la dosis?

34 Follow up (months) COOPERATE: Additional renoprotective effect of AIIA and ACEi in non-diabetics Nakao et al; Lancet 361; Proportion of patients reaching endpoint (%) Follow-up P=0.02 Losartan Trandolapril Combination Blodd pressure (mmHg) Proteinuria (g/day) Follow up (months)

35 Median Urinary Protein Excretion By Treatment Group. Cooperate Study Nakao N et al. Lancet. December 17, Baseline Months After Randomization Median Urinary Protein Excretion (g/d)

36 hrs Uprot excretion MAP VALSARTAN (160 mg/day) BENAZEPRIL (20 mg/day) BENAZEPRIL + VALSARTAN ( mg/day) p = p = p = Percent change from baseline EFFECTS ON PROTEINURIA OF 8 WEEKS COMPARABLE BLOOD PRESSURE CONTROL ACHIEVED BY COMBINED THERAPY IN 23 PATIENTS WITH CHRONIC NON-DIABETIC NEPHROPATHIES Campbell et al., Kidney Int 63, 2003

37 EFFECTS OF ACEi and AIIA IN PRIMARY PROTEINURIC NEPHROPATHIES; titrated to BP <125/75 Luño et al; Kidney Int 62 S82; baseline 6 months Candesartan24.9mgLisinopril22.8mg Candesartan 12.2mg + Lisinopril 9.8mg urinary protein/creatinine

38 Effect of high doses Candesartan Cilexetil on urinary protein excretion MS Weinberg. JRAAS. 2 (suppl 1): s196,2001

39 Efficacy and safety of very high dose of candesartán (160 mg) in CKD patients g/day 31,7 %; p <0,05 P 0,04 P 0,02 There were not changes on potasium and creatinine levels Weinberg, 2004

40 CHARACTERISTICS OF THE PATIENTS TELMISARTAN 80 mg O.D. P 80 mg B.I.D. n 40ns38 MEAN AGE (years ) 43.6 ± 12.6 ns 43.4 ± 13.9 MALES (n-%) ns NEPHROPATHIES (n-%) IgA IgA 17 – 42.5 ns 17 – 44.1 Membranous GN Membranous GN 11 – 27.5 ns 9 – 23.7 Seg-Focal Glomerulosclerosi Seg-Focal Glomerulosclerosi 4 – 10 ns 4 – 10.5 Nephroangiosclerosis Nephroangiosclerosis ns 8 – 21.1 MEAN TIME ( months) DIAG NOSIS NEPHROPATHIES 60.4 ± 50 ns 42.2 ± 49 MEAN TIME DIAGNOSIS OF HYPERTENSION (months) 111 ± 68 ns 94 ± 64 MEAN FOLLOW-UP (months) 17.9 ± 3.2 ns 18.9 ± 3 Aranda P et al. AJKD 2005 (In press)

41 BLOOD PRESSURE (mmHg) PERIODSYSTOLICDIASTOLIC TELMISARTAN 80 mg ODP 80 mg BID 80 mg OD P80 mg BID INCLUSION134.3±13ns138.1±1387.1±10ns84.8±8 3RD MONTH131.5±9.3ns133.2±1183.3±10ns82.2±7.5 6TH MONTH130.9±9.6ns 131.8± ±8.5ns81.8± MONTHS129.7±6.6ns130.0± ± ±6 18 MONTHS127.3±6.4ns128.0± ±5.5ns81.5±8 Without any statistical significant differences in HR & BMI Aranda et al.AJKD 2005 Aranda et al.AJKD 2005

42 MEAN CREATININE LEVELS (mg/dl) (*) (*) (*) (*) p < 0.05 P. Aranda et al. AJKD 2005 (In press)

43 CHANGES IN ESTIMATED CREATININE CLEARANCE (®) (ml/min/1.72m 2 ) 68 ± ± ± ± ± ± ± 38 (*) (*) (*) (*) p < 0.05 (®) Estimated Ccr according to Cockroft-Gault equation P. Aranda et al. AJKD 2005 (In press)

44 CHANGES IN PROTEINURIA (gr/24 h) 2.48 ± ± ± ± ± ± ± ± 0.7 (40 / 38) (31 / 32) (*) P < 0.001; (**) p < 0.01 (*) (**) P. Aranda et al. AJK 2005 (In press)

45 PROTEINURIA < 0.3 gr/24 h (%) * p< 0.05 ** p < 0.01 ** * P. Aranda et al. AJKD 2005 (In press)

46 CHANGES IN SERUM K + (mmol/L) K+ (mmol/l) INCLUSION 6th MONTH 12 MONTHS 18 MONTHS TELMISARTAN 80 OD 4.55 ± ± ± ± 0.34 TELMISARTAN 80 BID 4.55 ± ± ± ± 0.34 P. Aranda et al. AJKD 2005 (In press )

47 Características de los pacientes OLMESARTAN 40 mg (n- 16) OLMESARTAN 80 mg (n- 16 ) OLME 40 mg + QUINAPRIL 40 (11) Edad ( años ) 50.6± ± ±7.7 Mujeres (%) IMC ( Kg/ tm 2 ) 28.1± ± ±3.3 Hipertensos (%) Dislipemias (%) Aranda P et al.2005 Olmesartán en Nefropatias no Diabéticas: Preliminar

48 Etiología (%) OLMESARTAN 40 mg (n- 16) OLMESARTAN 80 mg (n- 16) OLME 40 mg + QUINAPRIL 40 (11 ) Nefroangioscle rosis GN Membranosa Hialinosis S-F GN IgA Sindr. Alport Aranda P et al Olmesartán en Nefropatias no Diabéticas

49 Evolución de la Presión Arterial (mmHg) Olmesartán 40 mg (n- 16) Olmesartán 80 mg (n-16) Olmesartán 40 + Quinapril 40 mg PAS Inicial 131,7± ,8± 7,2130,9± 5,6 PAS 6 meses 131,6± 5,2130,3± 6,2129,5± 4,3 PAS 12 meses 128,9± 4,6129,6± 4,5128,9± 3,7 PAD inicial 80,6± 6,8 81,6± 2,7 79,3± 3 PAD 6 meses 77,6± 5,2 80,7± 4 76,6± 3,3 PAD 12 meses 76,6± 4,3 79,3± 5,7 76,6± 3 Sin diferencias significativas en PAS y PAD Olmesartán en Nefropatías no Diabéticas

50 Efecto añadido sobre PA de Olmesartan en pts con Nefropatias no D con tratamiento antihipertensivo previo. mmHg PA basal:131.1±6.5 / 80.5±3.2 mmHg. Aranda P et al 2005

51 Evolución función renal: Creatinina (mg/dl) Sin diferencias significativas en cada grupo Aranda P et al Olmesartan en Nefropatias no Diabéticas

52 Evolución función renal: Ccr (ml/min/1.72m 2 ) Cambios en K+: (<.05) mmol / L. Aranda P et al 2005 Olmesartan en Nefropatias no Diabéticas No E.S. clínicos significativos en ningún grupo. (ns)

53 Evolución Proteinuria (g/24h.) g/24h ns (*) (*) p<.01 Aranda P et al 2005 Olmesartan en Nefropatias no Diabéticas (ns) (n-16) (n-11)

54 Descenso (%) Proteinuria al año (p<.01) (ns) 63.1 (%) 52.9 Aranda P et al Olmesartan en Nefropatias no Diabéticas (n-16) (n-11) Olmesartan + Quinapril

55 Combination of ACEIs and ARBs. Meta-analysis of randomized trials. It was observed a small additive effect on BP in hypertensive subjects compared with ACEIs and ARBs in monotherapy. Combination reduced proteinuria by 30% (23% to 39%) and 39% (31% to 48%) compared with ACEIs and ARBs respectively. With the exception of Nakao`s study, none of the study were of sufficient size or duration for properly assess the safety (K+,sCr, Hb). Does matter doses of these agents ?. Doulton T, et al. Hypertension 2005;45:880 – 886.

56 Estudios en marcha con dosis supra de ARA II Irbesartan 900 mg en Nefropatia Diabética Incipiente ( Rossing et al.Kidney Int ). Candesartan 128 mg (Estudio Smart). ( Nefropatias proteinúricas no diabéticas ) Valsartan 640 mg.( Microalbuminuria en Nefropatia Diabética)

57 Conclusión. Evidencias clínicas, sustentadas en razonamientos fisiopatológicos y farmacológicos, muestran que el uso de dosis elevadas de ARA II en pacientes con proteinuria y Enf Renal Crónica es altamente seguro, incrementando el efecto antiproteinúrico y estabilizando la función renal residual.

58 The importance of an intensive multidrug approach for effectively halt the progression of Chronic Kidney Diseases BP control RAS blockade Anemiacorrection Proteinuriacontrol Lipid control Protein restriction Tigth Glucose control Weight control Avoid smoking PA 2004


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