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UPDATE 2006. ¿Qué hay de nuevo en el manejo de los lípidos? Fuengirola. Enero 2006 Dr. JJ Gómez Doblas Hospital Universitario Virgen de la Victoria Málaga.

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1 UPDATE ¿Qué hay de nuevo en el manejo de los lípidos? Fuengirola. Enero 2006 Dr. JJ Gómez Doblas Hospital Universitario Virgen de la Victoria Málaga

2 Índice Tratamiento con estatinas ¿Intensivo o moderado?. Riesgos del uso de estatinas. Aumentar el HDL. Resultados con fármacos. Otros usos de las estatinas. Insuficiencia cardiaca, sepsis, arritmias. Actualización guías clínicas

3 Tratamiento con estatinas ¿intensivo o moderado?. Estudios recientes han demostrado que altas dosis de estatinas pueden ser mas efectivas que las dosis estandar en reducir la aparicion de eventos CV (PROVE IT- TIMI-22, TNT) Sin embargo otros dos estudios (A-to-Z e IDEAL) mostraron una tendencia no significativa hacia el beneficio de la estrategia intensiva para sus end-point primarios.

4 Meta-Analysis of Cardiovascular Outcomes Trials Comparing Intensive Versus Moderate Statin Therapy Christopher P. Cannon, MD, Benjamin A. Steinberg, BA, Sabina A. Murphy, MPH, Jessica L. Mega, MD, Eugene Braunwald, MD J Am Coll Cardiol 2006;48:438–45) 1 Agosto, 2006

5 Diseños de los estudios incluidos PROVE IT- TIMI-22 A to ZTNTIDEAL n Población Post-SCA CI estable Brazos tto 40 mg Pravastatina vs 80 mg Atorvastatina Placebo ( 4 meses ) -20 mg Simvastatina vs 40 mg Simvastatina (1 mes) -80 mg Simvastatina 10 mg Atorvastatina vs 80 mg Atorvastatina 20 mg Simvastatina vs 80 mg Atorvastatina Duración 24 meses (media) 721 dias (mediana) 4,9 años (mediana) 4,8 años (mediana) End-point primario Muerte, IAM, AI hosp, revascularización > 30 días, ACV Muerte CV, IAM, reingreso por SCA, ACV Muerte coronaria, IAM, PCR resucitada, ACV Muerte coronaria, IAM, PCR resucitada

6 Niveles de LDL alcanzados

7 Reducción 16 % riesgo de muerte coronaria o algún evento CV (IAM, ACV, AI o revascularización)

8 Mortalidad Mortalidad CVMortalidad Total

9 Tasa de efectos adversos

10 Conclusiones El tratamiento intensivo con estatinas vs. el tratamiento estándar aporta beneficios en la prevención de eventos CV no fatales, incluyendo ACV, con una tendencia en la reducción de la mortalidad CV en pacientes con cardiopatía isquemica estable o tras SCA.

11 Comentarios y limitaciones. Nuevos datos del estudio SEARCH (80 mg Simvastatina vs 20 mg Simvastatina) aportaran poder estadístico sobre los end points de mortalidad. No existen datos de pacientes individuales, con lo que no es posible determinar si el beneficio es por el nivel de LDL alcanzado o por la dosis altas de estatinas. No existe un análisis de costo-beneficio

12 Effect of Very High-Intensity Statin Therapy on Regression of Coronary Atherosclerosis The ASTEROID Trial S Nissen et al. JAMA. 2006;295: Abril, 2006

13 Diseño 349 pacientes tratados con Rosuvastatina End points. IVUS LDL-C se redujo de 130 mg/dL a 61 mg/dL durante el estudio (reducción del 53%). HDL-C aumento de 43 mg/dL a 49 mg/dL un incremento del 15%

14

15 Estudios de regresion coronaria con IVUS Relacion entre LDL colesterol y tasa progresion. Median Change in Percent Atheroma Volume (%) Mean LDL-C (mg/dL) ASTEROID rosuvastatin R 2 = 0.95 p<0.001 CAMELOT placebo REVERSAL pravastatin ACTIVATE placebo A-Plus placebo REVERSAL atorvastatin Nissen SE et al. JAMA 2006;295:

16 Riesgos en el uso de estatinas. El uso de estatinas esta infrautilizado. El miedo a sus efectos adversos puede ser un factor limitante en su uso. Metanalisis previos sobre la seguridad de las estatinas se focalizaban en solo algunos efectos adversos.

17 Risks Associated With Statin Therapy: A Systematic Overview of Randomized Clinical Trials Amir Kashani, Christopher O. Phillips, JoAnne M. Foody, Yongfei Wang, Sandeep Mangalmurti, Dennis T. Ko and Harlan M. Krumholz Circulation 2006;114; Online 11 Diciembre 2006

18 74102 pacientes en 35 estudios con un rango de seguimiento de 1-65 meses

19 RD : Diferencia de riesgo por 1000 pacientes. Mialgias. Mas mialgias con atorvastatina. Elevación de transaminasas. Todas las estatinas

20 Comparación con cerivastatina

21 Conclusiones El uso de estatinas se asocia a un ligero riesgo de elevación de transaminasas, pero no de mialgias, elevación de CK, rabdomiolisis o abandono de tratamiento frente al uso de placebo. Son necesarios mas estudios poblaciones para conocer si estos resultados son similares en la practica clínica diaria, particularmente ancianos, comorbilidad importante o uso de altas dosis de estatinas.

22 Limitaciones Escasa validez externa: Sesgo en la selección de pacientes de ensayos clínicos (jóvenes y escasa comorbilidad) Problemas de diseños. > 95 % estudios dosis bajas de estatinas Escaso poder para efectos adversos infrecuentes. No aporta información sobre el uso concomitante de fibratos y estatinas. Seguimiento < 3 meses en 5,9 % de los pacientes.

23 Estudio epidemiológico transversal, en el que participaron 1689 médicos (79% Atención Primaria y 21% Atención Especializada: Cardiólogos, Internistas ó Endocrinólogos ) Se obtuvieron datos de 8256 pacientes diagnosticados de dislipemia (24,3% de la población total vista en consultas, n =33913) OBJETIVO Determinar la prevalencia de dislipemia en los pacientes que acuden a consultas médicas ambulatorias en el Sistema Sanitario Español (SSE), así como el manejo terapéutico y el uso de hipolipemiantes de esta población MÉTODOS Pacientes dislipémicos y objetivos terapéuticos: Estudio HISPALIPID Banegas et al. The gap between dyslipidemia control perceived by physicians and objective control patterns in Spain. Atherosclerosis 2006(188):

24 Control Dislipemia en Consultas (NCEP-ATPIII) 58,5% % Control El control objetivo de la dislipemia en España es bajo en los pacientes de factores de riesgo más elevado 29,6% R Bajo R. Moderado (p<0,001) 0% 25% 50% Banegas et al. The gap between dyslipidemia control perceived by physicians and objective control patterns in Spain. Atherosclerosis 2006(188): ,1% R. Alto R Bajo n=1804 R Moderado n=1407 R Alto n=2372 Estudio HISPALIPID: Control de la dislipemia en los distintos Grupos de Riesgo

25 Los médicos sobreestimaron el control de los dislipémicos de alto riesgo (según ATP-III): control objetivo: 15% vs. control subjetivo: 41% 15,1% 0% 10% 20% 30% 40% 41,6% 50% Control subjetivo Control objetivo* Banegas et al. The gap between dyslipidemia control perceived by physicians and objective control patterns in Spain. Atherosclerosis 2006(188): Estudio HISPALIPID: Control objetivo y subjetivo de la dislipemia en los pacientes de Alto Riesgo N=2372 * Según NCEP-ATPIII

26 Aumentar el HDL. Resultados iniciales con fármacos Duffy, D., Rader, D. J.. Emerging Therapies Targeting High-Density Lipoprotein Metabolism and Reverse Cholesterol Transport. Circulation :

27 Effect of ACAT Inhibition on the Progression of Coronary Atherosclerosis (ACTIVATE trial) Steven E. Nissen, M.D., E. Murat Tuzcu, M.D., H. Bryan Brewer, M.D., Ilke Sipahi, M.D., Stephen J. Nicholls, M.B., B.S., Ph.D., Peter Ganz, M.D., Paul Schoenhagen, M.D., David D. Waters, M.D., Carl J. Pepine, M.D., Tim D. Crowe, B.S., Michael H. Davidson, M.D., John E. Deanfield, M.D., Lisa M. Wisniewski, R.N., James J. Hanyok, Pharm.D. and Laurent M. Kassalow, M.S. N Engl J Med Volume 354;12: March 23, 2006

28 Localizacion y funcion de la enzima Acyl-Coenzyme A:Cholesterol Acyltransferase (ACAT) Nissen, S. et al. N Engl J Med 2006;354: ACAT (Acyl- CoA:Cholesterol Acetyl Transferase) es responsable de la esterificacion del colesterol en los tejidos. Existen dos formas de esta enzima: ACAT 1 esterifica colesterol libre en macrofagos. ACAT 2 actua sobre el colesterol libre en celulas intestinales y hepatocitos.

29 Nissen, S. et al. N Engl J Med 2006;354: pacientes con evidencia angiografica de enfermedad coronaria recibieron tratamiento habitual (incluyendo estatinas) y randomizados a placebo o pactimibe. Pactimibe es un inhibidor no selectivo de la ACAT El % de los pacientes recibieron tratamiento con estatinas, y su LDL medio al final del estudio fue de 90 mg/dl. El end-point primario del estudio fue la modificación en el % del volumen de ateroma por IVUS. ACTIVATE Trial

30 Medidas por IVUS basalmente y tras fin del estudio Nissen, S. et al. N Engl J Med 2006;354:

31 Efectos adversos Nissen, S. et al. N Engl J Med 2006;354:

32 Tiempo hasta el primer evento cardiovascular. Nissen, S. et al. N Engl J Med 2006;354:

33 Conclusion En pacientes con enfermedad coronaria, el tratamiento con inhibidores ACAT bloqueo la regresion de la placa apreciada en el grupo placebo. No se aprecio un aumento de eventos cardiovasculares.

34 Fazio S and Linton M. N Engl J Med 2006;354: Efecto no intencionado de la inhibicion de la Acyl-Coenzyme A:Cholesterol Acyltransferase (ACAT)

35 Otras estrategias para aumentar HDL

36 ILLUMINATE Trial Este estudio randomizo 15,000 pacientes a la combinación de torcetrapib y atorvastatina frente a atorvastatina solo. El estudio fue suspendido por apreciarse 82 muertes en el brazo de torcetrapib/atorvastati na frente a 51 en el grupo de monoterapia con atorvastatina. Se había previamente comunicado un aumento de TA en pacientes randomizados a torcetrapib, aunque se desconoce aun si el efecto sobre la TA es el mecanismo del aumento de las muertes en el grupo con torcetrapib.

37 Otros estudios. Otras cuestiones MEGA Trial. Estatinas e Insuficiencia Cardiaca. Estatinas y sepsis. Estatinas y arritmias. Estudio Vytal

38 MEGA trial. Estudio japonés prospectivo, randomizado, ciego, en pacientes con hipercolesterolemia (CT 5·69–6·98 mmol/L) sin historia de CI o ACV asignado a dieta o dieta mas Pravastatina 10-20mg Endpoint primario fue la aparición de enfermedad coronaria Reducción 33 % la incidencia de cardiopatía isquémica Diferencias en la respuesta según razas¿¿ Lancet 2006; 368: 1155–63

39 Estudio Vytal Estudio de eficacia y seguridad de Ezetimibe/Simvastatina vs Atorvastatina. Randomizado, doble ciego, 1229 pac. End-points. % cambio LDL y % pac con LDL< 70 Mayo Clin Proc. 2006;81(12):

40 Estatinas y sepsis. Análisis de cohorte de población >65 a hospitalizados por SCA, ACV o revascularizacion Incidencia de sepsis fue menor en pacientes con tto con estatinas (HR 0.81) Lancet 2006; 367: 413–18

41 Estatinas y arritmias. Subestudio estudio DEFINITE (DAI en miocardiopatia dilatada no isquemica) El uso de estatinas se asocio a una reducción del 78 % en mortalidad. J Am Coll Cardiol 2006; 48:1228 –33

42 Estatinas y arritmias. Estudio Armyda-3 El uso de estatinas se asocio a una reducción de la incidencia de FA en pacientes post CCV con bomba. Reducción de riesgo de FA del 61 % y de la estancia media. Circulation. 2006;114:

43 Estatinas y arritmias. Subestudio MADIT-2 El uso de estatinas se asocio a una reducción del riesgo de muerte cardiaca y con una reducción de episodios de FV/TV Efecto antiarritmico de las estatinas??. J Am Coll Cardiol 2006;47:769 –73

44 Circulation Mayo 16, 2006 Smith Sidney, et al. AHA/ACC Guidelines for Secondary Prevention for Patients With Coronary and Other Atherosclerotic Vascular Disease: 2006 Update. Circulation 2006; 113:

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46 Objetivo c-LDL en Prevención Secundaria para pacientes con enfermedad coronaria: c-LDL<100mg/dl Recomendación Clase I y Nivel Evidencia A c-LDL<70mg/dl Objetivo Razonable: Clase IIa y N.E. A Si c-LDL>100mg/dl Iniciar terapia hipolipemiante: Clase I y N.E. A Smith Sidney, et al. AHA/ACC Guidelines for Secondary Prevention for Patients With Coronary and Other Atherosclerotic Vascular Disease: 2006 Update. Circulation 2006; 113: Actualización de las Guías AHA/ACC II N.E.= nivel de evidencia Si con tratamiento el c-LDL >100mg/dl, intensificar la terapia (puede requerir combinación). Clase I y N.E. A

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