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Diseños de investigación II: Ensayos Clínicos Dr. Carlos E. Goicochea KCMed Key Consulting in Medical Research.

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1 Diseños de investigación II: Ensayos Clínicos Dr. Carlos E. Goicochea KCMed Key Consulting in Medical Research

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3 BPL BPM BPC El proceso de Desarrollo de Medicamentos Investigación no ClínicaEnsayos clínicos Posterior a la aprobación Pruebas en animales e in vitro Fase III Fase IV Solicitud de aprobación de un nuevo medicamento Nuevo medicamento en investigación Fase IIFase I Descubrimiento Síntesis y formas farmacéuticas Corto plazo Largo plazo

4 Los tiempos del proceso de Desarrollo de Medicamentos Ensayos clínicos en seres humanos Estudios no clínicos Estabilidad y desarrollo de la forma farmacéutica Escalamiento del proceso de síntesis química Optimización de compuestos Clasificación de compuestos Comercialización Identificación de objetivos 1 Años Compuestos químicos Costo 100, US$ 1000 millones 12

5 Historia del Desarrollo de las Normas de BPC 1938 – Ley de alimentos, medicamentos y cosméticos de EE.UU – Código de Nuremberg 1962 – Enmienda Kefauver–Harris (EE.UU.) [IND] 1964–2000 – Declaración de Helsinki 1981 – Reglamentaciones sobre consentimiento informado y CRI 1997 – Normas CIA de BPC 2001 – Directiva de la Unión Europea sobre ensayos clínicos 1986 – Normas nacionales en E.U.A. de BPC 1968 – Ley de Medicamentos del Reino Unido [CTC, CTX] 1977 – Código de normas federales, EE.UU.: Obligaciones de los patrocinadores, monitores e investigadores Elixir de sulfanilamida – 1937 Talidomida – 1960 Juicios de Nuremberg – 1940 Inspecciones de investigadores, FDA, EE.UU., 1972– Reglamento sobre ensayos clínicos (Perú)

6 Diseños de Ensayos Clínicos a. Investigación clínica: Aspectos básicos b. Fases de los ensayos clínicos c. Consideraciones en el diseño de un ensayo clínico d. Secuencias de tratamiento tipo e. Enmascaramiento f. Tipos de controles en ensayos clínicos g. Métodos de asignación de tratamientos h. La documentación en los ensayos clínicos Dr. Carlos E. Goicochea KCMed

7 a. Investigación Clínica: Aspectos básicos

8 b. Investigación Clínica: Aspectos Básicos Fase del ensayo Objetivo Población del ensayo Número de sujetos Duración aproximada (años) Fase I Primera prueba en humanos Voluntarios sanos 50–1001 Fase II Establecer la relación dosis– respuesta Pacientes100–3002 Fase IIIEficacia Pacientes que requieren del tratamiento 1,000–5,0003 Fase IV Posterior a la aprobación PacientesVariable

9 b. Fases de los Ensayos Clínicos

10 Fase I Biodisponibilidad Concentración plasmática máxima (C max ) Tiempo requerido para alcanzar C max (T max ) Area bajo la curva Tolerabilidad y seguridad Efectos sobre los signos vitales Vida media Farmacocinética Farmacodinámia Unión a proteínas Forma farmacéutica Efectos de los alimentos Interacción medicamentosa

11 Fase II Perfil de seguridad en pacientes Establecimiento de la relación dosis-respuesta Rango de la dosis Frecuencia de las dosis Seguridad y tolerabilidad

12 Fase III Eficacia Ensayos multicéntricos, multinacionales Seguridad a largo plazo Estudios comparativos Ampliación de formas farmacéuticas Controlados, con enmascaramiento y aleatorizados

13 Fase IV Posterior a la aprobación, uso terapéutico Datos de seguridad adicionales Uso a largo plazo/crónico Diferencias con otros medicamentos de su tipo Rentabilidad Objetivos de fase IV

14 c. Consideraciones en el Diseño de un EC

15 Elementos Básicos a considerar en un EC Los ensayos tienen como objetivo responder a preguntas específicas sobre la seguridad y eficacia y deben cumplir con normas regulatorias Puntos centrales: – Población del ensayo – Criterios de valoración – Elección del tratamiento de comparación – Criterios de inclusión y exclusión – Consideraciones estadísticas – Número de sujetos – Aleatorización y enmascaramiento/apertura del ciego

16 Elementos Comunes en el Diseño de EC – Secuencia de los tratamientos – Enmascaramiento – Control – Metodología para la asignación de tratamientos

17 d. Secuencias de tratamiento tipo

18 Secuencias de tratamiento tipo (1) Tratamiento único Cruzado Grupos paralelos A* = Momento de la aleatorización línea basalcriterios de valoración A*

19 Secuencias de tratamiento tipo (2) Factorial Tratamiento II Tratamiento I acad bdbc Dosis a Dosis b Dosis cDosis d criterio de valoración = morbilidad línea de referencia criterio de valoración = mortalidad sujetos sin morbilidad o mortalidad Retiro A* sujetos sin respuesta Supervivencia A* = Momento de la aleatorización ac ad

20 e. Enmascaramiento – Abierto – Simple ciego – Doble ciego – Doble simulación/enmascaramiento Grupo que recibe el medicamento de investigación Grupo que recibe el control activo Placebo + Control activo Medicamento de investigación +

21 f. Tipos de controles en ECs Dosis–respuesta Externo Externo (incluidos los controles históricos) Sin tratamiento Activo frente a 5 mg 10 mg 5 mg Placebo Placebo

22 g. Métodos de Asignación de Tratamientos Estratificación Los sujetos que tiene úlcera péptica son estratificados según criterios de hábito de fumar y son asignados aleatoriamente a los grupos que reciben el medicamento A o el medicamento B Número de sujeto 1S 2S 3S 4S 5S Fumadores A B A A A No fumadores B A A B A 1N 2N 3N 4N 5N Número de sujeto Asignación aleatoria 1 B 2 A 3 A 4 B 5 A Aleatorización – aleatorizados – no aleatorizados Los sujetos que tienen úlcera péptica son asignados aleatoriamente a los grupos que reciben el medicamento A o el medicamento B

23 h. Documentación

24 La Documentación en los ECs El Protocolo: – Bases/fundamentos del ensayo – Objetivos – Procedimientos y mediciones – Estadística y análisis – Tratamiento – Cumplimiento de regulaciones El Brochure/Manual del Investigador: – Resumen de las propiedades del producto – Resultados de estudios no clínicos – Efectos conocidos en seres humanos – Resumen de datos y lineamientos para el investigador

25 Buenas Practicas Clínicas Normas para el diseño, ejecución, realización, monitoreo, auditoría, registro, análisis e informes de ensayos clínicos, que garantizan que los datos y los resultados informados son verdaderos y exactos, y que se protegen los derechos, la integridad y la confidencialidad de los sujetos del ensayo. CIA–BPC [1.24]

26 REGULACIONES EN INVESTIGACIÓN CLÍNICA I&D farmacéutico BPC BPM BPL Autoridades reguladoras I&D Co. Farmacéutica BPM BPL BPC Investigador +

27 Regulaciones y Lineamientos Protocolo Para un ensayo específico Normas CIA de BPC Para todos los ensayos Manual / Brochure del investigador Para todos los ensayos sobre el producto Reglamentaciones locales/ protección de la privacidad y la información Para todos los ensayos en su área

28 Actividades al finalizar el EC Muestras Proceder según el protocolo Producto de investigación Contabilidad final del fármaco; devolución/ destrucción Datos Verifique que se hayan obtenido y reportado todos los datos y que todos los formularios de registro de datos fueron remitidos al patrocinador Documentación Clasificación/archivo; informe final al CE según los requisitos locales Sujetos Seguimiento, si corresponde; seguimiento de EA Personal y equipo Organice un encuentro de intercambio de opiniones, devuelva el equipo prestado

29 The Investigator Sponsored Trials Journal Dr. Carlos E. Goicochea KCMed

30 Dr. Carlos E. Goicochea KCMed

31 Competitividad de los Países Dr. Carlos E. Goicochea KCMed

32 Dr. Carlos E. Goicochea KCMed

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34 Dr. Carlos E. Goicochea

35 Evento Manejo/ Tratamiento a. Hernia Inguinal e. Infarto Cardiaco Documentación Categorización c. Ictericia d. Golpe en Codo b. Acidez


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