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Dr. med. José Alfonso Ontiveros Departamento de Psiquiatría Hospital Universitario Dr. José E. González U.A.N.L.

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1 Dr. med. José Alfonso Ontiveros Departamento de Psiquiatría Hospital Universitario Dr. José E. González U.A.N.L.

2 Ansiolíticos e Hipnóticos

3 Benzodiacepinas FARMACOCINETICA CONCENTRACION ABSOLUTA EN PLASMA OCUPACION DEL RECEPTOR CONCENTRACIONES EN SNC DEPENDIENTES DE LA DISTRIBUCION, ELIMINACION Y DEPURACION

4 Benzodiacepinas BIOTRANSFORMACION Con metabolitos activos Clorodiacepoxico Desmetilclorodiacepoxido Demoxepam Desmetildiacepam Oxacepam Sin metabolitos activos Lorazepam Oxaxepam Temazepam

5 Benzodiacepinas clasificación Eliminación Vida media corta Vida media intermedia Vida media larga Potencia Alta Baja Inicio y duración de la acción Liposolubilidad Absorción

6 Benzodiacepinas Categoría Dosis diaria (mg) 1. Vida media larga, potencia terapéutica alta Clonazepam Vida media larga, baja potencia terapéutica Clorodiacepoxido15-40 Diacepam5-40 Halazepam Prazepam Clorazepato Flurazepam 15-30

7 Benzodiacepinas Categoría Dosis diaria (mg) 3. Vida media corta, potencia terapéutica alta Lorazepam 1-6 Alprazolam 1-4; 4-6 Triazolam Vida media corta, potencia terapéutica baja Oxacepam Temazepam 15-30

8 Benzodiacepinas solubilidad relativa en lipidos FARMACO Midazolam Diacepam Desmetildiacepam Triazolam Desalkylflurazepam Alprazolam Lorazepam Oxacepam Estazolam Flunitrazepam Nitrazepam Clonazepam Bromacepam Hidroxietilflurazepam INDICE DE RETENCION HPLC

9 Solubilidad en lípidos de las benzodiacepinas Solubilidad relativa al diacepam

10 Cinética de las benzodiazepinas FARMACO SUBSTANCIA ACTIVATriazolam Temazepam Estazolam Flurazepam Flurazepam aldehido Hidrozietil-flurazepam Desalkilflurazepam Quazepam Oxoquazepam Desalkilflurazepam VIDA MEDIA DE ELIMINACION (Horas)

11 Consumo mundial de benzodiacepinas

12 Prescripción de ansióliticos e hipnóticos en E.U. Médicos de Primer contacto 75% de prescripciones 80% por problemas no psiquiátricos Circulatorios 19% Musculoesqueléticos 9% Gastrointestinales 5% Hollister et al. J Clin Psychopharmacol 1983

13 Benzodiacepinas propiedades Ansiolíticas Hipnótico-sedantes Miorelajantes Anticonvulsivas

14 BZD Indicaciones primarias Ansiedad Generalizada Tratamiento agudo y corto Alcoholismo Síndrome de abstinencia Inducción y/o mantenimiento del sueño Aumento de la fase 2 Trastorno de Pánico Ansiedad Anticipatoria Agorafobia Fobia Social Reacción Aguda al estrés Delirium Pueden causar agitación paradójica Agitación de cualquier naturaleza Manía Psicosis

15 Benzodiacepinas efectos adversos Laxitud muscular Disminución de la agudeza mental y habilidades motoras Agitación paradójica Sedación, somnolencia Potencia efectos de alcohol y barbitúricos Ataxia Teratógenesis-paladar hendido Amnesia anterógrada (memoria episódica) Adicción = BZD vida t ½ corta / t ½ larga 57% VS 27%

16 Benzodiacepinas Interacciones farmacológicas Anticonvulsivantes (CYP3A4) Carbamacepina aumenta el metabolismo Ácido valproico disminuye el metabolismo Antidepresivos tricíclicos e ISRS (CYP3A4 y 2C19) Antibióticos macrólidos, ketoconazol (CYP3A4) Beta-bloqueadores Alcohol = potenciación de efectos depresores en el SNC

17 Benzodiacepinas Dependencia Abstinencia

18 Benzodiacepinas Síndromes de discontinuación Síndrome Síntomas Severidad Curso Rebote Similar Mayor Inicio rápido a originalesduración limitada Recurrencia SimilaresIgualInicio gradual No desaparece Abstinencia Nuevos Variable Inicio tardío o temprano Duración 2 a 4 semanas

19 SINTOMAS DE ABSTINENCIA Frecuentes Ansiedad Insomnio Inquietud Agitación Irritabilidad Tensión muscular

20 SINTOMAS DE ABSTINENCIA Comunes Nausea Coriza Diaforesis Letargia Hiperacusia Mialgias Visión borrosa Depresión Pesadillas Hiperreflexia Ataxia

21 SINTOMAS DE ABSTINENCIA Infrecuentes Psicosis Convulsiones Tinitus persistente Confusión Delirios paranoides Alucinaciones

22 Mecanismo de acción

23 Receptor Gaba-benzodiacepínico

24 2 Sinapsis Gabaérgica Glutamato GABA Bicuculina Autoreceptor Ciclo de Krebs Succinato Sitio de recaptura GABA-B Baclofen GABA-A GABA Cl- Sitio de recaptura Glia GABA-T

25 Receptor Gaba-Benzodiacepínico Ionóforo del Cloro Acción del GABA en el receptor Unión del GABA al receptor Entrada de Cl - Hiperpolarización neuronal

26 Mecanismo de Acción de las Benzodiacepinas Acción de las Benzodiacepinas en el receptor Se requiere la presencia de GABA Mayor frecuencia de la apertura del canal de Cl - Hiperpolarización neuronal

27 Benzodiacepinas - Farmacodinamia Corteza - amígdala – tálamo – cerebelo y médula - hipocampo

28 Sitio de unión GABA Sitio de unión para benzodiacepinas Sitio de unión para esteroides Sitio de unión para picrotoxina Sitio de unión para barbitúricos (¿etanol?) Complejo receptor GABA-benzodiacepínico ionóforo del cloro

29 Sistema GABA RECEPTORES GABA A IONOTROPICOSCL- RECEPTORES GABA B METABOTROPICOS LIGADOS A PROTEINAS G

30 Receptores GABA Tipo GABA A -los más comunes en mamíferos Activa Ionóforo del Cloro con hiperpolarización Tres sitios de unión importantes 1. Sitio GABA 2. Sitio a Benzodiacepinas 3. Sitio a Barbitúricos Sedación, ansiólisis, hipnosis, memoria, anticonvulsivo, relajación muscular

31 Receptores GABA Tipo GABA B – ligados a proteínas G Altas concentraciones en nucle interpenducular y cerebelum Inhibitorio Relajación muscular Efecto antiespasmódico

32 Prescripción de benzodiacepinas

33 Secretaría de Salud Grupo I de Medicamentos La receta será retenida Receta Médica Nombre completa del Médico Dirección completa No. en el registro de profesiones Medicamento Escrito a mano y firmado Nombre comercial Sustancia activa Dosis y toma por día Una caja con No. de unidades

34 Prescripción de benzodiacepinas Benzodiacepinas propiedades Ansiolíticas Hipnótico-sedantes Miorelajantes Anticonvulsivas

35 Prescripción de benzodiapinas Propiedades Ansiolíticas Hipnótico-sedantes Miorelajantes Anticonvulsivas Vida Media ideal Larga Corta Larga

36 Prescripción de benzodiapinas Propiedades Ansiolíticas Hipnótico-sedantes Miorelajantes Anticonvulsivas Potencia terapéutica Alto o media Alta Media Alta

37 Prescripción de benzodiapinas Propiedades Ansiolíticas Hipnótico-sedantes Miorelajantes Anticonvulsivas Metabolitos activos Factibles Ninguno Factibles

38 Prescripción de Benzodiacepinas Ejemplos Clonazepam Dosis (mg) (Rivotril, Kriadex) Propiedades Vida media larga Potencia terapéutica alta Sin metabolitos Activos Empleo Anticonvulsivo Antipánico Antifóbico Ansiolítico Efectos adversos Somnolencia diurna Amnesia Ataxia Depresión Dosis qhs Iniciar con 0.5 mg

39 Prescripción de Benzodiacepinas Ejemplos CloracepatoDosis (mg) (Tranxene)15-60 Loflacepato 1-2 (Victan) Propiedades Vida media larga Potencia terapéutica baja Empleo Ansiolítico Efectos adversos Somnolencia diurna Amnesia Dosis qhs o bid Iniciar con 5-10 mg Dosis bid Iniciar con 1 mg qhs o bid En ancianos: No emplear o 50% de la dosis

40 Prescripción de Benzodiacepinas Ejemplos Diacepam 5-40 (Valium, Alboral) Propiedades Vida media larga Potencia terapéutica baja Metabolitos Activos Empleo Ansiolítico Abstinencia al alcohol Estatus epiléptico (diacepam) Efectos adversos Efecto acumulativo Somnolencia diurna Amnesia Ataxia Depresión Iniciar con 2.5 o 5 mg En ancianos: No emplear o 50% de la dosis

41 Prescripción de Benzodiacepinas Ejemplos AlprazolamDosis (mg) (Tafil)1-4 Propiedades Vida media corta (6 hrs) Potencia terapéutica alta Sin metabolitos activos Empleo Ansiolítico Antipánico4-6 Efectos adversos Amnesia Depresión Dosis tid Iniciar con 0.25 o 0.5 mg

42 Prescripción de Benzodiacepinas Ejemplos TriazolamDosis (mg) (Halcion) Propiedades Vida media ultracorta (3 hrs) Potencia terapéutica alta Sin metabolitos activos Empleo Hipnótico Efectos adversos Amnesia Insomnio medial de rebote

43 Prescripción de Benzodiacepinas Ejemplos BromacepamDosis (mg) (Lexotan)3-12 Propiedades Vida media corta (6 hrs) Potencia terapéutica alta Sin metabolitos activos Empleo Hipnótico Ansiolítico Efectos adversos Somnolencia diurna Amnesia Depresión Ataxia Hipnósis: qhs Ansiólísis: 50% de dosis Nocturna qam o bid En ancianos: 50% de la dosis

44 Otros hipnóticos no benzodiacepínicos FármacoDosis (mg) Zopiclona(Imovane)5-7.5 Zolpidem(Stilnox, Nocte)5-10 Zaleplon(Zaleplon)5 Eszipiclona(Lunesta) 1-3 Rozerem(Ramelton)8 qhs

45 Prescripción de benzodiacepinas PRESCRIPCION DE BENZODIAZEPINAS

46 PRESCRIPCIONES DE ANSIOLITICOS E HIPNOTICOS EN E.U. Médicos de Primer contacto 75% de prescripciones 80% por problemas no psiquiátricos Circulatorios 19% Musculoesqueleticos 9% Gastrointestinales 5% Hollister et al. J Clin Psychopharmacol 1983

47 BENZODIACEPINAS PROPIEDADES ANSIOLITICAS HIPNOTICO-SEDANTES MIORELAJANTES ANTICONVULSIVAS

48 TRASTORNO DE ANSIEDAD Y ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR Trastorno de pánico Riesgo aumentado de mortalidad por enfermedad isquemica Miocarditis y cardiomiopatias 83% con antecedentes de crisis Personalidad tipo A Fatalidad y riesgo coronario aumentados

49 BENZODIACEPINAS EN ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES Los estudios controlados contra placebo demuestran Efectos ansioliticos Alivio del dolor Disminución de arritmias en pacientes con infarto

50 EFECTO DE LAS BENZODIACEPINAS EN ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES INFARTO AGUDO AL MIOCARDIO Menores dosis de analgésicos Menor incidencia de arritmias malignas Taquicardia ventricular, bloqueo de tercer grado, fibrilación ventricular Niveles mas bajos de catecolaminas en plasma

51 EFECTO DE LAS BENZODIACEPINAS EN ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES ENFERMEDAD CORONARIA Reducción de agregación y viscosidad plaquetarias Reducción de episodios de isquemia silenciosa POSTCIRUGIA CARDIACA HIPERTENSION

52 BENZODIACEPINAS EN ENFERMEDADES GASTROINTESTINALES Los estudios controlados contra placebo demuestran Alivio de la ansiedad Alivio de síntomas somáticos

53 ANSIEDAD ASOCIADA A ENFERMEDADES GASTROINTESTINALES Ulcera péptica Síndrome de colon irritable Enfermedad inflamatoria intestinal Enfermedades funcionales Trastornos de la movilidad esofagica

54 ENFERMEDAD GASTROINTESTINAL Y TRASTORNOS PSIQUIATRICOS Dispepsia de etiología desconocida 87% Trastornos de ansiedad 70% Magni et al 1987 Trastorno de la motilidad esofagica 58% Depresión mayor 55% Trastornos de Ansiedad 45% Clouse y Lustman 1983 Colon Irritable 70% Tollefson et al 1991

55 ESTRÉS EFECTOS NEUROENDOCRINOS RESPUESTA AL ESTRÉS Estimulación del eje Hipotálamo-Hipofisis-Suprarrenal Aumento de la secreción de CRF, ACTH y glucocorticoides Benzodiacepinas Inhibición GABA de la secreción de CRF y ACTH

56 Fin


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