HOSPITAL NACIONAL DE PEDIATRIA S.A.M.I.C. PROF. Dr Juan P. GARRAHAN AREA DE FARMACIA SECTOR DE FARMACOTECNIA.

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2 HOSPITAL NACIONAL DE PEDIATRIA S.A.M.I.C. PROF. Dr Juan P. GARRAHAN AREA DE FARMACIA SECTOR DE FARMACOTECNIA

3 FARMACOTECNIA HISTORIA EDAD ANTIGUA EDAD MEDIA RENACIMIENTO SIGLOS XIX XX

4 AÑO 1920: 80% DE LAS PRESCRIPCIONES AÑO 1940: 26% DE LAS PRESCRIPCIONES DECADA DEL 70: MENOS DEL 1% AÑO 1995: 1% DE LAS MEDICACIONES DISPENSADAS EN LA ACTUALIDAD: 43.000 PRESCRIPCIONES/DIA CAUSAS: TERAPIA INDIVIDUALIZADA INTERNACION DOMICILIARIA PROGRAMAS DE TPN, MEZCLAS INTRAVENOSAS, PCA MEDICAMENTOS NO DISPONIBLES COMERCIALMENTE

5 Tabla 12. Actividad de la Unidad de Farmacotecnia Actividad Europa (%) España (%) Preparación como fórmula normalizada de: – fórmulas estériles 67 56 – fórmulas no estériles 92 98 – reactivos de laboratorio 33 9 Preparación como prescripción individualizada de: – fórmulas estériles 71 82 – fórmulas no estériles 92 97 Control de calidad de estabilidad química 31 20 Control de calidad de estabilidad física 27 30 Control de calidad microbiológico 41 70 Control de calidad sobre materia prima 83 19 Control de calidad sobre producto acabado 75 91 Los controles se realizan en la farmacia 74 36 Los controles se realizan en otro servicio del hospital 27 82 Los controles se realizan en un laboratorio externo 41 9 Existencia de normas de procedimiento 74 80

6 ¿SE JUSTIFICA UN SECTOR DE FARMACOTECNIA EN UN SERVICIO DE FARMACIA HOSPITALARIA? TERAPEUTICA HUERFANA TERAPEUTICA HUERFANA MEJORAR O ELIMINAR SABORES INDESEABLES MEJORAR O ELIMINAR SABORES INDESEABLES ELIMINAR POTENCIALES ALERGENOS ELIMINAR POTENCIALES ALERGENOS PACIENTES DIABETICOS PACIENTES DIABETICOS PROBLEMAS CON ESPECIALIDADES MEDICINALES PROBLEMAS CON ESPECIALIDADES MEDICINALES MEDICAMENTOS QUE NO SON ESTABLES MEDICAMENTOS QUE NO SON ESTABLES DISMINUCION DE COSTOS DISMINUCION DE COSTOS

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8 ¿SE JUSTIFICA UN SECTOR DE FARMACOTECNIA EN UN SERVICIO DE FARMACIA HOSPITALARIA? TERAPEUTICA HUERFANA TERAPEUTICA HUERFANA MEJORAR O ELIMINAR SABORES INDESEABLES MEJORAR O ELIMINAR SABORES INDESEABLES ELIMINAR POTENCIALES ALERGENOS ELIMINAR POTENCIALES ALERGENOS PACIENTES DIABETICOS PACIENTES DIABETICOS PROBLEMAS CON ESPECIALIDADES MEDICINALES PROBLEMAS CON ESPECIALIDADES MEDICINALES MEDICAMENTOS QUE NO SON ESTABLES MEDICAMENTOS QUE NO SON ESTABLES DISMINUCION DE COSTOS DISMINUCION DE COSTOS

9 COSTO DE LA ESPECIALIDAD COSTO DEL PREPARADO EN HOSPITAL CANTIDAD ANUAL UTILIZADA AHORRO EN PESOS NITROFURA ZONA 60 pesos el litro 6 pesos (5,5) 530 litros28.620 pesos LAGRIMAS POMADA 18 pesos por unidad 50 centavos 550 unidades 9.625 pesos AHORRO TOTAL ANUAL: 38.245 pesos

10 BUENAS PRACTICAS DE COMPOSICION Componer Componer es la preparación, mezclado, envasado, etiquetado relación de un medicamento ó dispositivo; como el resultado de una prescripción basada en la relación médico-paciente- farmacéutico en el ejercicio de la práctica profesional ó con el propósito de: investigar,enseñar,ó analizarlos químicamente. forma anticipada También componer incluye la preparación de medicamentos ó dispositivos en forma anticipada, basada en la rutina, regularmente observada de los modelos de prescripción. Manufacturar Manufacturar es la producción de un medicamento ó dispositivo en gran escala, que puede ser promocionado y comercializado sin que necesariamente medie una prescripción pudiendo revenderse por farmacias.

11 PACIENTE MEDICOFARMACEUTICO

12 ASPECTOS REGULATORIOS FDA:ACTA DE MODERNIZACION DE 1997 (www.fda.gov/cder) USP XXVI-NF 21: CAPITULOS GENERALES: 795 Pharmacy Compounding 1161Pharmacy Compounding Practices 1191Stability Considerations in Dispensing Practice LEY 17.565 RESOLUCION 641/2000:NORMAS DE ORGANIZACIÓN Y FUNCIONAMIENTO DE FARMACIA en ESTABLECIMIENTOS ASISTENCIALES, incorporándose las mismas al Programa Nacional de Garantía de Calidad de la Atención Médica

13 795-PHARMACY COMPOUNDING Facilidades: Areas y equipos. Criterios de Estabilidad Excipientes: selección; certificado de análisis. Lista de productos no seguros. Cálculos Consideraciones para preparar. Capsulas emulsiones, Soluciones, suspensiones, etc Proceso Documentacion Control de Calidad Atencion Farmacéutica

14 1191- Consideraciones de Estabilidad en la Práctica de Dispensar Tipos de Estabilidades Factores que Afectan la Estabilidad Responsabilidad del Farmaceutico Repackaging Información y Educación al Paciente

15 PRODUCCION

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18 INFORME DE PRODUCCION CONTROL DE PROCESO

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21 SEGUIMIENTOS DE CONSUMOS

22 SEGUIMIENTOS DE PACIENTES

23 FORMULAS MAGISTRALES: 150 ANUALES

24 I)BUSQUEDA BIBLIOGRAFICA II)CONSIDERACIONES BIOFARMACEUTICAS III)DESARROLLO DE LA FORMA FARMACEUTICA IV)VALIDACION DEL PROCESO V)ASIGNACION DE UNA FECHA DE CADUCIDAD VI)SEGUIMIENTO DESARROLLO DE FORMAS FARMACEUTICAS

25 1) BUSQUEDA BIBLIOGRAFICA: LIBROS: Trissel´s Stability of Compounding Formulations Pediatric Drug Formulations-Nahata M. Analitical Profiles of Drug Substances and Excipients-Brittain The Merck Index, Farmacopeas USP XXV-Pharmacy Compounding Practices Farmacia- Remington Medicamenta Pediatric Dosage Handbook-Takemoto Handbook on Extemporaneous Formulations The Art,Science and Tecnology of Pharmaceutical Compounding AHFS-Drug Information Martindale The Extra Pharmacopoeia Guía para el Desarrollo de Servicios Farmaceuticos Hospitalarios Formulaciones Magistrales. OPS, OMS.

26 Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems-Ansel H. Manual de Formulaciones Pediátricas Orales-MT Zamora Tecnología Farmacéutica-Vila Jato JL. Handbook of excipients Connors:Chemical Stability of Pharmac. PDR JOURNALS JOURNALS: International Journal of Pharmaceutical Compounding American Journal of Health System Pharmacy Journal of the American Pharmaceutical Association The Pharmaceutical JournalINTERNET: www.paddockslab.com www.compounders.com www.roxane.com www.dal.ca/~pharmwww/compound/ www.sickkids.on.ca/pharmacy/manu.asp http://usuarios.lycos.es/magistralia www.pharmacytimes.com/com.html

27 1-http://usuarios.lycos.es/magistralia/index.html 2-http://www.sefh.es/gefp1/formulas.htm 3-www.formulamagistral.com 4 Fórmulas farmacéuticas novedosas: www.farmacia.org 5·Handbook of parenteral drug administration: www.ozemail.com.au/~jamesbc/frames.htm 6· Buenas prácticas de elaboración de recetas magistrales: www.marketel.com.arhttp://usuarios.lycos.es/magistralia/index.htmlhttp://www.sefh.es/gefp1/formulas.htmwww.formulamagistral.com www.ozemail.com.au/~jamesbc/frames.htm www.marketel.com.ar 7. http://www.formulamagistral.com/manufactura/manufactura06.html http://www.formulamagistral.com/manufactura/manufactura06.html 8. http://www.ehpj.com/http://www.ehpj.com/ 9. http://www.emea.eu.int/pdfs/human/peg/822702en.pdfhttp://www.emea.eu.int/pdfs/human/peg/822702en.pdf 10. - Grupo de Atención Farmacéutica sobre Formulación Magistral del COF de Pontevedra.http://www.cof.es/pontevedra/Paxinici.html 11- Especialistas dermatología http://www.especialistasdermatologia.com/ 12- Fórmulas magistrales http://users.servicios.retecal.es/pdelrio/fmn.htmlhttp://www.cof.es/pontevedra/Paxinici.html http://www.especialistasdermatologia.com/ http://users.servicios.retecal.es/pdelrio/fmn.html

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29 II) Consideraciones biofarmacéuticas B) Propiedades fisicoquímicas de las drogas Coeficiente de partición pKa pH Tamaño de partícula Polimorfismo Hidratación Desintegración y disolución A) Factores fisiológicos y características del paciente Tiempo de vaciado gastrico Tiempo de transito intestinal Contenido gastrico Condiciones patológicas de TGI

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32 I)BUSQUEDA BIBLIOGRAFICA II)CONSIDERACIONES BIOFARMACEUTICAS III)DESARROLLO DE LA FORMA FARMACEUTICA IV)VALIDACION DEL PROCESO V)ASIGNACION DE UNA FECHA DE CADUCIDAD VI)SEGUIMIENTO DESARROLLO DE FORMAS FARMACEUTICA(cont.)

33 I)BUSQUEDA BIBLIOGRAFICA II)CONSIDERACIONES BIOFARMACEUTICAS III)DESARROLLO DE LA FORMA FARMACEUTICA IV)VALIDACION DEL PROCESO V)ASIGNACION DE UNA FECHA DE CADUCIDAD VI)SEGUIMIENTO DESARROLLO DE FORMAS FARMACEUTICA(cont.)

34 II) Consideraciones biofarmacéuticas B) Propiedades fisicoquímicas de las drogas Coeficiente de partición pKa pH Tamaño de partícula Polimorfismo Hidratación Desintegración y disolución A) Factores fisiológicos y características del paciente Tiempo de vaciado gastrico Tiempo de transito intestinal Contenido gastrico Condiciones patológicas de TGI

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38 ESTUDIOS DE B.E. Y B.D. PARA PRODUCTOS ORALES Y WAIVERS (FDA) SOLUCIONES SUSPENSIONES FORMAS SOLIDAS ORALES DE LIBERACION INMEDIATA WAIVER PARA ESTUDIOS DE B.E. Y B.D. PARA FORMAS SOLIDAS ORALES DE LIBERACION INMEDIATA BASADO EN EL SISTEMA DE CLASIFICACION BIOFARMACEUTICA Clase 1: alta solubilidad y alta permeabilidad Clase 2: baja solubilidad y alta permeabilidad Clase 3: alta solubilidad y baja permeabilidad Clase 4: baja solubilidad y baja permeabilidad

39 Drug Permeability Class Cafeine High Carbamazepine High Fluvastatin High Ketoprofen High Metoprolol High Naproxen High Propranolol High Theophylline High Amoxicillin Low Atenolol Low Furosemide Low Hydrochlorthiazide Low Mannitol Low "-Methyldopa Low Polyethylene glycol (400) Low Polyethylene glycol (1000) Low Polyethylene glycol (4000) Low (Zero permeability) Ranitidine Low

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41 MEDICAMENTOS con PROBLEMAS POTENCIALES BAJO INDICE TERAPEUTICO BAJA PERMEABILIDAD CINETICA NO LINEAL MARCADO EFECTO DE PRIMER PASO

42 ANTINFLAMATORIOS ESTEROIDES EN BASE HIDROSOLUBLE DEXAMETASONA FOSFATO BETAMETASONA DIPROPIONATO DEFLAZACORT ACETATO HIDROCORTISONA ACETATO CLOBETASOL PROPIONATO NO!!!! NO!!!! SI SI!!!! NO J = Km. Dm. Cs / L LEY DE FICK Flujo a través De la membrana Coeficiente de partición Constante de difusión Gradiente de concentración Longitud

43 I)BUSQUEDA BIBLIOGRAFICA II)CONSIDERACIONES BIOFARMACEUTICAS III)DESARROLLO DE LA FORMA FARMACEUTICA IV)VALIDACION DEL PROCESO V)ASIGNACION DE UNA FECHA DE CADUCIDAD VI)SEGUIMIENTO DESARROLLO DE FORMAS FARMACEUTICA(cont.)

44 ACIDO FOLICO SOLUCION Técnica: 1.- Calentar un volumen de agua destilada igual al 90 % del volumen final de la preparación, hasta una temperatura aproximada de 90º C. 2.-Disolver el nipagín en 1- 3.-Dejar enfriar. 4.-Agregar el ácido fólico, agitar, llevar a pH con la solución de NaOH.y filtrar, pasando por el filtro suficiente cantidad de agua destilada hasta llevar a volumen final. Preparación de la solución de NaOH: Disolver 160 mg de NaOH en 20 ml de agua destilada y de esta solución utilizar 5 ml aproximadamente para llevar a pH. ACIDO FOLICO SOLUCION Acido fólico 100 mg Solución de NaOH 1% csp pH = 8 / 8.5 (40 mg) Nipagín 150 mg Agua destilada csp 100 ml Técnica: 1.- Calentar un volumen de agua destilada igual al 90 % del volumen final de la preparación, hasta una temperatura aproximada de 90º C. 2.-Disolver el nipagín en 1- 3.-Dejar enfriar. 4.-Agregar el ácido fólico, agitar, llevar a pH con la solución de NaOH.y filtrar, pasando por el filtro suficiente cantidad de agua destilada hasta llevar a volumen final. Preparación de la solución de NaOH: Disolver 160 mg de NaOH en 20 ml de agua destilada y de esta solución utilizar 5 ml aproximadamente para llevar a pH.

45 I)BUSQUEDA BIBLIOGRAFICA II)CONSIDERACIONES BIOFARMACEUTICAS III)DESARROLLO DE LA FORMA FARMACEUTICA IV)VALIDACION DEL PROCESO V)ASIGNACION DE UNA FECHA DE CADUCIDAD VI)SEGUIMIENTO DESARROLLO DE FORMAS FARMACEUTICA(cont.)

46 ESTABILIDAD Es el tiempo durante el cual el producto retiene dentro de los límites especificados, las mismas propiedades y características que poseía cuando fue realizado TIPOS DE ESTABILIDADES: QUIMICA: cada p.a. retiene su integridad y potencia dentro de los límites especificados. FISICA: apariencia, palatabilidad, uniformidad, disolución y resuspendibilidad es retenida. MICROBIOLOGICA: esterilidad ó resistencia al crecimiento microbiano es retenida.Los conservadores presentes también retienen su efectividad. TERAPEUTICA: la acción terapéutica permanece igual. TOXICOLOGICA: no presenta problemas toxicos.

47 CRITERIOS DE ESTABILIDAD USPXXV LIQUIDOS NO ACUOSOS Y FORMULACIONES SOLIDAS: ( la fórmula se elabora a partir de la especialidad medicinal) 25% del tiempo que falta hasta el vencim. de la especialidad medicinal, máx.6 meses. FORMULACIONES QUE CONTIENEN AGUA: (preparadas de drogas sólidas) 14 días a 4°C OTRAS FORMULACIONES: El tiempo de duración de la terapia ó 30 días. Si hubiere información científica aplicable a una preparación específica (igual droga, pH, excipientes, contenido de agua,etc., la fecha de vencimiento(no usar después del...) podría extenderse

48 ESTABILIDAD:HIDRÓLISIS: Esteres, amidas, amonios cuaternarios, heterociclos no aromáticos OXIDACION: Alcoholes,fenoles, dobles ligaduras DESCOMPOSICION: descarboxilación, deshidratación. FOTOLISIS: ej:metotrexate INTERACCIONES

49 ESTABILIDAD: / HIDRÓLISIS: compuestos con un grupo acilo ( R-C=O ) presente Esteres, amidas, amonios cuaternarios, heterociclos no aromáticos, Lactamas, etc. Amoxicilina Diazepam

50 CH3 CH2CH2CHNHCH-CO-N. CHCOOH COOCH2CH3 COOH CHCOOH Hidrólisis (cont.): ENALAPRIL: Enalapril maleato 0,2 g Acido citrico cs pH=3 Sorbitol 70% 25 mL Nipagin 0,1 g Agua destilada c.s.p. 100 mL ESTABILIDAD: 60 DIAS A 4 y 25°C

51 OXIDACION Morfina

52 EJEMPLOS DE DESARROLLOS HECHOS EN EL HOSPITAL CIPROFLOXACINA SOLUCION 30 mg/mL: Clorhidrato de Ciprofloxacina 3% EDTA disodico 0.05% Nipagin 0.1% Glicerina 10% Agua destilada c.s. ESTABILIDAD:90 DIAS a 4 Y 25°C. ZIDOVUDINA SUSPENSION AZT (10 cápsulas de 100 mg) 1 g Benzoato de sodio 0,1g Glicerina 5mL Esencia de frutilla 0,1 mL Jarabe simple c.s.p. 100 mL ESTABILIDAD: 30 DIAS a 4, 25, y 37°C.

53 I)BUSQUEDA BIBLIOGRAFICA II)CONSIDERACIONES BIOFARMACEUTICAS III)DESARROLLO DE LA FORMA FARMACEUTICA IV)VALIDACION DEL PROCESO V)ASIGNACION DE UNA FECHA DE CADUCIDAD VI)SEGUIMIENTO DESARROLLO DE FORMAS FARMACEUTICA(cont.)

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55 The safety of pharmaceutical excipients Giorgio Pifferi, Patrizia Restani.Il Farmaco 58 (2003) 541..../ 550 INGESTA DIARIA RECOMENDADA : BHA-BHT: INDUCCION HEPATICA SULFITOS: REACC. DE HIPERSENSIBILIDAD:: BRONCOCONSTR.,PRURITO, HIPOTENSION, PERDIDA DE CONSCIENCIA SALES DE MERCURIO: THIMEROSAL: HIPERSENSIBILIDAD, TOXICIDAD MERCURIAL HIDROCARBUROS HALOGENADOS: FREONES: ARRITMIAS CARDIACAS CLOROBUTOL: DISM. PRESION, EFECTOS SOBRE EL SNC COLORANTES: INDIGO CARMIN, TARTRAZINA, AMARANTO, AZUL BRILLANTE, AMARILLO OCASO. PERFUMES: DERMATITIS ECZEMATOSAS LACTOSA: MAS COMUN QUE AFECTE A ADULTOS CONCLUSION: FORMULA LO MAS SIMPLE QUE SE PUEDA

56 CONSIDERACIONES PARA COMPONER Disponibilidad comercial del producto Prescripcion racional Capacidad para realizar la fórmula, equipos, mat. Prima, etc. Racional fecha de vencimiento- Cantidad a preparar Almacenamieto por parte del paciente Literatura de referencia Control de calidad basico (pH, peso en capsulas) Principios Activos y excipientes

57 ORA-SWEET SACAROSA GLICERINA SORBITOL ESENCIA ÁCIDO CÍTRICO FOSFATO de SODIO METILPARABENO SORBATO de POTASIO AGUA DESTILADA pH = 4.2 D=1.3 ORA-PLUS CELULOSA MICROCRISTALINA CMC SÓDICA GOMA XANTHAN ESENCIA ÁCIDO CÍTRICO FOSFATO de SODIO SIMETICONA METILPARABENO SORBATO de POTASIO AGUA DESTILADA pH = 4.2 D=1.009 ORA-SWEET SF GLICERINA SORBITOL SACARINA SÓDICA GOMA XANTHAN ESENCIA ÁCIDO CÍTRICO CITRATO de SODIO METILÁRABENO PROPILPARABENO SORBATO de POTASIO AGUA DESTILADA pH = 4.2

58 1075-Buenas Practicas de Composicón: Distinción entre componer y manufacturar Organización y Personal Facilidades Equipos Controles Registros

59 Recomendaciones generales 1. Al modificar la forma farmacéutica original se alteran las propiedades galénicas y biofarmacéuticas, no alcanzándose los niveles terapéuticos adecuados. Por tanto, se ha de evitar triturar aquellas formas farmacéuticas que presenten las siguientes características: Fórmulas farmacéuticas de cubierta entérica. Fórmulas farmacéuticas de liberación retardada. Fórmulas farmacéuticas de absorción sublingual. Comprimidos efervescentes. Cápsulas gelatinosas con líquidos. G r a g e a s. 2. Las formas farmacéuticas líquidas orales son las más adecuadas para la administración por SNG y por ello se ha de procurar obtener siempre formulaciones líquidas. Si éstas no se encuentran disponibles comercial- mente se ha de consultar al farmacéutico sobre la posibilidad de preparar soluciones extemporáneas en el SF. 3. Unicamente se ha de administrar los comprimidos tri turados cuando no exista alternativa disponible, consultando previamente al farmacéutico. La técnica a seguir es pulverizar finamente y diluir con agua (15 ml a p r o x i m a d a m e n t e ) antes de la administración. Después lavar la sonda con 5-10 ml de agua.

60 4. Las g r a g e a s son comprimidos recubiertos que evitan acciones irritantes sobre la mucosa, enmascaran sabores desagradables o bien resisten al jugo gástrico hasta llegar al punto de liberación, por lo que se ha de evitar triturarlas. 5. Algunos fármacos encapsulados no deben ser extraídos, puesto que con el O2, la humedad y la luz pueden alterarse y producir una incorrecta dosificación. 6. Las formas farmacéuticas de liberación retardada no se han de triturar, puesto que sus características de formulación proporcionan una duración más larga del efecto terapéutico del principio activo. 7. Las formas farmacéuticas con cubierta entérica no se han de triturar, puesto que el principio activo se destruye en medio ácido y no alcanza su lugar de acción. 8. Cuando se administran varios fármacos al mismo tiempo se recomienda que se haga por separado, lavan-do la sonda con 5-10 ml de agua cada vez que se admi-nistre uno de ellos. GUIA DE ADMINISTRACION DE FARMACOS POR SONDA NASOGASTRICA Farm Hosp 1995; 19 (5): 251-258