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PTEN en cáncer de mama Pablo Cerezuela Adjunto Oncología Médica. Hospital Universitario Santa María del Rosell. Cartagena.

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1 PTEN en cáncer de mama Pablo Cerezuela Adjunto Oncología Médica. Hospital Universitario Santa María del Rosell. Cartagena

2 Terapia Molecular del Cáncer Siglo XX Quimioterapia citotóxica Radioterapia Cirugía Futuro Diagnóstico molecular Terapia dirigida Terapia específica de cada paciente Siglo XXI ??????

3 Unión del ligando Tirosincinasa C-terminal EC IC ErbB-1 Her1 EGFR ErbB-2 Her2 ErbB-3 Her3 ErbB-4 Her4 EGF TGF Anfirregulina -celulina HB-EGF Epirregulina NRG-1 NRG-2 NRG-1 NRG-2 NRG-3 NRG-4 β-celulina RECEPTORES ErbB Ligandos

4 Homodimerización (HER2 3+) Requiere sobre-expresión de HER2 No precisa ligando K pY KKKKK K K X heregulin K pY X heregulin K TGF K K pY EGFR HER3 HER2 Mecanismos de Activación de HER2 HER3/EGFR EGFR/HER2 HER2/HER2 Receptor sin ligando Heterodimerización (HER2 1/2 +) No requiere sobre-expresión de HER2 Depende de ligando Albanell J. et al. Adv Exp Med Biol. 2003;532:

5 Proceso de activación del receptor Survival Proliferation Cell-cycle progression P P P P P P P P P P P P Ligand Degradation or reexpression Clathrin pit

6 Vías de señalización de ErbB Grb2 Sos Shc Grb2 Sos PI3K Akt Ras Raf MEK1/2 MAPK BAD SupervivenciaProliferación PTEN mTOR Progresión del ciclo celular FKHR GSK3 p27 Cyclin D1, E

7 PTEN PTEN (homólogo de la fosfatasa y la tensina) es un GEN SUPRESOR DE TUMORES que se encuentra reducido, mutado o eliminado en diversos cánceres humanos: próstata, mama, endometrio, tiroides, riñón y cerebro. PTEN (homólogo de la fosfatasa y la tensina) es un GEN SUPRESOR DE TUMORES que se encuentra reducido, mutado o eliminado en diversos cánceres humanos: próstata, mama, endometrio, tiroides, riñón y cerebro. El gen PTEN codifica un lípido doble y la tirosina fosfatasa que regula la vía PI3K/Akt mediante la desfosforilación del lípido de la membrana plasmática PIP3 (fosfatidil inositol 3, 4,5-trifosfato) que da lugar a la forma inactivada PIP2. El gen PTEN codifica un lípido doble y la tirosina fosfatasa que regula la vía PI3K/Akt mediante la desfosforilación del lípido de la membrana plasmática PIP3 (fosfatidil inositol 3, 4,5-trifosfato) que da lugar a la forma inactivada PIP2.

8 PIP2 PTEN Activación de PI3K y Ras/MEK/Erk en cáncer de mama TN

9 PTEN El papel principal de PTEN, relacionado con su actividad fosfatasa, es regular negativamente la vía PI3K/Akt, que condiciona la supervivencia celular. El papel principal de PTEN, relacionado con su actividad fosfatasa, es regular negativamente la vía PI3K/Akt, que condiciona la supervivencia celular. El efecto principal de la pérdida de PTEN parece ser un aumento de la proliferación y una disminución de la apoptosis. El efecto principal de la pérdida de PTEN parece ser un aumento de la proliferación y una disminución de la apoptosis. PTEN regula también la estabilidad de la proteína p53, lo que puede hacer pensar que una pérdida combinada de ambos supresores tumorales es necesaria para un efecto tumorigénico máximo. PTEN regula también la estabilidad de la proteína p53, lo que puede hacer pensar que una pérdida combinada de ambos supresores tumorales es necesaria para un efecto tumorigénico máximo.

10 PTEN En cáncer de próstata la pérdida completa de la expresión de PTEN se correlaciona con CPHR y es responsable de las MTS, en particular parece ser que puede facilitar las MTS óseas. La pérdida completa de la expresión de PTEN podría servir como marcador pronóstico precoz de MTS en cáncer de próstata. En cáncer de próstata la pérdida completa de la expresión de PTEN se correlaciona con CPHR y es responsable de las MTS, en particular parece ser que puede facilitar las MTS óseas. La pérdida completa de la expresión de PTEN podría servir como marcador pronóstico precoz de MTS en cáncer de próstata. En células de cáncer de mama las concentraciones de la proteína 2 de unión al factor de crecimiento tipo insulina (IGFBP-2) son elevadas y pueden suprimir PTEN. En células de cáncer de mama las concentraciones de la proteína 2 de unión al factor de crecimiento tipo insulina (IGFBP-2) son elevadas y pueden suprimir PTEN.

11 PTEN Existen también alteraciones de PTEN en cáncer de endometrio, observándose que cuando se asocia a deficiencias en los mecanismos de reparación de ADN, se acelera la formación del cáncer de endometrio en ratones heterozigóticos para PTEN. Existen también alteraciones de PTEN en cáncer de endometrio, observándose que cuando se asocia a deficiencias en los mecanismos de reparación de ADN, se acelera la formación del cáncer de endometrio en ratones heterozigóticos para PTEN. Recientemente se ha comunicado que los pacientes con NSCLC con PTEN-nulo tenían una peor SG. Recientemente se ha comunicado que los pacientes con NSCLC con PTEN-nulo tenían una peor SG. Se sabe que las mutaciones de PTEN aparecen con frecuencia en los gliobastomas y acelera la progresión tumoral (sobre todo en GM). Se sabe que las mutaciones de PTEN aparecen con frecuencia en los gliobastomas y acelera la progresión tumoral (sobre todo en GM). Actualmente no hay agentes eficientes para activar PTEN. Actualmente no hay agentes eficientes para activar PTEN.

12 Mecanismos de resistencia a trastuzumab Activación de la señalización (Down- stream): Déficit de PTEN o activación de Akt. Activación de la señalización (Down- stream): Déficit de PTEN o activación de Akt.

13 La sobre-espresión de Erb-B2 conduce a su activación por autofosforilación (P); este estado activo se mantiene por el reclutamiento de Src cinasa y PI3K por parte del receptor. La activación de PI3K conduce a la activación de la vía proto-oncogénica de señalización Akt-mTOR (mammalian target of rapamycin) a través de PIP3 (fosfatidilinositol 3,4,5-trifosfato). Nagata et al demuestran que Src activo puede inactivar PTEN mediante la fosforilación de su carbono terminal, ocasionando un aumento de los niveles y activación de PIP3 y una posterior activación de PI3K. Nagata Y et al. Cancer Cell. 2004; 6:

14 Cuando trastuzumab se une a Erb-B2 se inactiva por mecanismos desconocidos de Src, lo que libera PTEN que antagoniza la activación de la vía de señalización PI3K-Akt-mTOR. La combinación de trastuzumab con inhibidores de m-TOR podría bloquear esta vía a dos niveles. Niveles bajos de PTEN o mutaciones de Akt se han asociado a resistencia a trastuzumab. Nagata Y et al. Cancer Cell. 2004; 6:

15 Anticuerpos monoclonales vs pequeñas moléculas inhibidoras de TK Ac Mo Unión extracelular al receptor Unión extracelular al receptor Pueden inactivarse por receptores mutados o truncados a los que no puedan unirse Pueden inactivarse por receptores mutados o truncados a los que no puedan unirse La saturación del ligando podría anular la eficacia La saturación del ligando podría anular la eficacia PM I TK Inhiben el dominio kinasa intracelular Inhiben el dominio kinasa intracelular Activan formas mutadas de ErbB-1 y truncadas de ErbB-2 Activan formas mutadas de ErbB-1 y truncadas de ErbB-2 Las concentraciones del ligando no interfieren necesariamente con su efecto inhibidor Las concentraciones del ligando no interfieren necesariamente con su efecto inhibidor

16 Razones para inhibir múltiples miembros de la familia ErbB Los receptores ErbB inician las señales de transducción a través de múltiples interacciones (homo y heterodimerización). Los receptores ErbB inician las señales de transducción a través de múltiples interacciones (homo y heterodimerización). La inhibición de un solo receptor puede no ser suficiente para una óptima inhibición del crecimiento celular tumoral. La inhibición de un solo receptor puede no ser suficiente para una óptima inhibición del crecimiento celular tumoral.

17 Aumenta la función de PTEN Apoptosis (PI3/AKT) HER1/EGFR HER3 HER4 PI3K/ AKT TF CoA CoR P Supervivencia celular P P TK X HER2 TK HER2 TK Trastuzumab Mecanismo de Acción: Trastuzumab

18 HER3 HER4 PI3K/ AKT Supervivencia celular TK X HER2 HER1/EGFR Lapatinib Mecanismo de acción: Lapatinib Ras/ Raf/ MEK/MAPK Proliferación

19 Sólo una subpoblación de tumores HER2+ responden a trastuzumab Mecanismos moleculares de resistencia a trastuzumab MecanismoEjemplo Señalización compensatoria: se aumenta la señalización desde otros miembros de la familia HER Señalización compensatoria: se aumenta la señalización desde otros tipos de receptores Alteración de la señalización posterior El agente terapéutico no reconoce la diana molecular: se interrumpe la interacción entre HER2 y AcMo Ligandos de factores de crecimiento (TGF-α, β-celulina, heregulina, neuregulina) HER2/HER3 heterodímeros Sobre-epxresión de IGF-1R Sobre-epxresión de c-MET Sobre-epxresión de VEGF Pérdida de función de PTEN Aumento de la actividad de PI3K-AKT Disminución de la regulación de p27 Presencia del receptor truncado p95HER2 Nahta, R and Esteva, FJ. Breast Cancer Res 2006

20 PTEN Las células de cáncer de mama TN son sensibles a inhibidores de MEK y los tumores de mama TN presentan activación de Ras. Las células de cáncer de mama TN son sensibles a inhibidores de MEK y los tumores de mama TN presentan activación de Ras. La inhibición de MEK induce aumento compensatorio en PI3K/Akt, principalmente en células con pérdida de PTEN. La inhibición de MEK induce aumento compensatorio en PI3K/Akt, principalmente en células con pérdida de PTEN. Mirzoeva et al. Clin Cancer Res, 69: 565, Mirzoeva et al. Clin Cancer Res, 69: 565, Saal et al. Nat Genetics 40: 102, Saal et al. Nat Genetics 40: 102, La inhibición combinada de PI3K y MEK es eficaz en todos los modelos preclínicos de cáncer de mama TN. La inhibición combinada de PI3K y MEK es eficaz en todos los modelos preclínicos de cáncer de mama TN. Hoeflich et al. Clin Cancer Res. 15: 4649,2009 Hoeflich et al. Clin Cancer Res. 15: 4649,2009

21 Es una vía crítica en cáncer de mama. Es una vía crítica en cáncer de mama. Los activadores e inhibidores de esta vía están siendo investigados. Los activadores e inhibidores de esta vía están siendo investigados. La comprensión de los mecanismos de sobre y retroalimentación y de las vías alternativas es crucial para poder desarrollar fármacos eficientes. La comprensión de los mecanismos de sobre y retroalimentación y de las vías alternativas es crucial para poder desarrollar fármacos eficientes. Implicaciones de los recientes avances en la investigación de PI3K/PTEN

22 PTEN Los cánceres de mama TN presentan activación de Ras/MEK/MAPK y frecuentemente pérdida de la función de PTEN. Los cánceres de mama TN presentan activación de Ras/MEK/MAPK y frecuentemente pérdida de la función de PTEN. Este subtipo de tumor representa el mejor grupo para una prueba inicial de una combinación de inhibidores de PI3K y MEK en pacientes con cáncer de mama. Este subtipo de tumor representa el mejor grupo para una prueba inicial de una combinación de inhibidores de PI3K y MEK en pacientes con cáncer de mama.

23 Nuevos hallazgos en PI3K/PTEN PTENPI3KAktCáncer Rak SGK3 INPP4B P-REX2a Yim et al. Cancer Cell, 2009:15; Fosforila PTEN Estabiliza sus niveles Sobreexpresado bloquea el tumor Vasudevan et al. Cancer Cell, 2009:16; Regula la casacda PDK1/PI3K PI3K mutado puede usar SKG3 en vez de Akt Fine B et al. Science, 2009:325; Se une e inhibe PTEN Estimula el crecimiento tumoral en cooperación con PI3K mutado Gewinner et al. Cancer Cell, 2009;16: Su pérdida aumenta la actividad de Akt y el crecimiento tumoral LOH en cáncer de mama basal

24 Proliferación Metástasis Angiogénesis Apoptosis Shc PI3-K Raf MEKK-1 MEK MKK-7 JNK ERK Ras mTOR Grb2 AKT Sos-1 ¿Qué diana?

25 Shc PI3-K Raf MEKK-1 MEK MKK-7 JNK ERK Ras mTOR Grb2 AKT Sos-1 ¿Qué diana?

26 Serebriiskii and E. Golemis, Fox Chase Cancer Center. Sos-1 Ras MEKK-1 MEK Shc PI3-K Raf MKK-7 Grb2 AKT JNK ERK

27 Serebriiskii and E. Golemis, Fox Chase Cancer Center. Sos-1 Ras MEKK-1 MEK Shc PI3-K Raf MKK-7 Grb2 AKT JNK ERK Dónde está la diana

28 EGFR EGF La perspectiva del ingeniero

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30 Ensayo Fase II neoadyuvante: S6 Lapatinib 6 semanas trastuzumab/docetaxel 12 semanas Respuesta Patológica S3 S2 trastuzumab/docetaxel 12 semanas S4 S1 Trastuzumab 3 semanas Inicial

31 Respuesta Patológica Es evaluada tras completar el tratamiento neoadyuvante. Es evaluada tras completar el tratamiento neoadyuvante. Definición de pCR: Definición de pCR: Desaparición completa de cáncer invasor o mínimos focos (<0.5 cm) de enfermedad residual. Desaparición completa de cáncer invasor o mínimos focos (<0.5 cm) de enfermedad residual.

32 Biomarcadores Proliferation (Ki67)Apoptosis (CC3)p-42/44 MAPK p-AKT High PTEN Low PTEN

33 Características de las pacientes Trastuzumab (N=35) Lapatinib (N=49) Edad mediana (rango) 53.5 (33-69)53.7 ( ) Tamaño mediano, cm (rango) 10 (4, 25)8 (2.5, 30) Biomarcadores ER positivo PR positivo 7 (20%) 6 (17%) 13 (26%) 11(22%)

34 Eficacia clínica de Lapatinib (N=40): Tumores grandes: Tumores grandes: T tamaño: mediana 10 cm (rango 2.5, 30) T tamaño: mediana 10 cm (rango 2.5, 30) 12 pacientes (37%) con Ca inflamatorio 12 pacientes (37%) con Ca inflamatorio Tras 6 semanas de Lapatinib: Tras 6 semanas de Lapatinib: Mediana de disminución –50% (0, -100%, p=0.001) Mediana de disminución –50% (0, -100%, p=0.001) CR: 6% (2/33) CR: 6% (2/33) PR: 76% (25/33) PR: 76% (25/33) SD: 18% (6/33) SD: 18% (6/33) PD: 0% (0/33) PD: 0% (0/33) } 82% (27/33)

35 Respuesta Patológica Completa (pCR) Con T, pCR de 34% (11/32) Con T, pCR de 34% (11/32) Con L, pCR de 68% (23/34) Con L, pCR de 68% (23/34)

36 Apoptotic Index Initial Week 1 Week 3 Apoptotic Index Initial Week 2Week 4Week 6 Apoptosis Trastuzumab: Aumento Lapatinib: Sin cambios P=0.03P=NS

37 Trastuzumab: Sin cambios Lapatinib: Disminución de Ki67 Proliferación: Ki67 Ki67(%) Initial Week 2Week 4Week 6 P< Initial Week 1 Week 3 P=NS

38 TrastuzumabLapatinib p-MAPK Initial Week 2Week 4Week 6 P= Initial Week 1 Week 3 P=NS

39 p-AKT TrastuzumabLapatinib Initial Week 2Week 4Week 6 P=NS Initial Week 1 Week 3 P=NS

40 Resumen de resultados: Trastuzumab vs Lapatinib Trastuzumab: Induce apoptosis probablemente a través de la vía PI3/AKT Induce apoptosis probablemente a través de la vía PI3/AKT Sin efecto sobre proliferación (Ki67 or p-MAPK) Sin efecto sobre proliferación (Ki67 or p-MAPK)Lapatinib: Disminuye Ki67 Disminuye Ki67 Disminuye p-MAPK Disminuye p-MAPK Sin efecto sobre apoptosis Sin efecto sobre apoptosis

41 Resumen de resultados: Trastuzumab vs Lapatinib Trastuzumab: Induce apoptosis probablemente a través de la vía PI3/AKT Induce apoptosis probablemente a través de la vía PI3/AKT Sin efecto sobre proliferación (Ki67 or p-MAPK) Sin efecto sobre proliferación (Ki67 or p-MAPK)Lapatinib: Disminuye Ki67 Disminuye Ki67 Disminuye p-MAPK Disminuye p-MAPK Sin efecto sobre apoptosis Sin efecto sobre apoptosis Diferentes mecanismos de acción para T vs. L = ¿Diferentes biomarcadores predictivos?

42 Trastuzumab y vía PI3K activada: PTEN disminuido/PI3KCA mutado PREDICE RESISTENCIA A TRASTUZUMAB PTEN disminuido pCR: 15% (2/13) Non pCR: 85% (11/13) PI3KCA-mut pCR: 20% (2/10) Non pCR:80% (8/10) PTEN disminuido/PI3KCA-mut pCR:18% (4/22) Non pCR:82% (18/22) p=0.015 }

43 Lapatinib y vía PI3K activada: PTEN disminuido PREDICE LA RESPUESTA A LAPATINIB PTEN disminuido pCR: 100% (12/12) Non pCR: 0% (0/0) PI3KCA-mut pCR: 60% (3/5) Non pCR:40% (2/5) PTEN disminuido/PI3KCA-mut pCR:87% (13/15) Non pCR:13% (2/15) p=0.03 p=1.00 p=0.04 } } }

44 PTEN disminuido/PI3KCA-mut: Trastuzumab Trastuzumab %, (N), Lapatinib %, (N) pCR 18% (4/22)87% (13/15) Non pCR 82% (18/22)13% (2/15)

45 PTEN disminuido/PI3KCA-mut: Lapatinib Trastuzumab %, (N), Lapatinib %, (N) pCR 18% (4/22)87% (13/15) Non pCR 82% (18/22)13% (2/15)

46 PTEN disminuido/PI3KCA-mut Trastuzumab (N), % Lapatinib (N), % pCR 18% (4/22)87% (13/15) Non pCR 82% (18/22)13% (2/15) Análisis de regresión logística entre PTEN disminuido/PIK3CA-mut y respuesta al tratamiento, p=0.0016

47 Conclusiones 1) Trastuzumab Induce apoptosis Induce apoptosis Usa la vía PI3/AKT Usa la vía PI3/AKT PTEN disminuido/PIK3CA-mut predice resistencia PTEN disminuido/PIK3CA-mut predice resistencia 2) Lapatinib Disminuye Ki67 Disminuye Ki67 Usa la vía RAS/MAPK Usa la vía RAS/MAPK PTEN disminuido predice respuesta PTEN disminuido predice respuesta

48 Lecciones de los ensayos de neoadyuvancia Los ensayos neoadyuvantes de tamaño medio con nuevos fármacos son posibles en cáncer de mama. Los ensayos neoadyuvantes de tamaño medio con nuevos fármacos son posibles en cáncer de mama. Pueden proporcionar una decisión de adelante o alto antes de proceder a un ensayo (carísimo) fase III. Pueden proporcionar una decisión de adelante o alto antes de proceder a un ensayo (carísimo) fase III. Es relativamente fácil obtener biopsias de alta calidad en casi el 100% de estas pacientes. Es relativamente fácil obtener biopsias de alta calidad en casi el 100% de estas pacientes. El perfil molecular de los tumores en esta situación permite la investigación de biomarcadores asociados a la respuesta que puedan ser usados posteriormente en la selección de pacientes. El perfil molecular de los tumores en esta situación permite la investigación de biomarcadores asociados a la respuesta que puedan ser usados posteriormente en la selección de pacientes. Algunos datos (como Ki67) procedentes de biopsias realizadas poco después del inicio del tratamiento tienen correlación con la evolución clínica. Algunos datos (como Ki67) procedentes de biopsias realizadas poco después del inicio del tratamiento tienen correlación con la evolución clínica.

49 GRACIAS

50 6 wk break Lapatinib x 7.5 mo Trastuzumab for 1 yr Lapatinib for 1 yr Trastuzumab for 3 mo Trastuzumab 3-weekly + lapatinib for 1 yr 1:1 RANDOMIZATION (N=8000) ALTTO Study Design HER2+ invasive breast cancer Centrally-determined HER2+ Surgery, complete (neo)adjuvant anthracycline-based chemotherapy (approved list) LVEF 50 * * = weekly paclitaxel x 12w; per investigators discretion. PIs. M Piccart, EA Perez


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