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ACCIONES FARMACOLÓGICAS 1.Relajación muscular 2.Efecto anticonvulsivante 3.Inductor de la anestesia 4.Hipnótico 5.Ansiolítico.

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2 ACCIONES FARMACOLÓGICAS 1.Relajación muscular 2.Efecto anticonvulsivante 3.Inductor de la anestesia 4.Hipnótico 5.Ansiolítico.

3 BROMUROS: NaBr AMIDAS E IMIDAS: Glutetimida ALDEHIDOS: Cloral hidratado GLICOLES Y DERIVADOS:Meprobamato, carisoprodol (discont) CLASIFICACION ESTRUCTURAL

4 BARBITURICOS:Fenobarbital, Pentobarbital, Tiopental AZASPIRODECANODIONA:Buspirona METATIAZANONA:Clormezanona CICLOPIRROLONA:Zopiclona, Suriclona IMIDAZO-PIRIDINA:Zolpidem PIRAZOLO-PIRIMIDINA: Zaleplon BENZODIAZEPINICOS:Diazepam, alprazolam CLASIFICACION ESTRUCTURAL

5 INDICACIONES TERAPEUTICAS Estados neuróticos crónicos o agudos caracterizados por ansiedad y tensión. Tratamiento del dolor en condiciones musculo-esqueléticas dolorosas (lumbago) REACCIONES ADVERSAS Somnolencia, mareos, debilidad, ataxia, letargia, depresión mental, rx de hipersensibilidad CONTRAINDICACIONES : Embarazo y lactancia. DOSIS: mg 3-4 veces en el día 1958 Efecto depresor similar a meprobamato ADME Buena absorción oral Conc. plasmática ansiolítica: mcgx ml Inicio 15 a 30 min. vía oral. t½: 24 hrs Excreción renal y fecal.

6 BARBITURICOS ACCIONES FARMACOLOGICAS ANSIOLITICO HIPNÓTICO INDUCTOR DE LA ANESTESIA: TIOPENTAL ANTICONVULSIVANTE: FENOBARBITAL EFECTOS LATERALES DEPENDENCIA Y TOLERANCIA DEPRESIÓN DEL SNC

7 BARBITURICOS RELACIÓN ESTRUCTURA –ACTIVIDAD Sustituyentes en posición 5 necesarios para actividad Ramificación de los sustituyentes en posición 5 menor vida media

8 BARBITURICOS RELACIÓN ESTRUCTURA –ACTIVIDAD 1.Sustituyentes de posición 5 necesarios para actividad 2.Suma de C 5 sustituyentes determina t½: 7-9 c: acción corta; 2-4 c: acción larga 3. Metilo en posición 1 o 3, vida media 4. Reemplazo C de la posición 2 por S => t½

9 BENZODIAZEPINICOS: Primer representante: Clorodiazepóxido (1960) Diazepam (1964) oxazepam (1965), flurazepam (1970), etc. Desarrollados por Sternbach

10 CLASIFICACIÓN A.-1,4 BENZODIAZEPINA CLASICOS: Diazepam, Clorodiazepóxido, Clonazepam, Clorazepato, Bromazepam, Prazepam, Flunitrazepam, Flurazepam, Nitrazepam, Lorazepam, Lormetazepam, Medazepam, Temazepam, Oxazepam TRIASOLO:Triasolam, Estazolam, Alprazolam, Brotisolam OXAZINO:Ketasolam IMIDAZO:Midazolam, Loprazolam OXAZO:Oxazolam, Cloxazolam B.-1,5-BENZODIAZEPINA: Clobazam BENZODIAZEPINICOS NO5B A

11 RELACION ESTRUCTURA ACTIVIDAD Grupo electronegativo en posición 7, esencial para la actividad típica: NO 2, Cl, etc Actividad biológica con halógenos (F, Cl) en posición 2', pero considerablemente si estos grupos se introducen en posición 4'. DERIVADOS BENZODIAZEPINICOS

12 RELACION ESTRUCTURA ACTIVIDAD Grupos hidroxilos en posición 3 favorecen metabolización: oxazepam, lorazepam. Sustituyentes de > tamaño que OH o CH3 en posición 3 pérdida de la actividad. DERIVADOS BENZODIAZEPINICOS

13 RELACION ESTRUCTURA ACTIVIDAD Los sustituyentes en la posición 1 pueden ser de varios tipos: metilo aumenta escasamente la actividad biológica, grupos de mayor tamaño tienden a disminuirla. Grupo metil-amino y N-óxido no son necesarios para actividad óptima: diazepam, clorodiazepoxido

14 RELACION ESTRUCTURA ACTIVIDAD CAMBIOS ISOSTERICOS Anillo benzodiazepínico puede sufrir modificaciones isostéricas sin perder la actividad. Anillo A puede ser sustituído por un tiofeno, pirazol, piridina o tienilo (BROTIZOLAM).

15 RELACION ESTRUCTURA ACTIVIDAD CAMBIOS ISOSTERICOS Anillo C puede ser reemplazado por un anillo 2-piridilo (BROMAZEPAM) o un ciclohexenil. (TETRAZEPAM)

16 CAMBIOS ISOSTERICOS Los nitrógenos del anillo B pueden ir en posición 1,4; 1,5 o 2,6, sin cambiar la actividad del compuesto. Ej: Clobazam

17 RELACION ESTRUCTURA ACTIVIDAD FUSIÓN CON OTROS ANILLOS: No conduce a cambios en la actividad biológica pero sí en algunos casos en la potencia del compuesto: 1.Fusión 1,2 Nitrógeno-Carbono: IMIDAZO-BZD:MIDAZOLAM LOPRAZOLAM

18 RELACION ESTRUCTURA ACTIVIDAD FUSIÓN CON OTROS ANILLOS: ANILLO IMIDAZÓLICO Basicidad permite la preparación de sales con HCl, solubles en agua Ej clorhidratos Confiere estabilidad a la molécula frente a hidrólisis: protege función lactámica de posición 1-2 MIDAZOLAM LABIL AL METABOLISMO POR 1 CH 3

19 RELACION ESTRUCTURA ACTIVIDAD FUSIÓN CON OTROS ANILLOS FUSIÓN CON OTROS ANILLOS: 2. Fusión 1,2 Nitrógeno-Carbono: s-triazolo-BZD: s-triazolo-BZD: Estazolam Alprazolam, Triasolam. AUMENTA POTENCIA Anillos fusionados en la posición 1,2 de anillo diazepínico actúan uniéndose al receptor benzodiazepínico

20 RELACION ESTRUCTURA ACTIVIDAD FUSIÓN CON OTROS ANILLOS: 3.Fusión 4,5 Carbono-nitrógeno: PRODROGAS t de latencia Oxacino derivados: Ketazolam) Oxazolo derivados : Oxazolam, Cloxazolam)

21 MECANISMOS DE ACCIÓN Facilitan transmisión GABAergica PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS Bien absorbidos desde el tracto GI: Lorazepam, absorción rápida y completa (tmax: 2 hrs) Alprazolam 80% absorción Vía IM: Clorodiazepóxido y diazepam absorción lenta y errática Lorazepam absorción rápida y completa. El peak máximo de alprazolam, diazepam, triasolam, midazolam y sus respectivos metabolitos en cerebro : 1 minuto x IV

22 PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS (cont) Alta unión a proteínas plasmáticas Metabolismo hepático extenso Generación de metabolitos activos y de larga vida media REACCIONES METABÓLICAS: oxidaciones (hidroxilación de la posición 3), desalquilación de la posición 1, Ruptura del anillo B dando origen a un grupo cetónico y amino terminal Prodrogas, pérdida del anillo adicional.

23 DROGA ORIGINAL Y VIDA MEDIAMETABOLITO ALPRAZOLAM - alprazolam desmetil alprazolam 4-hidroxi-alprazolam CLORAZEPATO (5-30 hrs)Desmetildiazepam (61 hrs) CLORAZEPATODesmetildiazepam TRIASOLAM (3HRS)Hidroxitriasolam( 5-10 hrs) KETAZOLAMDiazepam, Demetildiazepam, oxazepam (3-21hrs) N-desmetilketazolam, 3hidroxi- diazepam MIDAZOLAM(1,2-2,3hrs) -hidroxi-midazolam 4-hidroxi-midazolam LORAZEPAM (15hrs)Glucuronido por OH en posición 3

24 PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS BZD de efecto rápido: midazolam, flunitrazepam y lorazepam BZD de efecto lento: oxazolam, diazepam, estazolam (6 hrs)

25 INDICACIONES TERAPEUTICAS DE BZD 1.HIPNOTICOS: triasolam, flurazepam, estazolam, midazolam, brotisolam 2.ANSIOLITICOS: Todos excepto los hipnóticos y anticonvulsivantes 3.ANTICONVULSIVANTES: clonazepam en el pequeño mal y el diazepam iv en el status epiléptico. 4.INDUCTORES DE LA ANESTESIA: Midazolam 5.RELAJANTES DE LA MUSCULATURA ESQUELETICA: todos excepto los hipnóticos y los anticonvulsivantes.

26 DOSIS Alprazolam: mg diarios Bromazepam:1.5 a 3 mg 2 a 3 v/d Clorodiazepoxido: 5-10 mg 3 v/d Clorazepato: 30mg diarios en 3 dosis Diazepam: 2-10mg 2-4v/d Flunitrazepam: 1-2 mg al acostarse Lorazepam: 1 a 10 mg en 3 dosis Midazolam: 10 mg Oxazepam:10-15 mg 3 v/d Prazepam:20 a 60 mg diarios Flurazepam:15-30 mg ½ hr antes de acostarse Triasolam:0.5 mg 15 minutos antes de acostarse 0.5mg de triasolam = 30 mg de Flurazepam

27 BZD: REACCIONES ADVERSAS SNC: Somnolencia, ataxia, fatiga, confusión mental, debilidad vértigo y síncope. Disartria, depresión mental, tendencias suicidas, alucinaciones, tendencias homicidas GASTRO-INTESTINAL: náuseas, orexia o anorexia, constipación, aumento o disminución de peso, sequedad bucal, aumento de las secreciones bronquiales y salivales, sabor metálico o amargo en la boca. REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD: urticaria, rash, prurito, fotosensibilidad. OTROS: Aumento o disminución del líbido, alteraciones menstruales, ginecomastía, galactorrea.

28 BZD: REACCIONES ADVERSAS DEPENDENCIA FISICA Y PSIQUICA Y TOLERANCIA Síntomas de privación son similares a los de barbitúricos y alcohol. Dolor y tromboflebitis con la administración parenteral ( atribuida al solvente utilizado). Excepto midazolam que se administra en solución acuosa. Administración parenteral puede producir apnea, hipotensión, bradicardia o paro cardíaco, especialmente en pacientes debilitados.

29 BZD: CONTRAINDICACIONES Pacientes debilitados o con alteraciones cardio-vasculares (vía iv) Shock, coma, depresión respiratoria Pacientes con alteraciones hepáticas o renales Pacientes con neurosis depresivas o reacciones psicóticas en los cuales no existe ansiedad. Intoxicación alcohólica aguda con signos vitales deprimidos. Hipersensibilidad a la droga

30 BZD: CONTRAINDICACIONES Embarazo: algunos derivados riesgo de malformaciones congénita. Presencia de grupo NO2 en aumentaría esta condición. Hipotonía, hipo-actividad, apnea, hiperbilirrubinemia y kernicterus en RN, (cuyas madres han recibido mas de 30mg de diazepam poco antes del parto.

31 BZD: INTERACCIONES Sinergismo con depresores del SNC, incluyendo antiepilépticos y alcohol Cigarro disminuye los efectos sedantes de los BZD Disulfiram inhibe metabolismo de BZD excepto lorazepam y oxazepam Cimetidina y otros inhibidores del citocromo P-450 t½E de BZD Clorodiazepóxido y diazepam: efecto antparkinsoniano de L-dopa. Clonazepam disminuye los niveles plasmáticos de fenitoina. Carbamazepina el metaboliso del clonazepam Antiácidos: Al(OH)3 y Mg(OH)2 velocidad de absorción de BZD El clorodiazepóxido puede producir un falso resultado positivo de gravidez.

32 ANTAGONISTA DOPAMINERGICO. AGONISTA PARCIAL DE SEROTONINA Sin afinidad sobre receptor del GABA. ANSIOSELECTIVA. D. azaspirodecanodiona

33 ADME A: Oralrápida. Cmax: 0.7 a 3.7 hrs. Alimentos velocidad de absorción D:95% UP (69% a albúmina,resto a una glicoproteína ácida). M:hepático extenso: hidroxilados, glucuronidos 1-pirimidi-piperazina (activo y conc sérica > buspirona) Buspirona y metab pasan a leche de rata y probablemente del humano E:Renal principalmente metabolizada, también por las heces. t½ de eliminación: Buspirona (2.4 a 2.7 hrs) metabolito activo (4.8 hrs), Pacientes sanos : 2 a 11 hrs. BUSPIRONA

34 REACCIONES ADVERSAS CARDIOVASCULAR: Hipertensión, (atribuída a metabolito activo), Taquicardia (2%) SNC: depresión, cefaleas, mareos, nerviosismo, alteraciones del sueño e insomnio. Altas dosis produce disforia, ansiedad. EFECTOS EXTRAPIRAMIDALES: acatisia, temblores y rigidez en altas dosis de buspirona (2.4 g x día). Episodios mioclónicos, parestesias. ALTERACIONES ENDOCRINAS Y METABOLICAS: Hiperprolactinemia sin ginecomastía GASTROINTESTINAL: náuseas (8%), Sequedad bucal (3%), malestar abdominal (2%), constipación y vómitos (1% ). RESPIRATORIO: Apnea BUSPIRONA

35 INTERACCIONES Sinergismo con otros depresores del SNC Hipertensión, si se lo administra junto a IMAO (antidepresivo o antiparkinsoniano) Fluoxetina reduce el efecto ansiolítico de la buspirona INTERACCIONES CON TEST DE LABORATORIO Aumenta los niveles de prolactina, lo que evidenciaría su efecto de bloqueo dopaminérgico. BUSPIRONA

36 BUSPIRONA: DOSIS E INDICACIONES TERAPÉUTICAS 20 a 30 mg x día; dosis inicial no debe exceder de 15 mg día (5 mg 3v/d) Tratamiento de la ansiedad y de la depresión (sobre todo si esta cursa con ansiedad). Ha demostrado eficacia en pacientes autistas agresivos e hiperactivos en dosis de 15 mg por día. Efectiva en el alivio de los síntomas asociados al síndrome de retirada de nicotina. Se utiliza hasta 60 mg por día. Se ha utilizado con buenos resultados en el sindrome de abstinencia alcohólica. NO ES EFECTIVA EN EL SINDROME DE ABSTINENCIA A BZD.

37 PROPIEDADES FARMACOCINETICAS Rápida absorción oral: Biodisponibildad: 80% CMax: 1 hr t½: < 4 hrs [ ] Plasmáticas: g por Lt, c/ dosis de 7.5 mg oral Distribución : SNC, Leche materna, Placenta, Glándulas salivales. Unión a proteínas: 45% t½: hrs. Dosis: 5-10mg CICLOPIRROLONA O PIRROLOPIRAZINA Agonista receptor BZD 1 ZOPICLONA

38 PROPIEDADES FARMACOCINETICAS METABOLITOS: * N-óxido de menor actividad que Zopiclona y t½ 3,5 - 6 hr * N-desmetil inactivo. Excreción: Renal ZOPICLONA Hipnótico: 7,5 mg 30 a 60 minutos antes de acostarse. *

39 DERIVADO IMIDAZO-PIRIDINA Agonista receptor BZD 1 ZOLPIDEM Rápidamente absorbido, 70% de biodisponibilidad Extensamente metabolizado a nivel hepático sin generar metabolitos activos oxidación e hidroxilación Vida media: 2,1 hrs. Excreción renal mayoritaria Bajo potencial de tolerancia y dependencia en las dosis prescritas Cefaleas y somnolencia residual Dosis: 5mg en ancianos, 10 mg en adultos

40 ZALEPLON Derivado pirazolo-pirimidina, agonista selectivo del receptor BZ 2 Inductor del sueño con bajo índice de dependencia en las dosis indicadas Absorción rápida, alimentos ricos en lípidos interfieren con la absorción. Biodisponibilidad 30% (efecto de primer paso) Extenso metabolismo hepático t½ eliminación : 1hr Via de excreción principal: renal Precaución en daño hepático y renal Dosis: 5-10mg

41 20 mg intravenosa o 200 mg oral = [ ] plasmáticas de 255 g Lt Efecto rápido 1-5 después de la administración iv. t ½ ~ 1 hora. Efecto del 1er paso 16% Biodisponibilidad Metabolizada en hígado por N-demetilación Flumazenil antagoniza el efecto sedante, anticonvulsivante y relajante de la musculatura esquelética, NO antagoniza efecto amnésico de los derivadas BZD. ANTAGONISTA COMPETITIVO DEL RECEPTOR DE BENZODIAZEPINAS

42 FLUMAZENIL INDICACIONES TERAPEUTICAS ENCEFALOPATÍA PORTAL SISTÉMICA: condición asociada con un aumento de la neurotransmisión inhibitoria GABAérgica. Para revertir los efectos de las BZD. Prevención y antagonismo de tolerancia a las BZD. EFECTOS LATERALES: Náuseas, vómitos. Alteraciones CV. Arritmias cardiacas. Flumazenil desplaza al agonista del receptor de BZD se podría producir convulsiones como efecto del retiro del BZD


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