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El Cáncer: ¿Que nos depara el futuro? El Cáncer: ¿Que nos depara el futuro? Mariano Barbacid Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas Mariano Barbacid.

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1 El Cáncer: ¿Que nos depara el futuro? El Cáncer: ¿Que nos depara el futuro? Mariano Barbacid Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas Mariano Barbacid Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas

2 l El cáncer es un conjunto de mas de cien enfermedades distintas que representan uno de los principales retos para nuestro Sistema Nacional de Salud. l El cáncer afecta a todas las edades, pero incrementa exponencialmente con la edad l fallecimientos anuales por cáncer en España. l Es la segunda causa de muerte en Europa y la primera entre los 45 a 60 años. l Al menos, uno de cada cuatro de nosotros morirá de cáncer.

3 % de supervivencia a los 5 años ….pero no necesariamente mortal

4 l Durante las últimas tres décadas hemos sido testigos de la época mas productiva de toda la historia de la Humanidad en el campo de la investigación oncológica. l Durante este periodo se han establecido, de forma inequívoca, las bases moleculares del cáncer. l Científicos de todo el mundo (principalmente en el entorno anglosajón) han llevado a cabo importantes progresos hacia un profundo conocimiento del cáncer como una enfermedad multifactorial cuyas bases están determinadas por la acumulación de una serie de errores genéticos, muchos de los cuales ya han sido definidos a nivel molecular. El Cáncer Hoy en Día

5 l No obstante, todos estos descubrimientos han tenido hasta el momento, un impacto limitado sobre como se trata hoy en día el cáncer en nuestros hospitales. l Por ejemplo, la quimioterapia, es por si misma, solo responsable de la cura de un 5% de todos los tumores. l En la actualidad mas del 90% de los agentes anti-tumorales utilizados diariamente son compuestos citotóxicos que matan a las células cancerosas mediante mecanismos de acción NO específicos que también afectan a las células normales. l Clínicamente, los principales logros en los últimos años han consistido en la mejora de la calidad de vida del paciente (mejor control de los efectos secundarios de la quimioterapia) El Cáncer Hoy en Día

6 l Independientemente de todos los esfuerzos que se hagan para disminuir la incidencia de cáncer (principalmente el abandonar el hábito del tabaco y la exposición sin protección a los rayos solares) el cáncer seguirá aumentando a medida que envejece nuestra población ya que el cáncer es una consecuencia indirecta del envejecimiento de nuestras células. l El abordaje del tratamiento del paciente de cáncer esta experimentando una autentica revolución gracias al lento pero progresivo trasvase de los conocimientos moleculares derivados de la investigación básica a la clínica (investigación translacional) ¿Que nos depara el futuro?

7 El futuro del tratamiento del cáncer pasa por una profunda renovación en cuatro áreas fundamentales: ¿Que nos depara el futuro? l Detección temprana: antes de que se haya diseminado haciendo posible una cirugía efectiva (curativa) l Clasificación molecular de los tumores, lo que determinará una estratificación de los pacientes de cáncer (si hay mas de 30 tipos de leucemias y linfomas como es que solo hay tres clases de cáncer de pulmón?) l Desarrollo de mejores métodos de imagen y detección tridimensional del tumor que permita una radioterapia mas eficaz l Utilización de una generación de nuevos fármacos específicos contra las moléculas responsables del desarrollo tumoral que requerirán por parte del oncólogo un profundo conocimiento de las bases moleculares del cáncer para su aplicación efectiva al paciente de cáncer. l Detección temprana: antes de que se haya diseminado haciendo posible una cirugía efectiva (curativa) l Clasificación molecular de los tumores, lo que determinará una estratificación de los pacientes de cáncer (si hay mas de 30 tipos de leucemias y linfomas como es que solo hay tres clases de cáncer de pulmón?) l Desarrollo de mejores métodos de imagen y detección tridimensional del tumor que permita una radioterapia mas eficaz l Utilización de una generación de nuevos fármacos específicos contra las moléculas responsables del desarrollo tumoral que requerirán por parte del oncólogo un profundo conocimiento de las bases moleculares del cáncer para su aplicación efectiva al paciente de cáncer.

8 La llegada de la Era Genómica está teniendo un considerable impacto en la forma de estudiar y comprender el cáncer especialmente en el área del diagnóstico molecular, lo que hoy conocemos como Patología Molecular ¿Que nos depara el futuro en el área del diagnóstico del cáncer?

9 Patología Molecular La Patología en los Hospitales Oncológicos de vanguardia ya no se limita a la anatomía patológica, que pasa a ser simplemente una primera línea de diagnóstico

10 Patología Molecular Cada círculo es una copia de un gen humano Circulos VERDES representan genes infraexpresados Círculos ROJOS representan genes sobreexpresados en el tumor Circulos AMARILLOS Circulos AMARILLOS representan genes no alterados

11 Supervivencia Microarrays de DNA y comportamiento clínico

12 l ¿Que probabilidades tiene un paciente de sobrevivir mas de cinco años?? l ¿Qué pacientes con cáncer de mama sin metástasis en ganglios axilares necesitan tratamiento con quimioterapia? l Que probabilidades tiene un tumor de invadir? ¿De metastatizar? l ¿Qué pacientes con cáncer de pulmón se beneficiarán de ser tratados con un determinado fármaco? l En este contexto, será posible estratificar a los pacientes de cáncer para el tratamiento con los nuevos fármacos específicos contra dianas moleculares Sin Patología Molecular no será posible contestar preguntas tan básicas para el paciente como: Patología Molecular

13 Investigación Translacional: ¿Que nos depara el futuro para el tratamiento del cáncer? Investigación Translacional: ¿Que nos depara el futuro para el tratamiento del cáncer? Una de principales consecuencias de la oncología molecular esta siendo el paulatino abandono de las estrategias terapéuticas basadas en citotóxicos (quimioterapia clásica) a favor de nuevos compuestos cada vez mas específicos.

14 l Mabthera: Anticuerpo contra CD20, eficaz en linfomas de tipo B (expresores de CD20) l Herceptin es un anticuerpo monoclonal contra el receptor tirosinaquinasa HER2 sobre-expresado en un porcentaje de carcinomas de mama l Gleevec (Imatinib) es un inhibidor específico de ciertas tirosina kinasas, principalmente Abl, PDGFR y Kit y es muy efectiva contra CML y ciertos tumores de estómago (GIST). l Iressa/Tarceva: Inhibidores específicos del EGFR, han mostrado actividad en cáncer de pulmón que contienen una forma mutada de EGFR (~8%) l Avastin: Anticuerpo Monoclonal contra el VEGF (terapia angiogenica), aprobado hace poco mas de un año por la FDA para carcinoma de colon metastásico. Desgraciadamnete no tiene actividad en monoterapia. Solo en conbincacion con citotoxicos. Nueva Generación de Fármacos: Inhibidores selectivos de dianas moleculares

15 l 1959Descubrimiento del llamado cromosoma de Filadelfia en leucemias mielógenas crónicas (CML). l 1972El cromosoma de Filadelfia se debe a una translocación (intercambio) entre los cromosomas 9 y 22 [t(9;22)] l 1980Clonaje molecular del oncogen v-abl de la estirpe Abelson del virus del sarcoma murino y caracterización de su producto como una quinasa específica de residuos de tirosina l 1982El homólogo celular (proto-oncogen) del oncogen v-Abl es localizado en el cromosoma 9 cerca de la región translocada en le cromosoma de filadelfia l 1983Aislamiento y caracterización molecular de Bcr-Abl, el oncogen generado por la translocación 9:21 l 1986Novartis (entonces Ciba-Geigy) empieza un programa de Química Médica para descubrir inhibidores de Bcr-Abl l 1997Investigadores en Oregon observan que STI-571, un compuesto desarrollado en Novartis, induce remisiones totales en un altísimo porcentaje de pacientes con CML. l 20 de diciembre de Imatinib (Gleevec®) es aprobado por la FDA. Sin investigación no hay progreso

16 Tirosina quinasa Abl Región reguladora Región catalítica Un inhibidor específico debería de encajar en este área Glivec®: Un Fármaco diseñado racionalmente

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18 Oxigeno Donador de H Nitrogeno Glivec®: Un Fármaco diseñado racionalmente

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20 l En la actualidad conocemos ya 340 genes distintos (>1% del genoma) que han aparecido mutados en tumores humanos. No podremos diseñar inhibidores específicos contra todos y cada uno de ellos. l Un porcentaje importante de estas mutaciones corresponde a la inactivación y/o eliminación de genes supresores (P53, pRb, PTEN, etc.) cuya función normal es detener el crecimiento celular. l Hasta el presente, la farmacología solo se ha enfrentado a problemas consistentes en modular la actividad de dianas cuya función normal esta alterada, pero nunca se había enfrentado al reto de tener que reponer al actividad de una proteína que no existe o que esta inactiva. l Por lo tanto, muchas de las mutaciones presentes en tumores no ofrecen estrategias obvias para el desarrollo de fármacos con actividad terapéutica. ¿Qué nos depara el futuro?

21 l La naturaleza de los mutaciones en los genes responsables del cáncer implica no solo que el proceso va a ser largo, sino que el impacto de la investigación básica y traslacional en la practica clínica ira incidiendo poco a poco en algunos tipos de cáncer pero no en otros, dependiendo de su etiopatología molecular. l Lo único que podemos estar seguros es que si no investigamos, el cáncer seguirá siendo lo que es hoy día. l Si bien la medicina es el remedio para el presente, la investigación es la esperanza para el futuro. No podemos avanzar si no combinamos de forma lo mas eficaz posible ambas actividades. ¿Qué nos depara el futuro?

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